臨床生物化學-骨代謝紊亂及相關元素的生物化學檢驗課件

第七章

骨代謝紊亂及相關元素

的生物化學檢驗第一課件網(wǎng)網(wǎng)站

2020年10月2日1KEYPOINTSMechanismsofboneremodeling,classificationandcharactersofbonemetabolicbiochemicalmarkers.Varioushormonerolesinregulationofcalcium,phosphorusandbonemetabolism.Etiologyandclinicalmanifestationsofadeficiencyandexcessofcalcium,phosphorusandmagnesium.Pathogenesisandlaboratoryinvestigationofvariousmetabolicbonediseases.Laboratoryinvestigationandevaluationofcalcium,phosphorus,magnesium,bonemetabolicregulatinghormoneandbonemetabolicmarkers.2020年10月2日2MajorObjectives了解:骨的組成，鈣、磷、鎂的生理功能及正常代謝，代謝性骨病的臨床表現(xiàn)。熟悉:骨重建的機制，調節(jié)鈣、磷及骨代謝的主要激素及作用機制；代謝性骨病的病因及實驗室檢查。掌握:骨代謝標志物的種類及特性，鈣、磷、鎂代謝紊亂的機制，代謝性骨病的生物化學檢驗。重點:骨代謝標志物的種類及特性，鈣、磷、鎂代謝紊亂的機制，代謝性骨病的生物化學檢驗。難點:骨重建的機制，骨代謝標志物種類及特性。2020年10月2日3BriefContents第一節(jié)骨的形成及其代謝概述

第二節(jié)鈣和磷代謝紊亂的生物化學檢驗

第三節(jié)鎂代謝紊亂的生物化學檢驗

第四節(jié)代謝性骨病的生物化學檢驗

2020年10月2日4第一節(jié)骨的形成及其代謝概述正常成熟骨的代謝主要以骨重建（boneremodeling）的形式進行。骨重建是骨的循環(huán)性代謝方式，在調解激素和局部細胞因子等的協(xié)調作用下，骨組織不斷吸收舊骨（骨吸收），生成新骨（骨形成）。如此周而復始地循環(huán)進行，形成了體內骨代謝的穩(wěn)定狀態(tài)。2020年10月2日5（一）骨礦物質組成：主要由磷酸鈣、碳酸鈣、檸檬酸鈣和其他磷、鎂無機鹽組成。其中最主要成分為羥磷灰石結晶。骨礦化（bonemineralization）：成熟骨重量的60%是礦物質，礦物質晶體分子沉積并整合于骨基質有機物中的過程稱為骨礦化。

骨量（bonemass）：骨骼中礦物質沉積量的多少稱為骨量。一、骨的組成

2020年10月2日6骨有機質由膠原蛋白、非膠原蛋白及脂類等構成，其中90%～95%為膠原蛋白。骨膠原蛋白，其中主要為Ⅰ型膠原。Ⅰ型膠原主要構成礦物質沉積和結晶的支架，羥磷灰石在支架的網(wǎng)狀結構中沉積。

（二）骨有機質2020年10月2日7成骨細胞（osteoblast）：主要功能是合成有機基質（膠原蛋白和非膠原蛋白），促進骨形成。破骨細胞（osteoclast）：主要功能是分泌酸性物質溶解礦物質，合成蛋白水解酶消化有機質，促進骨吸收。骨細胞（osteocyte）：抑制成骨細胞分泌細胞外基質，并促使成骨細胞向骨細胞轉化，調節(jié)骨的礦化；能促進具有骨吸收能力的破骨細胞的形成，參與骨的吸收。

（三）細胞成分2020年10月2日8（一）骨吸收

骨吸收（boneresorption）是破骨細胞移除骨礦物質和骨有機基質的過程。首先，破骨細胞釋放H+，酸化微環(huán)境，溶解礦物質，使鈣磷等無機成分游離入血。然后，破骨細胞開始合成蛋白水解酶，消化骨有機基質。

二、骨的代謝2020年10月2日9骨形成（boneformation）是指主要由成骨細胞介導的，新骨發(fā)生和成熟的過程。成骨細胞首先分泌膠原蛋白和其他基質物質，形成類骨質，匯集成膠原纖維，為礦物質的沉積提供纖維網(wǎng)架；隨后大量骨鹽沉積于此，從而完成類骨質的礦化過程，形成新骨。

（二）骨形成2020年10月2日101骨吸收2類骨質形成3類骨質礦化4靜止期活化骨重建循環(huán)過程2020年10月2日11骨代謝生化標志物（biochemicalmarkersofbonemetabolism）：骨重建過程中，破骨細胞活動所降解的骨基質成分和分泌的產(chǎn)物，以及成骨細胞形成新骨所釋放的代謝產(chǎn)物進入血液和尿液中，構成了反映破骨細胞活性的骨吸收指標和反映成骨細胞活性的骨形成指標，這兩種指標統(tǒng)稱為骨代謝生化標志物。

三、骨代謝標志物

2020年10月2日12骨形成標志物是成骨細胞在不同分化階段的產(chǎn)物，主要包括骨鈣素、骨性堿性磷酸酶和Ⅰ型前膠原肽。（一）骨形成標志物2020年10月2日13指標名稱縮寫語骨鈣素OC骨堿性磷酸酶B-ALPⅠ型前膠原羧基端前肽PICPⅠ型前膠原氨基端前肽PINP骨形成標志物2020年10月2日14又稱骨谷氨?；鞍祝╞oneglutamylprotein,BGP），是由成骨細胞合成的多肽類物質，是人骨中含量最多的最主要的一種非膠原蛋白質。其主要功能是保持骨的正常礦化和抑制異常羥磷灰石結晶形成。循環(huán)中的骨鈣素半壽期僅5min左右，因此，血清骨鈣素水平基本上能夠反映近期成骨細胞活性和骨形成功能。

1.骨鈣素(osteocalcin，OC)2020年10月2日15由成骨細胞合成和分泌，其與骨礦化密切相關。它在成骨過程中能水解多種磷酸酯，為羥磷灰石的沉積提供所需的磷酸，同時水解焦磷酸鹽，維持局部堿性環(huán)境，促進骨的礦化。血清中的B-ALP半壽期為1～2天，穩(wěn)定而沒有晝夜變化，故在反映成骨細胞活性和骨形成上則有較高特異性，優(yōu)于骨鈣素。

