藥物臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫課件

2023/7/251藥物臨床試驗(yàn)總結(jié)

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

翁亞麗

12023/7/252公眾對藥物的期望他們是否安全？他們是否有效？我們能夠獲得這些藥物嗎？22023/7/253公眾對臨床研究的期望保護(hù)受試者的權(quán)益：知情權(quán)、不參與的權(quán)利、隨時退出的權(quán)利、隱私保護(hù)權(quán)保護(hù)受試者的安全和健康合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)合格的臨床研究者和工作人員合理監(jiān)管和執(zhí)行準(zhǔn)確報(bào)告結(jié)果收益和風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡32023/7/254臨床試驗(yàn)總結(jié)的核心內(nèi)容臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫42023/7/255臨床試驗(yàn)總結(jié)的核心內(nèi)容臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫52023/7/256臨床試驗(yàn)總結(jié)的核心內(nèi)容研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性安全性評估有效性評價(jià)62023/7/257研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性安全性評估有效性評價(jià)72023/7/258數(shù)據(jù)質(zhì)量與完整性的要素?cái)?shù)據(jù)完整性的核心原則（3C）可靠（credible）一致（consistent）有據(jù)可查(corroborated)（可經(jīng)獨(dú)立驗(yàn)證）82023/7/259數(shù)據(jù)質(zhì)量與完整性的要素?cái)?shù)據(jù)質(zhì)量核心原則（ALCOA）準(zhǔn)確(acurate)清晰(legible)完整與實(shí)時(completeandcontemporaneous)（在發(fā)生同時加以記錄）原始(original)可溯源(attributable)（數(shù)據(jù)與人之間存在關(guān)聯(lián)）92023/7/2510數(shù)據(jù)質(zhì)量與完整性的要素?cái)?shù)據(jù)質(zhì)量保證源文件

VS病例報(bào)告表

VS提交的數(shù)據(jù)列表102023/7/2511數(shù)據(jù)質(zhì)量保證研究者的資質(zhì)、培訓(xùn)知情同意過程受試者的來源、所患疾病、入選標(biāo)準(zhǔn)是否遵照試驗(yàn)方案原始記錄及CRF的填寫試驗(yàn)藥物的管理：藥品流向記錄、藥品正確的儲存條件是否遵循隨機(jī)化原則，并保持盲態(tài)揭盲過程安全性報(bào)告監(jiān)查/稽查的情況保存足夠的記錄112023/7/2512主觀的療效觀察指標(biāo)——人員培訓(xùn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)——試劑要求、人員試驗(yàn)進(jìn)行中的修改數(shù)據(jù)質(zhì)量保證122023/7/2513研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性安全性評估有效性評價(jià)132023/7/2514安全性評估嚴(yán)重嗎？嚴(yán)重程度嚴(yán)重不良事件重要不良事件不良事件強(qiáng)度輕中重相關(guān)嗎？肯定相關(guān)很可能相關(guān)可能相關(guān)可能無關(guān)不相關(guān)預(yù)料之中嗎?說明書研究者手冊相關(guān)文獻(xiàn)142023/7/2515152023/7/2516不良事件強(qiáng)度的分級：輕：有不適但不會影響正常的日常生活中：不適足以減少或影響正常的日常生活重：喪失工作或開展正常的日常生活的能力162023/7/2517評估的人群：只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析集。評估的內(nèi)容：受試者用藥/暴露（exposure）的程度：試驗(yàn)藥物的劑量、使用時程，使用的受試者人數(shù)。不良反應(yīng)/事件發(fā)生頻率的可能因素：以合理的方式對常見的不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變進(jìn)行歸類，以合適的統(tǒng)計(jì)分析比較各組間的差異，分析可能因素（如時間依賴性、劑量或濃度、人口學(xué)特征等）。有無嚴(yán)重不良事件和其他重要的不良事件172023/7/2518特別關(guān)注：

導(dǎo)致給藥劑量調(diào)整的或需給予其他治療的或?qū)е峦Ｋ幍幕驅(qū)е滤劳龅牟涣际录?。注重觀察動物試驗(yàn)提示的毒性作用及特殊靶器官，同時對同類藥物出現(xiàn)毒性的靶器官也應(yīng)重視。關(guān)注動物試驗(yàn)未提示的、偶然出現(xiàn)的新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)與藥效的關(guān)系、與雜質(zhì)的關(guān)系、與制劑學(xué)的關(guān)系；說明因不良事件而退出研究的受試者人數(shù)

闡述所發(fā)生的不良事件對受試藥臨床廣泛應(yīng)用時的可能意義。182023/7/2519不良事件的處理記錄處理報(bào)告評估治療與隨訪轉(zhuǎn)歸192023/7/2520研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性安全性評估有效性評價(jià)202023/7/2521對照藥確定的依據(jù)及合理性適應(yīng)癥的合理性及確定依據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥人群的選擇及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的合理性、可行性212023/7/2522主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的準(zhǔn)確性、可靠性和合理性。樣本量是否足夠及確定依據(jù)統(tǒng)計(jì)方法選擇的準(zhǔn)確性試驗(yàn)方案的偏離222023/7/2523臨床試驗(yàn)總結(jié)的核心內(nèi)容臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫232023/7/2524臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的基本結(jié)構(gòu)封面目錄研究報(bào)告摘要倫理學(xué)相關(guān)資料試驗(yàn)研究人員縮略語正文內(nèi)容附件242023/7/2525封面252023/7/2526摘要262023/7/2527臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容引言介紹受試藥物研發(fā)的背景、依據(jù)及合理性，所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前治療方法及治療效果等；說明實(shí)施本臨床試驗(yàn)的合法依據(jù)及申報(bào)人和臨床研究單位間的合作情況。272023/7/2528臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康谋九R床研究所要達(dá)到的目的。試驗(yàn)管理管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、指導(dǎo)委員會、管理/監(jiān)查/評價(jià)人員、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、統(tǒng)計(jì)分析人員、中心實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、合同研究組織（C.R.O.）及配送管理等。實(shí)施GCP的情況指試驗(yàn)參加人員的培訓(xùn)、監(jiān)查/稽查情況、發(fā)生嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問題及其處理措施等。

282023/7/2529臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述治療方法（藥物、劑量和具體用法）受試研究對象及樣本量設(shè)盲方法和程度（非盲、單盲、雙盲等）對照類型及研究設(shè)計(jì)（平行、交叉）分組方法（隨機(jī)、分層等）試驗(yàn)時間及順序（隨機(jī)化前到治療結(jié)束時間、撤藥期和單盲、雙盲治療期，應(yīng)指明患者隨機(jī)分組的時間，應(yīng)盡量采用流程圖的方式以直觀表示時間安排情況）數(shù)據(jù)稽查及安全性問題或特殊情況的處理預(yù)案、中期分析情況292023/7/2530臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對照組選擇的考慮應(yīng)闡明所設(shè)對照的確定依據(jù)及合理性。對試驗(yàn)設(shè)計(jì)中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時間的合理性的考慮應(yīng)進(jìn)行說明。如果研究中不設(shè)對照組，應(yīng)說明原因。

研究對象的選擇確定合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。302023/7/2531試驗(yàn)過程列出試驗(yàn)用藥的名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號（如采用多個批號，對各受試者采用的藥物批號應(yīng)登記）、有效期及保存條件，用法用量（包括劑量及其確定依據(jù)、給藥途徑、方式和給藥時間安排）應(yīng)詳細(xì)描述。

隨機(jī)化分組的方法和操作，說明隨機(jī)號碼的生成方法，應(yīng)在附件中提供隨機(jī)表（多中心的研究應(yīng)按各中心分別列出）。描述盲法的具體操作方式（如何標(biāo)注瓶簽、編盲過程、設(shè)置應(yīng)急信件，雙模擬技術(shù)等）、緊急破盲的條件、數(shù)據(jù)稽查或期中分析時如何確保盲法的繼續(xù)、無法設(shè)盲或可以不設(shè)盲的合理理由并說明如何控制偏倚。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容312023/7/2532試驗(yàn)過程描述除試驗(yàn)藥品外的其他藥品的使用、禁用、記錄情況及其規(guī)定和步驟，并評價(jià)其對受試藥物的結(jié)果觀察的影響，闡明如何區(qū)分和判斷其與受試藥物對觀察指標(biāo)的不同效應(yīng)。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計(jì)數(shù)、日記卡、血/尿等體液標(biāo)本藥物濃度測定、醫(yī)學(xué)事件監(jiān)測等）。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容322023/7/2533臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容有效性和安全性指標(biāo)包括具體的有效性和安全性指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，測定時間安排，檢測方法，負(fù)責(zé)人員，流程圖，注意事項(xiàng)，各種指標(biāo)的定義及其檢測結(jié)果。說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法，不良事件的判斷標(biāo)準(zhǔn)及其處理等。判斷療效的主要終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)清晰闡述，并提供相應(yīng)的確定依據(jù)332023/7/2534數(shù)據(jù)質(zhì)量保證對保證指標(biāo)測量的數(shù)據(jù)達(dá)到準(zhǔn)確可靠的質(zhì)量控制過程進(jìn)行簡要闡述。原始記錄和CRF的填寫監(jiān)查/稽查的情況數(shù)據(jù)錄入的一致性盲態(tài)審核揭盲過程

臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容342023/7/2535臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容統(tǒng)計(jì)處理方案及樣本量確定明確列出統(tǒng)計(jì)分析集：全分析集、符合方案集、安全性分析集的定義試驗(yàn)比較的類型（如優(yōu)效性、等效性或非劣效性檢驗(yàn)）主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義各種指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析方法（為國內(nèi)外所公認(rèn)的方法和軟件）療效及安全性評價(jià)方法352023/7/2536試驗(yàn)進(jìn)行中的修改知情同意書、試驗(yàn)方案不宜更改，對進(jìn)行中的研究進(jìn)行的任何修改均應(yīng)說明并應(yīng)有倫理委員會批件，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價(jià)的影響。期中分析說明有無期中分析，如進(jìn)行期中分析，應(yīng)按照所確定的試驗(yàn)方案進(jìn)行。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容362023/7/2537臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容研究對象受試者的入選

可以圖表方式加以描述，包括篩選人數(shù)、隨機(jī)化人數(shù)、完成試驗(yàn)人數(shù)及未完成試驗(yàn)人數(shù)

未完成試驗(yàn)的受試者應(yīng)按中心和試驗(yàn)分組列出隨機(jī)編碼、人口學(xué)信息（如年齡、性別）、入組及最后一次訪視時間、藥物劑量、同時合用其他藥物的情況、未完成試驗(yàn)的原因（如失訪、不良事件、依從性差等）、是否對其繼續(xù)隨訪及停藥時是否破盲等進(jìn)行分析說明。試驗(yàn)方案的偏離

不符合入選標(biāo)準(zhǔn)但進(jìn)入試驗(yàn)研究的受試者符合剔除標(biāo)準(zhǔn)但未剔除的受試者接受錯誤的治療方案或治療劑量的受試者同時服用禁用的其他藥物的受試者。372023/7/2538臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容有效性評價(jià)供分析用數(shù)據(jù)集人口學(xué)和其他基線數(shù)據(jù)依從性：隨訪次數(shù)、用藥計(jì)數(shù)、日記卡及各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)

合并用藥

效應(yīng)的分析以主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)、藥代動力學(xué)參數(shù)等比較處理組間差異，必要時對每個受試者進(jìn)行利益/風(fēng)險(xiǎn)評估。多中心研究的各分中心應(yīng)提供分中心描述性分析結(jié)果（分中心小結(jié)）。有效性小結(jié)通過主要和次要療效指標(biāo)的分析，簡要小結(jié)受試藥的有效性及臨床意義。382023/7/2539臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容安全性評價(jià)只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析集。所有不良事件應(yīng)明確與藥物的因果關(guān)系

392023/7/2540不良事件分析

圖表方式直觀表示，所列圖表應(yīng)按不良事件累及系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與用藥的因果關(guān)系。不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度及因果判斷分類進(jìn)行。需要時，尚應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。每件嚴(yán)重不良事件和主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件應(yīng)單列開進(jìn)行總結(jié)和分析，并附病例報(bào)告。

臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容402023/7/2541與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體格檢查

對每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查值及生命體征、體格檢查指標(biāo)進(jìn)行描述，對試驗(yàn)過程中每一時間點(diǎn)（如每次訪視時）的每個指標(biāo)也應(yīng)描述。提供相應(yīng)的分析統(tǒng)計(jì)表，包括實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常或異常值達(dá)到一定程度的受試者人數(shù)。對有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常應(yīng)逐例加以分析說明，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系（如與藥物劑量、濃度的關(guān)系、與合并用藥的關(guān)系等）進(jìn)行討論。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容412023/7/2542臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容受試藥、對照藥不良事件發(fā)生的頻率和程度

受試藥、對照藥嚴(yán)重不良事件發(fā)生的頻率和程度所有不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目全面性和合理性422023/7/2543臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的正文內(nèi)容討論和結(jié)論對臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益和風(fēng)險(xiǎn)。不要簡單地重復(fù)結(jié)果，也不要引出新的結(jié)果。結(jié)論應(yīng)清晰明確，對其意義和可能的問題應(yīng)結(jié)合文獻(xiàn)加以評述，闡明對個體患者或目標(biāo)人群治療時所獲的利益和需注意的問題以及今后進(jìn)一步研究的意義。432023/7/2544統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告對整個臨床試驗(yàn)中資料的收集和整理過程的簡單描述。對統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行準(zhǔn)確而完整地描述。各組病例入選時的基線特征描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果。效應(yīng)的分析包括各組病例的各類觀察指標(biāo)（主要指標(biāo)、次要指標(biāo)、復(fù)合指標(biāo)、全局評價(jià)指標(biāo)和替代指標(biāo)