藥物分布滕增輝藥學系培訓課件1

藥物分布滕增輝藥學系藥物分布(DrugDistribution)2藥物分布滕增輝藥學系一、概述

1.藥物分布的概念

指藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各器官組織(包括靶組織)的過程。3藥物分布滕增輝藥學系藥物與血漿蛋白結(jié)合游離藥物透過毛細血管壁進入細胞間液與組織蛋白結(jié)合透過細胞膜進入細胞

藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運的基本過程4藥物分布滕增輝藥學系由于藥物的理化性質(zhì)及生理因素的差異，藥物在體內(nèi)分布是不均勻的，不同的藥物具有不同的分布特性。

5藥物分布滕增輝藥學系藥物從血液向組織器官分布的速度取決于組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。

2.組織分布與藥效

6藥物分布滕增輝藥學系通常呈現(xiàn)藥理作用的組織內(nèi)藥物含量只是給藥量中很有限的一部分。這部分藥物通過藥物-受體相互作用而產(chǎn)生藥理效應。

7藥物分布滕增輝藥學系8藥物分布滕增輝藥學系硫噴妥S戊巴比妥3.組織分布與化學結(jié)構

9藥物分布滕增輝藥學系華法林S-(-)-對映體蛋白結(jié)合率較R-(+)-對映體高。10藥物分布滕增輝藥學系4.組織分布與蓄積藥物對某一些組織有特殊的親和性，該組織可能成為藥物貯庫。藥物從組織解脫入血的速度比進人組織的速度慢。這種藥物連續(xù)應用時，該組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積(accumulation)。

11藥物分布滕增輝藥學系脂肪組織中血液流量低，藥物蓄積慢。藥物在脂肪組織中蓄積，其移出速度也非常慢。有些藥物能通過與蛋白質(zhì)或其他大分子結(jié)合而在組織中蓄積。視網(wǎng)膜色素癥（氯丙嗪－黑色素）12藥物分布滕增輝藥學系

四環(huán)素可與鈣生成不溶性絡合物，滯留在小兒新形成的牙齒和骨骼中，從而導致新生兒骨生長抑制以及牙齒變色和畸形。13藥物分布滕增輝藥學系氨基糖苷類抗生素在耳蝸毛細胞中的主要積聚部位是線粒體和溶酶體。

14藥物分布滕增輝藥學系5.表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,V)指假設在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。V=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度V的單位可用L或L/kg表示

15藥物分布滕增輝藥學系體

液體積（L）占體重%細胞內(nèi)液2541細胞間液813血漿2.54合計(約)365860Kg成人體液分布和比例16藥物分布滕增輝藥學系

伊文思蘭

——

血漿容積

溴離子

——

細胞外液容積

安替比林

——

體液總?cè)莘e17藥物分布滕增輝藥學系不同的藥物，其表觀分布容積的下限為0.041L/kg(相當于血漿容積)，而其上限可以超過20L/kg。

18藥物分布滕增輝藥學系V是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。表觀分布容積與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中的分布密切相關，從V可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。

19藥物分布滕增輝藥學系V≈5L表示藥物大部分分布于血漿

V≈10-20L表示藥物分布于全身體液

V>40L表示藥物分布于組織器官

V>100L表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi)V越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時間越短；V越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長。

20藥物分布滕增輝藥學系(1)組織中的藥物濃度與血液中的藥物濃度幾乎相等的藥物，即具有在各組織內(nèi)均勻分布特征的藥物,藥物的表觀分布容積近似于總體液量。

安替比林——體液總?cè)莘e表觀分布容積能提供化合物在體內(nèi)分布的重要信息。

21藥物分布滕增輝藥學系(2)組織中的藥物濃度比血液中的藥物濃度低，則V將比該藥實際分布容積小。水溶性藥物或與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，例如水楊酸、青霉素、磺胺等有機酸類藥物。主要存在于血液中，不易進入細胞內(nèi)或脂肪組織中。V值通常較小，大約為0.15-0.30L/kg。22藥物分布滕增輝藥學系(3)組織中的藥物濃度高于血液中的藥物濃度，則V將比該藥實際分布容積大。脂溶性藥物易被細胞或脂肪組織攝取，血漿濃度較低，V值常超過體液總量。如地高辛的表觀分布容積為600L。當一種藥物具有較大的表觀分布容積時，此藥物排出就慢，毒性大。23藥物分布滕增輝藥學系

藥

物

分布容積(L/kg)藥

物

分布容積(L/kg)安替比林0.48-0.70萘啶酸0.26-0.45異戊巴比妥0.50-1.11去甲替林22.5-56.90地西泮0.18-1.30保泰松0.04-0.15生長激素0.071-0.093普魯卡因胺1.74-2.22肝素0.055-0.059茶

堿0.33-0.74胰島素0.054-0.112華法林0.09-0.24利多卡因0.58-1.91一些藥物在正常人體內(nèi)的分布容積24藥物分布滕增輝藥學系二、影響分布的因素