2.骨堿性磷酸酶(bonealkalinephosphatase，B-ALP)2020年10月2日16包括Ⅰ型前膠原羧基端前肽（procollagenⅠcarboxy-terminalpropeptide,PICP）和Ⅰ型前膠原氨基端前肽（procollagenⅠamino-terminalpropeptide,PINP）來源:Ⅰ型膠原占骨膠原總量的90%，由成骨細胞以前膠原肽形式分泌。然后在蛋白分解酶作用下，兩端的肽被切斷，形成Ⅰ型膠原。被切掉的肽稱為PICP和PINP（見圖解）。前膠原前肽是骨膠原合成時的產(chǎn)物，且其與所形成的膠原分子存在1:1的對應關系，故可反映膠原的合成及成骨細胞活性。

3.Ⅰ型前膠原前肽2020年10月2日17N末端肽C末端肽前膠原膠原N端前肽C端前肽三螺旋區(qū)Ⅰ型膠原的分子結構2020年10月2日18骨吸收過程中，由于破骨細胞的酶解作用，膠原等有機基質降解，產(chǎn)生肽類、游離氨基酸等產(chǎn)物，可從血或尿中檢出。（二）骨吸收標志物2020年10月2日19標志物縮寫語吡啶酚Pyr脫氧吡啶酚D-PyrⅠ型膠原交聯(lián)N-端肽NTXⅠ型膠原交聯(lián)C-端肽CTX抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP半乳糖羥賴氨酸Gal-HylⅠ型膠原α1鏈螺旋區(qū)肽620～630α1(Ⅰ)P620～633

羥脯氨酸HOP骨吸收標志物2020年10月2日20游離型吡啶交聯(lián)物：吡啶酚（pyridinoline，Pyr）和脫氧吡啶酚（deoxypydinoline,D-Pyr）結合型吡啶交聯(lián)物：Ⅰ型膠原交聯(lián)N-端肽（cross-linkedN-telopeptideoftypeⅠcollagen,NTX）和Ⅰ型膠原交聯(lián)C-端肽(cross-linkedC-telopeptideoftypeⅠcollagen,CTX)

其中游離型占40%，結合型占60%（見圖）。1.膠原交聯(lián)2020年10月2日21PyrD-PyrNTXCTX游離型(40%)

結合型(60%)

破骨細胞的骨吸收

Ⅰ型膠原交聯(lián)和骨吸收標志物2020年10月2日22注：Ⅰ型膠原分子是由兩條α1鏈和一條α2鏈構成的三螺旋結構。在膠原纖維成熟過程中，所有膠原分子內部和分子之間均形成交聯(lián)。當破骨細胞吸收骨基質時，膠原纖維降解，產(chǎn)生大小不等的游離吡啶交聯(lián)物（Pyr和D-Pyr）或與端肽結合的吡啶交聯(lián)物(Ⅰ型膠原交聯(lián)N-端肽和Ⅰ型膠原交聯(lián)C-端肽)，其中游離型占40%，結合型占60%（見圖）。它們被釋放到血液循環(huán)中，不經(jīng)肝臟進一步降解而經(jīng)腎臟以原形直接排泄到尿中，故可用作反映骨吸收的指標。2020年10月2日23Pyr和D-Pyr作為骨吸收標志物的優(yōu)越性：①由于Pyr和D-Pyr是膠原纖維的交聯(lián)物，為其結構成分，因此只能由成熟的骨基質降解產(chǎn)生；②膠原降解產(chǎn)生的Pyr和D-Pyr入血后不經(jīng)中間代謝而直接由尿排出；③在骨中含量遠遠高于其它組織，更具代表性；④不受飲食影響。

Pyr和D-Pyr比較：Pyr在軟骨中含量最高，而D-Pyr主要來源于骨，所以評價骨吸收，

D-Pyr的特異性和靈敏度優(yōu)于Pyr。

吡啶酚（pyridinoline，Pyr）和脫氧吡啶酚（deoxypydinoline,D-Pyr）2020年10月2日24與Pyr和D-Pyr一樣，NTX和CTX不受飲食等因素干擾，是敏感性和特異性均較好的骨吸收指標。但CTX同時存在于肝、腎等組織的膠原纖維中，故其反映骨吸收的特異性低于NTX。

Ⅰ型膠原交聯(lián)N-端肽（cross-linkedN-telopeptideoftypeⅠcollagen,NTX）和Ⅰ型膠原交聯(lián)C-端肽(cross-linkedC-telopeptideoftypeⅠcollagen,CTX)

：2020年10月2日25血清中的酸性磷酸酶有6種同工酶，抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistantacidphosphatase,TRAP)是其中的一種，具有抗酒石酸的特性，其主要來源于骨。TRAP是成熟破骨細胞的主要標志。在骨吸收時，破骨細胞產(chǎn)生并分泌TRAP，與其它酶一道，參與骨基質中鈣磷礦化底物的降解。同時，破骨細胞產(chǎn)生并分泌的部分TRAP進入血清，故血清中的TRAP可反映破骨細胞的活性和骨吸收的狀況。

2.抗酒石酸酸性磷酸酶2020年10月2日26來源:半乳糖羥賴氨酸(glactose

hydroxylysine,Gal-Hyl)和葡萄糖基-半乳糖基-羥賴氨酸（glocose

glactose

hydroxylysine,Glc-Gal-Hyl）是膠原分子中羥賴氨酸翻譯后糖基化產(chǎn)物，是體內膠原降解的兩種主要糖苷形式。前者主要存在于骨膠原中，后者主要存在于皮膚膠原中。骨吸收時，膠原降解，Gal-Hyl被釋放到血液循環(huán)中，全部從尿中排泄，不再被腎小管重吸收或肝臟代謝，且尿中Gal-Hyl濃度不受飲食中膠原的影響。所以，尿Gal-Hyl可以較特異地反映骨吸收狀況。

