藥理學(xué)抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥-課件

第七章抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶復(fù)活藥1藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件第一節(jié)抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶是一種糖蛋白，在體內(nèi)有真假之分，而且特異性高，活性極強(qiáng)，水解速度迅速，有很強(qiáng)的分解Ach的能力。在膽堿酯酶表面有兩個(gè)活性中心，一個(gè)是帶負(fù)電荷的陰離子部位，含有一個(gè)谷氨酸殘基；另一個(gè)是酯解部位，含有絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸性和堿性結(jié)合點(diǎn)與Ach結(jié)合。2藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件一、膽堿酯酶水解Ach三步驟：1、Ach分子結(jié)構(gòu)中帶正點(diǎn)荷的季銨陽(yáng)離子頭以靜電引力與AChE的陰離子保衛(wèi)結(jié)合；同時(shí)Ach分子中的羰基碳與AChE的酯解部位的絲氨酸的—OH以共價(jià)鍵形式形成Ach與AChE的復(fù)合物。2、Ach的酯鍵斷裂，乙?；D(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸的-OH上，生成乙酰化的AChE，從而使Ach釋放出來(lái)。3、乙?；腁ChE極不穩(wěn)定，很快水解，分離出乙酸，并使AChE游離，而恢復(fù)活性。3藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件4藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件抗膽堿酯酶分為：1、易逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明等.2、難逆性抗膽堿酯酶藥，如有機(jī)磷酸酯類。5藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件二、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（Neostigmine,Prostigmine）特點(diǎn)：不易透過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用，對(duì)心血管腺體、眼和支氣管平滑肌作用弱，對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用；而對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)。6藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件作用機(jī)制：新斯的明以季銨陽(yáng)離子與AChE的陰離子部位結(jié)合，同時(shí)分子中的羰基碳與AChE的酯解部位的絲氨酸的—OH形成共價(jià)鍵，生成新斯的明與AChE的復(fù)合物；然后新斯的明中的二甲氨基甲?；D(zhuǎn)移到絲氨酸-OH，生成二甲氨基甲?；疉ChE，最后形成二甲氨基甲酸和復(fù)活的AChE。7藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件8藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件藥理作用：

⑴產(chǎn)生M樣和N樣作用⑵對(duì)骨骼肌興奮作用特別強(qiáng)大其原因是：①抑制ChE活性

②直接激動(dòng)骨骼肌N2受體③促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach9藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件臨床應(yīng)用：①重癥肌無(wú)力②腹脹氣和尿潴留③陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速④非去極化型肌松藥過(guò)量中毒10藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件不良反應(yīng)：

副作用較小，過(guò)量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動(dòng)等，其M樣作可用阿托品對(duì)抗。禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞和支氣管哮喘患者。11藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件

其它抗膽堿酯酶藥

1.毒扁豆堿（physostigmine）又名依色林（eserine），主要局部用于治療青光眼。因易透過(guò)BBB→腦內(nèi)Ach→治療老年性癡呆。2.吡啶斯的明（pyridostigmine）作用較新斯的明稍弱。主要用于治療重癥肌無(wú)力，因肌力改善作用維持較久，故適于晚上用藥。3.安貝氯銨（ambenonium,酶抑寧mytelase）：抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用都較新斯的明強(qiáng)，作用續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)，可口服給藥。4.加蘭他敏（galanthamine）用于重癥肌無(wú)力，但療效較差，口服可治療重癥肌無(wú)力。12藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件三、難逆性抗膽堿酯酶藥—

有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸脂類（organophosphate）與膽堿酯酶牢固結(jié)合后，時(shí)間稍久，膽堿酯酶即難以恢復(fù)，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強(qiáng)。主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲(chóng)劑，如敵百蟲(chóng)（dipterex）、樂(lè)果（rogor）、馬拉硫磷（malathion）、敵敵畏（DDVP）和內(nèi)吸磷（E1059）等。有些毒性更大如塔朋（taben)、梭曼(soman),用于戰(zhàn)爭(zhēng)。13藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件毒性作用機(jī)制：有機(jī)磷酸酯與膽堿酯酶（ChE）牢固結(jié)合，持續(xù)抑制ChE的活性,使體內(nèi)Ach大量堆積，產(chǎn)生一系列M樣和N樣癥狀。14藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件