體內(nèi)循環(huán)與血管透過性對分布的影響

藥物與血漿蛋白結(jié)合力對分布的影響

藥物理化性質(zhì)對藥物分布的影響

藥物與組織親和力的影響

藥物相互作用對分布的影響25藥物分布滕增輝藥學系1.體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響藥物穿過毛細血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細血管的通透性。

26藥物分布滕增輝藥學系具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量

組

織重量(占體重的%)占心臟每搏輸出量%血流量(ml/100g組織·min)

循環(huán)快的臟器

腦

肝

腎

循環(huán)中等程度的組織

肌肉

皮膚

循環(huán)慢的組織

脂肪組織

結(jié)締組織2

20.440715715

45241552155165450351127藥物分布滕增輝藥學系藥物從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移，必須先從毛細血管中滲出。大多數(shù)藥物通過被動擴散透過毛細血管壁。轉(zhuǎn)運速度取決于血液中游離型藥物濃度及其分子量。28藥物分布滕增輝藥學系脂溶性藥物還可擴散通過血管的內(nèi)皮細胞(即類脂途徑)。分子量在200-800的小分子藥物很容易透過毛細血管壁。29藥物分布滕增輝藥學系隨著藥物分子量增大，膜孔透過性變小，當分子半徑增大至3nm時，其透過速度變得極慢。小分子的水溶性藥物分子可以從毛細血管的膜孔中透出(即微孔途徑)。30藥物分布滕增輝藥學系物

質(zhì)

分子量

有效半徑(nm)擴散系數(shù)(cm/s)水183.70尿素600.161.83葡萄糖1800.360.64蔗糖3420.440.35棉子糖5940.560.24菊粉55001.520.036肌紅蛋白170001.90.005血紅蛋白680003.10.001血清蛋白69000<0.001

水溶性物質(zhì)對肌肉毛細血管的透過性31藥物分布滕增輝藥學系肝中的肝竇分布著不連續(xù)性毛細血管，管壁上有許多缺口，即使分子量較大的藥物也比較容易通過。腦和脊髓的毛細血管內(nèi)壁結(jié)構致密，細胞間隙極小，水溶性藥物及極性藥物很難透入腦和脊髓。腸道和腎部位的毛細血管壁允許低分子量的水溶性物質(zhì)透過。

毛細血管的透過性因臟器不同而存在差異32藥物分布滕增輝藥學系許多藥物能夠與血漿蛋白、組織蛋白結(jié)合，生成藥物-蛋白質(zhì)復合物。藥物的蛋白結(jié)合不僅影響藥物的體內(nèi)分布，同時也影響藥物的代謝和排泄。

(1)藥物血漿蛋白結(jié)合2藥物血漿蛋白結(jié)合力對分布的影響血漿蛋白33藥物分布滕增輝藥學系人血漿含有60多種蛋白質(zhì)，其中三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關：

白蛋白

(albumin)α1-酸性糖蛋白

(alphaacidglycoprotein，AAG)

脂蛋白

(lipoproteins)34藥物分布滕增輝藥學系

血漿蛋白結(jié)合率nP是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素

與血漿蛋白結(jié)合的藥物占血漿中的全部藥物的比例稱血漿蛋白結(jié)合率β。35藥物分布滕增輝藥學系

血漿蛋白結(jié)合的特點蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競爭性36藥物分布滕增輝藥學系37藥物分布滕增輝藥學系疾病對藥物血漿蛋白結(jié)合的影響疾病對藥物蛋白結(jié)合的影響可致通常的血藥濃度-藥物效應關系發(fā)生改變，如僅依據(jù)總藥物濃度調(diào)節(jié)劑量將易導致毒性反應。肝、腎疾病手術與創(chuàng)傷以及營養(yǎng)不良藥物血漿蛋白結(jié)合存在明顯個體差異38藥物分布滕增輝藥學系(2)血漿蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布

血管外體液中蛋白質(zhì)濃度比血漿低，藥物在血漿中的總濃度一般比淋巴液、腦脊液、關節(jié)腔液以及其他血管外體液的藥物濃度高，血管外體液中的藥物濃度與血漿中游離型濃度相似。39藥物分布滕增輝藥學系某些藥物如華法林、保泰松、氯貝特、某些磺胺類，丙戊酸等酸性藥物與白蛋白的結(jié)合點數(shù)雖有限，但有很高的親和力，結(jié)合百分率很高，結(jié)合十分牢固，不易透過生物膜，表觀分布容積很小而半衰期長，如保泰松，結(jié)合百分率為98%，K高達2.3×105，V只有0.09L/kg(相當于注入的白蛋白的分布容積)，t1/2長達75小時。對于這些藥物，結(jié)合將起到血漿儲留作用，使藥物不易進入血管外組織被消除。血漿蛋白結(jié)合使V減小40藥物分布滕增輝藥學系蛋白結(jié)合很強的青霉素G，其血中濃度遠遠高于淋巴液中的濃度，但血液和淋巴液中的游離型濃度幾乎相同?；前粪邕虻难獫{蛋白結(jié)合率為55％-80％，進入腦脊液的濃度僅為血漿濃度的30％左右，而磺胺嘧啶的蛋白結(jié)合率較低(20％-60％)，其腦脊液濃度高達血漿濃度的40％-80％。治療流行性腦膜炎時，磺胺嘧啶常作為首選藥。

結(jié)合使藥物選擇性分布41藥物分布滕增輝藥學系（3）血漿蛋白結(jié)合與藥效藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，是藥物在血漿中的一種貯存形式，能降低藥物的分布與消除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和維持一定的時間，不致因很快消除而作用短暫。毒副作用較大的藥物與血漿蛋白結(jié)合可起到減毒和保護機體的作用。若藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高，藥理作用將受到顯著影響?；前奉惡涂股兀纬傻鞍捉Y(jié)合物后往往會降低抗菌效力。

42藥物分布滕增輝藥學系（4）影響藥物與蛋白結(jié)合的因素

藥物理化性質(zhì)給藥劑量藥物蛋白親和力藥物相互作用個體遺傳差異生理、病理狀態(tài)43藥物分布滕增輝藥學系（5）蛋白結(jié)合率的測定方法

平衡透析法

超濾法

凝膠過濾法44藥物分布滕增輝藥學系3.藥物理化性質(zhì)對藥物分布的影響被動轉(zhuǎn)運：脂溶性、分子量、解離度媒介轉(zhuǎn)運：蛋白結(jié)合、分子結(jié)構

胞飲與吞噬作用

：分子量和微粒制劑因素使藥物絡合、增溶、微?；⒛z體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布45藥物分布滕增輝藥學系4.藥物與組織的親和力對藥物分布的影響

藥物與組織中的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等與藥物非特異性結(jié)合。

組織結(jié)合使V增大

組織結(jié)合使藥物選擇性分布46藥物分布滕增輝藥學系5.藥物相互作用對分布的影響

對低分布容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大。

白蛋白α1-酸性糖蛋白

脂蛋白47藥物分布滕增輝藥學系淋巴轉(zhuǎn)運的意義特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運必須依賴淋巴系統(tǒng)。傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布。藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運可避開肝臟首過作用。三

藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運48藥物分布滕增輝藥學系1.淋巴循環(huán)與淋巴管的構造

一端封閉的盲管，通透性更大，內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流。成分類似血漿，蛋白質(zhì)含量較低。淋巴結(jié)控制淋巴流動，內(nèi)有吞噬細胞。流速1.0-1.6ml/（kg?h），流入血管量1-2L/天。49藥物分布滕增輝藥學系靜脈注射時藥物全部進入血液，其后可向末梢組織中的淋巴液轉(zhuǎn)運。肌內(nèi)注射、皮下注射以及其他組織間隙注射給藥時，藥物從組織液向該部位的血液或淋巴液轉(zhuǎn)運。淋巴管轉(zhuǎn)運藥物的方式

50藥物分布滕增輝藥學系藥物從毛細血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運速度

肝>腸>頸部>皮膚>肌肉肝的毛細血管壁有上缺口，腸道毛細血管壁上分布有較大膜孔，肝、腸等處的淋巴液中蛋白質(zhì)含量較高。皮膚、肌肉等處毛細血管壁上膜孔較小，皮膚、肌肉等處淋巴液中蛋白含量較低。52藥物分布滕增輝藥學系3.從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運

組織間隙給藥途徑：（肌內(nèi)注射或皮下注射）

藥物通過組織液進入毛細血管或毛細淋巴管。

分子量5000以上，經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)運。

分子量5000以下，由血管轉(zhuǎn)運。

53藥物分布滕增輝藥學系4.從消化道向淋巴液的轉(zhuǎn)運口服或直腸給藥時，98％以上的藥物直接進入血液循環(huán)，少于2%的藥物進入淋巴管轉(zhuǎn)運。

54藥物分布滕增輝藥學系大分子物質(zhì)通過腸管時以淋巴管轉(zhuǎn)運為主，如蛋白質(zhì)、酶、維生素A、膽固醇以及長鏈(C10以上)脂肪酸甘油酯等。

55藥物分布滕增輝藥學系四

腦內(nèi)分布1血腦屏障概念

腦組織對外來物質(zhì)有選擇的攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brainbarrierBBB），其功能在于保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學環(huán)境。56藥物分布滕增輝藥學系Shorthistory血液-腦組織屏障血液-腦脊液屏障腦脊液-腦屏障腦屏障的種類57藥物分布滕增輝藥學系血漿（pH7.4）中弱酸性藥物以解離型存在，弱堿性藥物以非解離型存在，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運。2.藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運，取決于藥物分配系數(shù)的大?。╬H7.4）。解離度決定分配系數(shù)，非解離型藥物分配系數(shù)大，轉(zhuǎn)運至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量高。

58藥物分布滕增輝藥學系五

藥物在紅細胞內(nèi)的分布59藥物分布滕增輝藥學系六

藥物在胎兒體內(nèi)分布

胎盤中有子體與母體各自獨立的兩個循環(huán)系統(tǒng)。絨毛可視作半透膜，全部絨毛與母體血液接觸的面積達7-