3.尿半乳糖羥賴氨酸2020年10月2日27Ⅰ型膠原α1鏈螺旋區(qū)肽620～630[α1(Ⅰ)P620～633]是一個最新的骨吸收指標，由破骨細胞骨吸收時降解Ⅰ型膠原產(chǎn)生，該肽段來源于Ⅰ型膠原的螺旋區(qū)，序列位置為620Ala-Hyp-Gly-Asp-Arg-Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Pro-Ala633，由14個氨基酸組成，是骨Ⅰ型膠原的特異性降解產(chǎn)物，反映破骨細胞活性。4.Ⅰ型膠原α1鏈螺旋區(qū)肽620～630

2020年10月2日28尿羥脯氨酸(urinaryhydroxyproline,HOP)曾被作為骨吸收的標志物，但現(xiàn)已不作為骨吸收的常規(guī)標志物，原因是：雖然羥脯氨酸主要存在于膠原蛋白中，其在膠原蛋白的降解過程中被釋放出來，但膠原蛋白降解產(chǎn)生的羥脯氨酸大部分在肝中代謝，只有10%從尿排泄，而且還有相當量的新合成的膠原蛋白很快地又降解，故也受骨形成的影響。另外，除受其它疾病和一些包括食物等因素的影響外，其它組織如皮膚和肌肉也含有一定比例的膠原，所以用尿羥脯氨酸反映骨吸收的特異性不佳。兩個傳統(tǒng)的骨吸收標志物--尿羥脯氨酸和尿鈣2020年10月2日29尿鈣也是一個傳統(tǒng)的骨吸收指標。骨組織中含大量鈣，當骨被吸收時，鈣被釋放入血，經(jīng)腎臟排至尿中，所以測定晨尿中的鈣含量是反映骨吸收的一個方便的指標，但尿鈣來源較多，且受鈣調激素和雌激素的影響，故這個指標缺乏特異性。

2020年10月2日30鈣、磷、鎂不僅是構成骨的主要礦物質，也是其他組織的重要成分，具有廣泛的生理功能，其代謝紊亂在臨床上較為多見。人體內鈣、磷、鎂的分布見表。

第二節(jié)鈣和磷代謝紊亂的生物化學檢驗2020年10月2日311<0.1<0.2細胞外液45151軟組織558599骨和齒

鎂磷鈣占總重量的%

組織25(1.0)600(19.4)1000(25)總量[克（mol)]人體內鈣、磷、鎂的分布2020年10月2日32（一）鈣的代謝

鈣（calcium,Ca）是人體內含量最豐富的礦物質，約占人體體重的1.5%～2.2%，分布于細胞內外，其中骨骼是細胞內、外鈣的最大儲備庫。一、鈣和磷代謝及調控2020年10月2日33細胞的線粒體、肌漿網(wǎng)和內質網(wǎng)是細胞內Ca2＋的儲存庫，90%以上的細胞內鈣存在于線粒體、肌漿網(wǎng)和內質網(wǎng)中。胞液內Ca2＋濃度比細胞外液中Ca2＋濃度低得多。細胞的多種功能都依賴于細胞內外極高的Ca2＋濃度差。1．鈣的生理功能2020年10月2日34

功能

舉例細胞內的一種主要第二信使參與胞內多種信號轉導，調節(jié)細胞增殖、分化、激素分泌及神經(jīng)元興奮。作用于質膜，影響膜的通透性鈣是細胞膜和細胞器膜結構和功能的“穩(wěn)定劑”，膜磷脂雙層結構的形成和維持必須有鈣離子存在。Ca2+對心肌有特殊的影響與促進心肌舒張的K+相拮抗，增強心肌收縮，維持心跳節(jié)律。Ca2+是許多酶的激活劑或抑制劑增強脂肪酶、ATP酶、腺苷酸環(huán)化酶活性；抑制維生素D3-1α-羥化酶活性。Ca2+是鈣調蛋白的別構激活劑Ca2+-CaM的底物譜非常廣泛，在細胞的信息傳遞中起著非常重要的作用。細胞內鈣主要的生理功能2020年10月2日35

功能

舉例穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜，降低神經(jīng)肌肉的應激性。血漿游離鈣濃度降低會增加神經(jīng)肌肉的應激性，發(fā)生手足抽搐。參與血液凝固過程血漿Ca2+是凝血因子Ⅳ降低毛細血管的通透性血漿Ca2+可以防止液體滲出，控制炎癥與水腫。作為結構成分，參與成骨作用。99％的鈣存在于骨骼和牙齒中；羥磷灰石結晶是主要的骨礦物質。細胞外鈣的主要生理功能2020年10月2日36鈣的吸收：主要吸收部位在小腸上段，尤以十二指腸上段吸收能力最大，其次是空腸、回腸。鈣的排泄：約80%經(jīng)腸道、20%經(jīng)腎臟排出。影響鈣吸收的因素：①活性維生素D是影響鈣吸收的決定因素，它促進鈣的主動轉運。②腸道pH影響鈣的吸收，偏堿時減少鈣吸收。乳酸、氨基酸及正常胃酸分泌均促進鈣的吸收。③食物中鈣磷比例對鈣的吸收亦有一定影響，Ca:P=2:1時吸收最佳。④鈣的吸收還隨機體對鈣的需要而變化。2.鈣的吸收和排泄2020年10月2日37血液中的鈣幾乎全部存在于血漿中，故血鈣通常指血清或血漿鈣。成人血鈣水平約為2.10～2.55mmol/L，以三種形式存在(見圖)。

3.血鈣2020年10月2日38血鈣游離鈣（50%）結合鈣蛋白結合鈣（40%）可擴散結合鈣（10%）可擴散鈣

非擴散鈣總鈣=游離鈣+蛋白結合鈣+可擴散結合鈣血漿中鈣的存在形式2020年10月2日39值得注意的是：血漿中三種形式的鈣處于不斷交換的動態(tài)平衡之中，此平衡受血液pH值的影響。當pH降低時，清蛋白的氨基酸鏈所帶正電荷增多，結合鈣減少，游離鈣增加；pH升高時，游離鈣減少。因此，當堿中毒時，血漿游離鈣濃度降低，可發(fā)生手足搐搦。另外，血漿蛋白濃度會影響總鈣濃度。如果清蛋白濃度降低，則結合鈣部分降低，血漿總鈣濃度降低，但游離鈣濃度是正常的。