中毒機(jī)制及解毒機(jī)制P+O2共價(jià)鍵結(jié)合難以水解的磷?；疉chE失去活性造成Ach大量堆積中毒反應(yīng)MN臨床表現(xiàn)藥物PAM導(dǎo)致單烷氧基斷裂單烷氧基磷酰化AchE酶“老化”永久失活時(shí)間長(zhǎng)15藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件中毒途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚和黏膜均可吸收。急性毒性：輕度中毒—以M樣癥狀為主中度中毒—以M樣+N樣癥狀為主重度中毒—以M樣+N樣+CNS癥狀為主16藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件1．M樣癥狀（1）眼：瞳孔縮小、視力模糊者。（2）腺體：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。17藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件（4）胃腸道：由于胃腸道平滑肌的興奮和有機(jī)磷酸酯類對(duì)胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。（5）泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。（6）心血管系統(tǒng)：M樣作用可引起心率減慢和血壓下降，but同時(shí)有N樣作用，故有時(shí)也可引起血壓升高。18藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件2．N樣癥狀神經(jīng)節(jié)興奮（交感和副交感神經(jīng)節(jié)N1受體都被激動(dòng)）。其癥狀在胃腸道、腺體、眼等方面，以膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)；因此結(jié)果和M樣作用一致。在心血管，則去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，故常表現(xiàn)為心收縮力加強(qiáng)、血壓上升。

19藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件N2受體激動(dòng):表現(xiàn)為肌束顫動(dòng)，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開(kāi)始，逐漸發(fā)展至全身；嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹而死亡。20藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件3．中樞癥狀有機(jī)磷酸類可使腦內(nèi)乙酰膽堿含量升高，從而影響神經(jīng)沖動(dòng)在中樞突觸的傳遞。表現(xiàn)為先興奮、不安、譫語(yǔ)以及全身肌肉抽搐；進(jìn)而由過(guò)度興奮→抑制→昏迷，并因血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痹而呼吸停止。21藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件四、膽堿酯酶復(fù)活藥是一類肟結(jié)構(gòu)的化合物，能使失活的膽堿酯酶恢復(fù)活性。22藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件碘解磷啶、碘氯解磷啶作用：1、直接對(duì)抗游離的有機(jī)磷酸酯類。2、與磷?；腃hE結(jié)合成無(wú)毒的物質(zhì)排出體外，使被抑制的ChE恢復(fù)活性，從而解除臨床中毒癥狀。23藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件體內(nèi)過(guò)程：該藥T1/2=1小時(shí)，故應(yīng)每小時(shí)反復(fù)給藥，才能達(dá)到預(yù)期療效；該藥對(duì)自主神經(jīng)感性差，對(duì)骨骼肌敏感。Iv在心、肝、腎、脾＞肺、骨骼?。灸X。少部分在肝代謝，大部分從腎排泄。24藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件臨床用途：對(duì)內(nèi)服磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷效果好；對(duì)敵百蟲(chóng)、敵敵畏效果差；對(duì)樂(lè)果幾乎無(wú)效。對(duì)N樣作用明顯；對(duì)M樣作用效果差。同時(shí)還可促使中毒昏迷的病人恢復(fù)意識(shí)。一般在使用足量的阿托品后再用此類藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用。25藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件碘解磷啶必須靜脈給藥，副作用較多，劑量過(guò)大時(shí)，可直接和膽堿酯酶結(jié)合，抑制膽堿酯酶的活性，家具中毒程度。而且藥物含碘，有時(shí)可引起咽痛和腮腺腫大。所以劑量有一定限制。26藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件碘氯磷啶溶解度大，溶液穩(wěn)定，無(wú)刺激性，故可肌肉注射或靜脈注射。所以，使用方便。適用于緊急情況的使用。同時(shí)腎臟排泄快，T1/2為1.5h，副作用小，可替代碘解磷啶。

27藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件五、有機(jī)磷酸酯類中毒的防治1、預(yù)防：嚴(yán)格管理制度，加強(qiáng)勞動(dòng)保護(hù)措施。2、急性中毒的解救⑴首先切斷中毒源，以免繼續(xù)吸收。⑵皮膚中毒者，用肥皂水清洗皮膚。28藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件⑶經(jīng)口服者，應(yīng)用2%碳酸氫鈉、1%生理鹽水或涼開(kāi)水反復(fù)洗胃直到無(wú)味后用硫酸鎂導(dǎo)瀉。但敵百蟲(chóng)不能用堿性液體洗胃，否則毒性更大。⑷積極使用解救藥①及早、足量、反復(fù)使用阿托品②同時(shí)使用ChE復(fù)活藥29藥理學(xué)--抗膽堿脂酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥PPT課件