醫(yī)學(xué)分子遺傳學(xué)課件

第七章

發(fā)育與疾病中的表觀遺傳學(xué)：原理與技術(shù)

講演：楊正鳳DNA甲基化機(jī)制在甲基轉(zhuǎn)移酶（DMNT）的催化下，DNA的CG兩個核苷酸中的胞嘧啶（Cytosine）被選擇性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5-mC），這常見于基因的5‘-CG-3’序列DNA甲基化主要形成5-mC和少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7-甲基鳥嘌呤（7-mG）CpG島：有被甲基化的潛力的CpG富含的區(qū)域。當(dāng)它處于未甲基化狀態(tài)時，基因會在轉(zhuǎn)錄激活因子存在的情況下進(jìn)行轉(zhuǎn)錄；而當(dāng)它處于甲基化狀態(tài)時，基因則不能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄活動。提問：正常成熟細(xì)胞中的基因組是否處于甲基化狀態(tài)？

DNAmethylation是唯一發(fā)生在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)DNA合成后的修飾作用,是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)理之一。

DNA甲基化能關(guān)閉某些基因的活性，去甲基化則誘導(dǎo)了基因的重新活化和表達(dá)。DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達(dá)。DNA甲基化的機(jī)制類型DNA甲基化反應(yīng)分為2種類型：一、從頭甲基化：2條鏈均未甲基化的DNA被甲基化。二、保留甲基化：雙鏈DNA的其中1條鏈已存在甲基化，另1條未甲基化的鏈被甲基化。DNA去甲基化1)被動途徑:由于核因子NF粘附甲基化的DNA,使粘附點附近的DNA不能被完全甲基化,從而阻斷DNMT1的作用。2)主動途徑:是由去甲基酶的作用,將甲基基團(tuán)移去的過程。基因印記是非孟德爾遺傳現(xiàn)象，它指在配子或合子的發(fā)生期間，來自親本的等位基因或染色體在發(fā)育過程中產(chǎn)生專一性的加工修飾，導(dǎo)致后代體細(xì)胞中兩個親本來源的等位基因有不同的表達(dá)方式，又稱遺傳印記或配子印記。它是一種伴有基因組改變的非孟德爾遺傳形式，可遺傳給子代細(xì)胞，但并不包括DNA序列的改變。例如：胰島素樣生長因子2基因（insulin-likegrowthfactor2,IGF2）只表達(dá)源自父親的等位基因，母源等位基因被抑制。相反的例子，胰島素樣生長因子2受體基因（insulin-likegrowthfactor2receptor,IGF2R）為源自父親的等位基因不表達(dá)，只表達(dá)母源等位基因。二組蛋白的乙?；揎椊M蛋白乙酰化主要由組蛋白乙?；福╤istoneacetylases,HATs）和組蛋白去乙?；福℉istonedeacetylases,HDACs）催化完成,HATs通過在組蛋白賴氨酸殘基乙?；?激活基因轉(zhuǎn)錄,而HDACs使組蛋白去乙?；?抑制基因轉(zhuǎn)錄.組蛋白乙?；腿ヒ阴；c基因的表達(dá)調(diào)控密切相關(guān),HATs和HDACs之間的動態(tài)平衡控制著染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因的表達(dá);組蛋白乙?；癄顟B(tài)的失衡與腫瘤發(fā)生密切相關(guān).最近有研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞的組蛋白大部分呈低乙酰化狀態(tài).組蛋白乙?；揎棇虮磉_(dá)調(diào)控及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用具有重要意義.

三microRNA2023年7月22日30三、染色質(zhì)重塑重塑因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)機(jī)制的假設(shè)有兩種:機(jī)制1：一個轉(zhuǎn)錄因子獨立地與核小體DNA結(jié)合(DNA可以是核小體或核小體之間的),然后,這個轉(zhuǎn)錄因子再結(jié)合一個重塑因子,導(dǎo)致附近核小體結(jié)構(gòu)發(fā)生穩(wěn)定性的變化,又導(dǎo)致其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,這是一個串聯(lián)反應(yīng)的過程;（重建）機(jī)制2：由重塑因子首先獨立地與核小體結(jié)合,不改變其結(jié)構(gòu),但使其松動并發(fā)生滑動,這將導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,從而使新形成的無核小體的區(qū)域穩(wěn)定。

（滑動）染色質(zhì)重塑因子與核小體的相互作用2