2020年10月2日40磷（phosphorus,P）占成人體重的0.8%～1.2%，分布于細胞內外，其中骨骼是細胞內、外磷的最大儲備庫。

（二）磷的代謝2020年10月2日41細胞內磷的含量比細胞外豐富，其主要以磷酸鹽的形式參與多種代謝活動。細胞內的磷酸鹽大部分和有機物（如脂、蛋白等）結合在一起。在細胞外液中，磷酸鹽以有機磷和無機磷兩種形式存在，其中以磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽形式存在的磷酸鹽稱為無機磷。

1．磷的生理功能2020年10月2日42

功能

舉例參與遺傳信息的復制與表達是遺傳物質核酸的組成成分參與能量代謝構成ATP、ADP和磷酸肌酸等參與許多酶促反應是核苷酸（AMP等）、核苷酸輔酶類（NAD+等）和其他含磷酸根的輔酶（TPP等）的組成成分維持膜功能及代謝調控磷脂是構成生物膜的主要成分參與糖、脂類、蛋白質代謝及氧化磷酸化作用功能蛋白質的磷酸化和脫磷酸化是調節(jié)細胞內物質代謝和細胞功能的主要方式之一細胞內磷主要的生理功能2020年10月2日43①血液中磷酸鹽構成的緩沖體系（HPO42－/H2PO4－）在維持體液的酸堿平衡中發(fā)揮著重要的作用；②細胞外磷酸鹽是細胞內及骨礦化所需磷酸鹽的來源。

細胞外磷主要的生理功能2020年10月2日44磷的吸收：磷的吸收部位在小腸上段。人體對食物中磷的吸收率較高，達60%～70%，低磷膳食時可高達90%。故臨床上因磷的吸收不良而引起的磷缺乏較為少見。但食物中鈣、鎂、鐵、鋁等金屬離子過多，可與無機磷酸鹽結合形成不溶性磷酸鹽而影響磷的吸收。磷的排泄：腎是排泄磷的主要器官，腎排磷占磷總排出量的70%左右，其余30%的磷從糞便排出。故當腎功能衰竭時，可導致高血磷。2.磷的吸收和排泄2020年10月2日45臨床上所測的血磷濃度是指血清或血漿中的無機磷。血磷水平與年齡的關系很密切。正常成人血磷濃度為0.97～1.62mmol／L；兒童約為1.45～2.10mmol/L，15歲時達成人水平。血漿中僅20%左右的磷酸鹽與蛋白質相結合，故血漿蛋白水平對血磷影響不大。血鈣與血磷濃度的數(shù)量關系：正常人鈣、磷濃度（mg/dl）的乘積在36～40之間。3.血磷2020年10月2日46細胞內外鈣、磷的平衡，特別是血鈣、血磷水平的恒定，有賴于激素的調節(jié)。甲狀旁腺激素、降鈣素以及1,25-(OH)2-

D3是鈣、磷代謝的主要調節(jié)激素。

（三）鈣和磷代謝的調節(jié)2020年10月2日47合成與分泌：人的甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）基因定位于染色體11p15上。PTH由甲狀旁腺主細胞合成和分泌。結構:完整的人PTH為一單鏈多肽，由84個氨基酸殘基組成，分子量為9500D。在人的血液循環(huán)中，有多種PTH片斷。具有生物活性的有PTH1-84和PTH的N端片段（2～3kD）。此外，無生物活性的有C端片段（6～7kD）及中段氨基酸序列片段。PTH的C端片段半衰期較N端片段長。血液中可檢測的PTH主要是中段和C端片段。1.甲狀旁腺激素2020年10月2日48作用的靶器官：主要靶器官是骨骼和腎臟，其次是小腸。作用機制：PTH作用于靶細胞膜上的特異性受體，主要通過增加細胞內cAMP濃度，激活下游的cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）途徑，激活一系列生理生化反應，使血液中鈣離子濃度升高（見圖）。PTH總的作用：升高血鈣，降低血磷，酸化血液，促進骨吸收。2020年10月2日49甲狀旁腺激素PTH

對骨的作用

對腎的作用

對小腸的作用

使破骨細胞數(shù)目增加，活性增強，促進溶骨，升高血鈣。

促進腎小管對鈣的重吸收，抑制腎小管對磷的重吸收，促進1,25(OH)2D3的生成。

PTH間接促進小腸對鈣和磷的吸收。因為1,25(OH)2D3可促進小腸對鈣和磷的吸收。

升高血鈣，降低血磷，酸化血液，促進骨吸收2020年10月2日50發(fā)現(xiàn)：甲狀旁腺激素相關蛋白（parathyroidhormone-relatedprotein,PTHrP）是在1987年研究惡性腫瘤引起高鈣血癥機制的過程中被發(fā)現(xiàn)的一種多肽類物質，因其功能和其氨基末端結構與PTH十分相似而得名。合成與分泌：PTHrP由腫瘤細胞分泌后，作為內分泌激素作用于靶組織（骨骼和腎）引起高鈣血癥。2.甲狀旁腺激素相關蛋白2020年10月2日51結構：人類PTHrP基因定位于12號染色體短臂上，其編碼產(chǎn)物在細胞內經(jīng)過修飾加工后可產(chǎn)生3種異構體：139、141和173個氨基酸殘基肽類。而一般以

139個氨基酸殘基的PTHrP分泌量占優(yōu)勢，它的骨溶解作用及致高鈣血癥作用明顯高于其他異構體。其N-端前13個氨基酸中有8個與PTH同源（見圖）。作用機制：PTHrP通過其N-端與PTH受體結合，并發(fā)揮PTH樣生物活性。即PTHrP可導致高鈣血癥和低磷血癥。2020年10月2日52AA1234567PTHH2NSerValSerGluIleGlnLeuPTHrPH2NAlaValSerGluHisGlnLeuPTHMetHisAsnLeuGlyLysHisPTHrP

LeuHisAspLysGlyLysSerAA891011121314PTHrP

N-端前13個氨基酸中有8個與PTH同源

2020年10月2日53合成與分泌：人降鈣素（calcitonin，CT）基因定位于11號染色體的短臂上（11p15），與PTH基因毗鄰，CT由甲狀腺濾泡旁細胞合成、分泌。結構：CT是一種由32個氨基酸殘基組成的單鏈多肽激素。CT初合成時，含141個氨基酸殘基，稱前降鈣素原，主要由N端84個氨基酸殘基、中段32肽的成熟CT和C端21肽的降鈣蛋白（katacalcin）三部分組成（見圖）。當CT分泌時，伴隨等分子的降鈣蛋白分泌。3.降鈣素2020年10月2日54NH2COOH（82aa）N端肽（32aa）成熟CT（21aa）降鈣蛋白降鈣素的前體--前降鈣素原2020年10月2日55作用的靶器官：主要靶器官是骨骼和腎臟。降鈣素的作用：降低血鈣和血磷。降鈣蛋白能增強CT降低血鈣的作用。作用機制：（見圖）。2020年10月2日56降鈣素CT對骨的作用

對腎的作用

抑制破骨細胞生成和活性，促進成骨細胞生成，抑制骨吸收，促進骨形成。抑制腎小管對鈣、磷的重吸收，增加尿鈣、尿磷排泄；抑制1,25-(OH)2-D3的生成，降低腸鈣的吸收。降低血鈣和血磷2020年10月2日57來源：人體所需維生素D除來自食物外，也可經(jīng)日光照射后在皮下由7-脫氫膽固醇轉變而成。維生素D主要的生物活性形式：1,25-(OH)2-

D3

。維生素D活化的主要器官：肝和腎。維生素D代謝的主要調節(jié)作用：1,25-(OH)2-

D3的合成受其本身的負反饋調節(jié)和PTH、血鈣、血磷的調節(jié)（見圖）。4.維生素D2020年10月2日58①1,25-(OH)2-

D3水平能負反饋地抑制25-(OH)-

D3-1α-羥化酶的活性，但正反饋地調節(jié)腎25-(OH)-

D3-24-羥化酶的合成。故當體內1,25-(OH)2-

D3減少時，25-(OH)-

D3傾向于合成高活性的1,25-(OH)2-

D3；而1,25-(OH)2-

D3過多時，可形成低活性的24,25-(OH)2-

D3，這對于防止維生素D中毒有重要意義。②血磷水平負反饋地調節(jié)25-(OH)-

D3-1α-羥化酶的活性，故當血磷降低時，促進1,25-(OH)2-

D3的生成。③

PTH可促進1,25-(OH)2-

D3的生成。④降鈣素抑制此過程。2020年10月2日59維生素D3的代謝及主要調節(jié)作用注：代謝途徑；激活或促進作用；抑制作用+－1α-羥化酶24-羥化酶24,25(OH)2D31,25(OH)2D325(OH)D3+血磷PTH血Ca2+↓－+－+－+25-羥化酶維生素D3－肝腎腎2020年10月2日60作用的靶器官：主要靶器官是小腸、骨骼和腎臟。作用機制：與類固醇激素相似。1,25-(OH)2-

D3

對靶器官的作用見圖。1,25-(OH)2-

D3的作用：升高血鈣和血磷，調節(jié)骨鹽溶解和沉積，促進骨的生長和更新。2020年10月2日611,25(OH)2D3

對骨的作用

對腎的作用

對小腸的作用

促進腸粘膜對鈣的吸收，同時也促進磷的吸收。

是雙重的。①促進鈣、磷吸收，刺激成骨細胞活性，促進骨鹽沉積和骨形成②血鈣濃度降低時，提高破骨細胞活性，促進骨吸收③增強PTH對骨的作用。促進腎小管上皮細胞對鈣、磷重吸收。升高血鈣和血磷，調節(jié)骨鹽溶解和沉積，促進骨的生長和更新2020年10月2日62調節(jié)因素成骨溶骨腸鈣吸收血鈣血磷腎排鈣腎排磷1,25(OH)2D3

↑↑

↑↑

↑↑

↓

↓

PTH

↓

↑↑

↑↑

↓

↓↑CT↑↓

↓(生理劑量)

↓

↓

↑↑↑：升高；↑↑：顯著升高；↓：降低

三種激素對鈣、磷代謝的調節(jié)2020年10月2日63體內鈣和磷代謝的精細調控一旦被打亂，將發(fā)生各種疾病。

一、鈣和磷代謝紊亂及其生物化學檢驗2020年10月2日64鈣代謝異常表現(xiàn)為血清總鈣和/或游離鈣水平異常升高或低下。1．低鈣血癥

血清蛋白濃度正常時，血鈣低于2.10mmol/L，或血清Ca2+低于1.12mmol/L時，稱為低鈣血癥（hypocalcemia）。

（一）鈣代謝異常2020年10月2日65甲狀旁腺功能減退維生素D代謝障礙慢性腎功能衰竭其他原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥,PTH合成和分泌減少.假性甲狀旁腺功能減退癥，產(chǎn)生PTH抵抗.維生素D的缺乏維生素D羥化障礙：肝硬化、腎衰、遺傳性1α-羥化酶缺乏癥等，活性維生素D減少.維生素D分解代謝加速.腎小球濾過率降低，磷酸鹽排出受阻，血磷升高，血鈣降低.腎實質破壞，1,25-(OH)2-D3生成不足.慢性腎衰,骨骼對PTH敏感性降低，骨動員減少。血鎂缺乏可減少PTH分泌，PTH與受體親和力下降.慢性肝病、腎病綜合征及營養(yǎng)不良等均可造成低清蛋白血癥.

引起低鈣血癥的常見病因2020年10月2日66值得注意的是：存在低清蛋白血癥時，雖然血清總鈣降低，但離子鈣正常，故評價低鈣血癥時一定要考慮血漿清蛋白水平，使用經(jīng)血漿清蛋白校正后的校正鈣濃度：校正鈣（mmol/L）=總鈣（mmol/L）+0.02×(47-清蛋白濃度g/L)。最好測定離子鈣。

2020年10月2日67方面臨床表現(xiàn)

神經(jīng)肌肉功能神經(jīng)肌肉興奮性增高，出現(xiàn)肌肉痙攣和手足搐搦、驚厥、喘鳴和呼吸困難、腹痙攣及尿頻等，還可導致兒童智能低下和生長停滯。骨骼兒童表現(xiàn)為佝僂病，成人表現(xiàn)為骨軟化、骨質疏松等心血管系統(tǒng)主要為傳導阻滯等心律失常，嚴重時可出現(xiàn)心室纖顫等。低鈣血癥對機體的影響2020年10月2日68臨床上將血鈣濃度大于2.55mmol/L時，稱為高鈣血癥(hypercalcemia)。1．高鈣血癥2020年10月2日69原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進惡性腫瘤維生素D作用過強常見于甲狀旁腺腺瘤、增生或腺癌，導致PTH過度分泌，使血鈣升高。腫瘤細胞可分泌破骨細胞激活因子，從而激活破骨細胞，促進骨吸收。維生素D中毒、肉芽腫性疾病。肉芽腫病變形成過程中，巨噬細胞產(chǎn)生1,25-(OH)2-D3。惡性腫瘤和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進是高鈣血癥的最常見原因。

引起高鈣血癥的常見病因

2020年10月2日70方面臨床表現(xiàn)神經(jīng)肌肉神經(jīng)肌肉興奮性下降，可出現(xiàn)明顯的精神癥狀，如頭昏、失眠、記憶力減退等，嚴重者可出現(xiàn)神志不清甚至昏迷。消化系統(tǒng)常有食欲減退、惡心、嘔吐、便秘等現(xiàn)象。腎臟功能早期表現(xiàn)為濃縮功能受損，引起多尿、脫水、口渴等癥狀；晚期易發(fā)生腎結石及腎鈣化，重者可導致慢性腎功能衰竭。心血管系統(tǒng)可使心肌興奮性增加，易出現(xiàn)心律失常等。高鈣血癥對機體的影響2020年10月2日71磷代謝異常表現(xiàn)為血清中以無機磷酸鹽形式存在的無機磷水平異常升高或低下。1．低磷血癥

血磷濃度低于0.97mmol/L時為低磷血癥（hypophosphatemia）。（二）磷代謝異常2020年10月2日72腸道吸收減少磷向細胞內轉移腎臟的丟失饑惡、嘔吐、腹瀉、維生素D缺乏、使用磷結合劑（主要為含鋁的制酸藥物）等。見于營養(yǎng)康復綜合征、呼吸性堿中毒、使用促進合成代謝的胰島素和糖類等原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、慢性酒精中毒、腎小管性酸中毒、Fanconi綜合征等腫瘤性高鈣血癥常伴低磷血癥。

引起低磷血癥的常見病因2020年10月2日73低磷血癥的臨床癥狀：主要與缺磷后細胞內ATP產(chǎn)生減少以及紅細胞內2,3-二磷酸甘油含量下降有關。輕者無癥狀，當血磷濃度低于0.48mmol/L時，才會出現(xiàn)臨床癥狀。如中樞神經(jīng)細胞ATP缺乏以及紅細胞攜氧減少，可導致代謝性腦病，表現(xiàn)為易激動、神志障礙，嚴重者可進展到木僵、昏迷；橫紋肌ATP不足可發(fā)生肌無力等。2020年10月2日74血磷濃度成人高于1.62mmol/L，兒童高于2.10mmol/L時為高磷血癥（hyperphosphatemia）。1．高磷血癥

2020年10月2日75腎臟排磷減少外源性給磷過多磷向細胞外轉移見于腎小球濾過率降低，甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、肢端肥大癥等。

經(jīng)口或靜脈補給磷酸鹽藥或使用含磷酸鹽的緩瀉劑和灌腸液等。大量溶血、淋巴瘤或白血病化療、橫紋肌溶解癥、乳酸酸中毒、呼吸性酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒等。引起高磷血癥的常見病因2020年10月2日76高磷血癥的臨床癥狀：高磷血癥本身并不產(chǎn)生特殊臨床癥狀，其對機體的影響主要表現(xiàn)為鈣和磷結合，使鈣、磷乘積升高，進而誘發(fā)廣泛的鈣化形成。另外，長期嚴重高磷血癥可導致低鈣血癥（高磷本身可能是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的重要原因）。2020年10月2日77

鎂（magnesium，Mg）是人體內不可缺少的重要元素，鎂離子為細胞內含量僅次于鉀離子的陽離子。鎂缺乏可導致多種代謝障礙。

第三節(jié)鎂代謝紊亂的生物化學檢驗2020年10月2日78鎂在人體內的分布：正常成年人含鎂量約24g。其中50%～60%存在于骨骼中，40%～60%存在于軟組織中，細胞外液中的鎂離子僅占總量中的1%。血清鎂：正常血清鎂濃度為0.67～1.04mmol/L。其中55%以離子狀態(tài)存在，30%與蛋白結合，其余與檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽等陰離子形成復合物。

一、鎂的生理功能及代謝

2020年10月2日791．鎂是體內許多細胞代謝酶系的輔助因子或激活劑，已知被鎂離子激活的酶反應有300多種，廣泛參與各種生命活動。2．鎂離子對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉和心肌等，均起抑制作用，降低神經(jīng)、肌肉興奮性。對于神經(jīng)肌肉應激性，Mg2+與Ca2+是協(xié)同的，對于心肌是拮抗的：神經(jīng)肌肉應激性∝[K+]·[Na+]·[OH－]（應激性離子）/[Ca2+]·[Mg2+]·[H+]心肌應激性∝[Ca2+]·[Na+]·[OH－]（應激性離子）/[K+]·[Mg2+]·[H+]

（一）鎂的生理功能

2020年10月2日80鎂的來源：在天然食物中廣泛存在，植物性食物及除脂肪以外的動物性食物都含有鎂，尤以青菜中的含量高。鎂的吸收：食物中的鎂約為30%～50%被腸道吸收，腸鎂吸收的主要部位在小腸，結腸和直腸也吸收一部分鎂。鎂的排泄：腎臟是排泄鎂離子的主要器官，正常情況下腎臟僅排出濾過鎂離子的3%～5%，其余經(jīng)過腎小管各段重吸收。（二）鎂的代謝

2020年10月2日81鎂代謝紊亂包括鎂缺乏和鎂過剩，主要是指血清鎂濃度的變化，包括低鎂血癥和高鎂血癥兩個方面。（一）低鎂血癥血清鎂濃度低于0.67mmol/L時，稱為低鎂血癥（hypomagnesemia）。二、鎂代謝紊亂及其生物化學檢驗2020年10月2日82胃腸道丟失過多腎臟丟失過多鎂離子在細胞內外的重新分布因消化液中含有大量的鎂，故長期或短期大量丟失消化液是造成缺鎂的主要原因，見于嚴重嘔吐、腹瀉、腸瘺、持續(xù)胃腸引流、吸收不良綜合征等。

①利尿藥；②高鈣血癥，使腎小管重吸收鎂減少；③嚴重甲狀旁腺功能減退；④原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥；⑤糖尿病酮癥酸中毒；⑥酒精中毒；⑦腎臟疾病。鎂離子在細胞內外的重新分布可使大量細胞外Mg2+轉移到細胞內，常見于①胰島素治療糖尿病酮癥酸中毒；②甲狀旁腺功能亢進伴嚴重骨病的患者在甲狀旁腺切除術后；③急性出血性胰腺炎。

引起低鎂血癥的常見病因2020年10月2日83臨床表現(xiàn)

電解質低鎂血癥患者常伴有低鉀血癥；大約半數(shù)低鎂血癥患者伴有低鈣血癥。神經(jīng)肌肉神經(jīng)肌肉興奮性增高。心血管系統(tǒng)①常易忽略卻很重要的一個表現(xiàn)是心率失常，長期嚴重缺鎂的患者即使心臟正常，也可誘發(fā)心律失常；②可加速動脈粥樣硬化形成和冠心病的發(fā)生。骨骼主要表現(xiàn)為骨的生長發(fā)育障礙和骨質疏松癥。低鎂血癥對機體的影響2020年10月2日84低鎂血癥的實驗室診斷：常規(guī)生化檢驗通常不包括血漿鎂，只有在一些特殊情況下要求測定血漿鎂濃度，如：有致低鎂血癥的可能因素存在；不明原因的對治療無反應的低鉀血癥或低鈣血癥。診斷時應反復測定血漿鎂，若濃度小于0.67mmol/L，表明細胞內鎂顯著耗盡，而且是使用鎂治療的依據(jù)。

2020年10月2日85血漿鎂濃度高于1.04mmol/L時，稱為高鎂血癥（hypemagnesemia）。引起高鎂血癥的常見病因：以急性或慢性腎功能衰竭多見，但一般腎功能衰竭患者血鎂大多仍能維持正?；蛘Ｆ咚?，且無高鎂血癥導致的癥狀。如果一時攝入過多（如靜脈內補鎂過快過多），則有可能出現(xiàn)明顯高鎂血癥并出現(xiàn)癥狀如肌肉無力，血壓下降，嗜睡或昏迷，心律失常等。

（二）高鎂血癥

2020年10月2日86第四節(jié)代謝性骨病的生物化學檢驗

隨著社會人口老齡化，代謝性骨病普遍增多，已成為醫(yī)學研究的重要領域之一。由于大量骨代謝生化標志物的研發(fā)和應用，使代謝性骨病的診斷和病情觀察有了更為可靠的評價依據(jù)。

2020年10月2日87一、代謝性骨病

代謝性骨病是指各種原因所致的以骨代謝紊亂為主要特征的骨疾病，屬于代謝性疾病中的一類特殊疾病，臨床上以骨重建紊亂所致的骨轉換率異常、骨痛、骨畸形和骨折為主要特征。代謝性骨病包括骨質疏松癥、骨軟化癥和佝僂病、Paget骨病及腎性骨營養(yǎng)不良癥等。第一課件網(wǎng)網(wǎng)站

2020年10月2日88（一）骨質疏松癥

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是由各種原因引起的一組骨病，其特征是骨量減少和骨微細結構的變化，表現(xiàn)為骨質脆性增加，骨折危險性增大。骨質疏松癥在代謝性骨病中最為常見，是一種重要的老年性疾病。

2020年10月2日89引起骨質疏松癥的常見病因遺傳因素內分泌因素營養(yǎng)因素其他①遺傳因素決定了70%～80%的峰值骨量②有明顯的種族差異③可有家族性。①絕經(jīng)后卵巢功能減退，分泌的雌激素水平低落②甲狀腺功能亢進③雄激素缺乏④腎上腺皮質醇分泌增多癥、甲狀旁腺功能亢進、糖尿病的病人也易造成骨質疏松。①蛋白質缺乏同時拌有鈣缺乏②維生素C缺乏③飲食中長期缺鈣，可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。吸煙、酗酒、咖啡攝入過多、體育鍛煉減少等。2020年10月2日90骨質疏松癥的主要臨床表現(xiàn)：骨痛、肌無力、不適和易骨折。疼痛是最常見、最主要的癥狀，疼痛最常見的部位是腰背部、肋部、髂部及胸背部，嚴重者有周身疼痛。骨折是骨質疏松癥的并發(fā)癥，以椎體骨、橈骨骨折為常見。椎骨發(fā)生嚴重的壓縮性骨折可導致殘疾。2020年10月2日91骨質疏松癥的實驗室檢查

實驗室檢查包括影像學檢查和骨代謝標志物的檢測兩個方面?？煞从硢挝惑w積骨量的骨密度測定是診斷骨質疏松癥最主要的檢測手段；骨代謝標志物檢測可對骨代謝進行評價、協(xié)助骨質疏松癥診斷；對一些內分泌疾病、血液病以及慢性肝、腎功能不全等引起的骨質疏松癥，應通過必要的內分泌功能測定及相應的系列生化檢測加以鑒別。2020年10月2日92（二）骨軟化癥和佝僂病

骨軟化癥（osteomalacia）和佝僂病（rickets）二者發(fā)病機理相同，骨有機質增多，但骨礦化發(fā)生障礙，故骨硬度不足，顯微鏡下表現(xiàn)為類骨質(非礦化有機質)的增加。佝僂病發(fā)生于兒童骨骼正在生長期，骨軟化癥發(fā)生于成年期。2020年10月2日93引起骨軟化癥和佝僂病的常見病因維生素D缺乏磷酸鹽缺乏①營養(yǎng)不良、合成減少、小腸吸收不良、胃切除、肝膽疾病、慢性胰腺功能不全等②遺傳性疾病維生素D依賴性佝僂?、裥停?,25-(OH)2-

D3羥化酶缺乏）和Ⅱ型（1,25-(OH)2-

D3受體缺陷）①低磷膳食、不吸收的抗酸藥的使用、腎小管磷酸鹽重吸收障礙等②X-性連鎖顯性遺傳病—低血磷維生素D抵抗性佝僂病（腎小管磷酸鹽轉運缺陷，磷酸鹽大量排泄）③Fanconi綜合征2020年10月2日94骨軟化癥和佝僂病的臨床表現(xiàn)：佝僂病的臨床表現(xiàn)為肌無力和張力過低，不能正常地承受體重而變彎，軟骨因不能及時鈣化而生長過度，可呈現(xiàn)方顱畸形、串珠肋、雞胸、Ｘ形或Ｏ形腿等。在成年人，骨痛是最普遍的癥狀，無紅腫畸形，可以發(fā)生應力性骨折。另外患者常常發(fā)生假性骨折。2020年10月2日95骨軟化癥和佝僂病的實驗室檢查

成骨細胞活性增高是骨軟化癥/佝僂病的特征之一，患者一般出現(xiàn)血清堿性磷酸酶活性升高。中等程度以上的維生素D缺乏者多出現(xiàn)低鈣血癥,低鈣可誘發(fā)PTH分泌增多,引起低磷血癥。但腎小管磷酸鹽轉運缺陷時，血清鈣和PTH濃度一般是正常的。直接測定血清1,25-(OH)2-

D3或25-(OH)-D3是評價維生素D營養(yǎng)狀況的可靠指標。腎小管磷酸鹽轉運缺陷最好的評價指標是腎小管磷酸鹽最大重吸收(TmPO4)。2020年10月2日96（三）Paget骨病

Paget骨?。≒agetdiaeaseofbone）

又稱變形性骨炎。該病是骨骼代謝的一種原因尚不明的慢性進行性局灶性病變。其病變特點是病灶處所有骨重建過程（吸收、形成和礦化）增加，由于過高的破骨細胞活性及破骨細胞數(shù)量增加引起高速的骨溶解，并導致成骨細胞增多和骨形成過多，形成的新骨常常是交織狀而非板狀，結構脆弱。該病是僅次于骨質疏松癥的第二個常見骨病。2020年10月2日97引起Paget骨病的病因

Paget骨病的病因未明，目前有幾種學說。傾向于認為是病毒感染引起，因大量資料表明，用免疫組織化學和分子生物學技術可查出病人存在病毒抗原和病毒mRNA。另外發(fā)現(xiàn)本病的家族聚集現(xiàn)象越來越明顯，有遺傳易感性。也有研究認為該病的發(fā)生與內分泌系統(tǒng)功能紊亂有關。2020年10月2日98Paget骨病的臨床表現(xiàn)

多數(shù)病人臨床表現(xiàn)不明顯，當有合并癥而進行X線檢查或檢測血ALP時才被意外發(fā)現(xiàn)。頭顱、股骨、脛骨和脊椎是最常受累部位。本病的常見主訴是骨痛，表現(xiàn)為局部病灶的固定性鈍痛，呈燒灼感。當疾病進一步發(fā)展，可出現(xiàn)骨骼變形。如頭顱擴大、股骨和脛骨彎曲。病變累積脊椎，可引起脊髓受壓。本病合并癥主要有骨折、腰腿痛、關節(jié)病變、心血管異常和耳聾等。多發(fā)性骨肉瘤樣病變是該病的最嚴重并發(fā)癥之一。

2020年10月2日99Paget骨病的實驗室檢查

血清ALP水平與病變范圍和病變的程度有關：體積小的骨骼病變（約為10%左右）ALP正常；顱骨病變時ALP升高；如并發(fā)骨肉瘤，ALP可急劇增高。尿脫氧吡啶酚和尿羥脯氨酸增加，另外尿脫氧吡啶酚和尿羥脯氨酸也能反映骨重建的水平和本病的病變程度。血鈣、磷、鎂和PTH一般正常，約15%～20%的患者因骨重建對鈣的需求增加，血鈣廓清加速導致血PTH上升。X線檢查可見骨溶解吸收區(qū)以及骨硬化區(qū)域。2020年10月2日100（四）腎性骨營養(yǎng)不良癥

腎性骨營養(yǎng)不良癥（renalosteodystrophy），簡稱腎性骨病，是指發(fā)生于終末期腎病的骨骼系統(tǒng)并發(fā)癥，由于長期腎小球或腎小管病變引起慢性腎功能衰竭，鈣磷代謝異常，發(fā)生骨質疏松、骨質軟化、纖維性骨炎、骨質硬化及骨骼淀粉樣變等多種骨質改變。2020年10月2日101幾乎所有以慢性腎功能衰竭為結局的疾病均可導致腎性骨營養(yǎng)不良癥。引起腎性骨營養(yǎng)不良癥的病因

慢性腎衰PTH分泌↑

繼發(fā)性甲狀

旁腺功能亢進1,25(OH)2D3

↓高磷血癥

低鈣血癥

骨骼對PTH抵抗

+2020年10月2日102腎性骨營養(yǎng)不良癥的臨床表現(xiàn)

其臨床表現(xiàn)多種多樣。根據(jù)病理類型可分為四種：高轉換性骨病也稱為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進骨病，常表現(xiàn)為纖維性骨炎，也可拌有骨質疏松和骨質硬化；低轉換性骨病，表現(xiàn)為骨質軟化與骨質減少；混合性骨病，兼有上述兩種骨病病理表現(xiàn)；血液透析性骨病，常見于接受長期血液透析的患者，表現(xiàn)為β2-微球蛋白淀粉樣沉積。

2020年10月2日103腎性骨營養(yǎng)不良癥的實驗室檢查

腎衰竭表現(xiàn)：血清尿素、肌酐水平升高?？梢姼吡籽Y、低鈣血癥、血清PTH水平增高而1,25-(OH)2-

D3濃度降低。在因1,25-(OH)2-

D3不足而誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進或骨軟化癥的病人中，血清ALP升高。因鎂由腎清除，故慢性腎功能衰竭