下呼吸道感染抗生素治療的選擇課件

?內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素：頭孢西丁碳?xì)涿瓜╊悾簛啺放嗄下?lián)合西司他丁合成泰能，可減少腎毒性，尿中回收60%~75%(亞胺培南在腎小管刷狀緣為去氫肽酶-1代謝失活，活性回收率低，僅7~15%)氨基糖苷類卡那霉素：滲入支氣管分泌物較少慶大、妥布、阿米卡星在支氣管及肺部可達(dá)濃度為血液濃度15~30%不單用，作為聯(lián)合用藥氟喹諾酮類有相當(dāng)量進(jìn)入痰液、肺部，為血液濃度50%至2倍不等大環(huán)內(nèi)酯類在支氣管及肺組織中濃度為血濃度50%以上，或高于血濃度新一代大環(huán)內(nèi)酯類更好大環(huán)內(nèi)酯類在血液和呼吸道濃度(mg/L) 血液 呼吸道 血/呼吸道紅霉素 4.6 2.6 56.5%羅紅霉素 9.1 5.6 61%克拉霉素 2.24 12.6 6倍阿奇霉素 0.4~0.45 3.9 8.5倍大環(huán)內(nèi)酯類（殺菌）抑菌作用的基礎(chǔ)TimeDependent在炎癥組織中：Timelevel大于MIC的時間長炎癥時機(jī)體的趨化作用和調(diào)理作用，使白細(xì)胞及吞噬細(xì)胞趨向炎癥部位新大環(huán)內(nèi)酯類在細(xì)胞和組織內(nèi)濃度高，阿奇霉素口服3~5天，第12天在白細(xì)胞及吞噬細(xì)胞中仍能測得一定濃度院內(nèi)感染肺炎(HAP)

HAP主要病原菌克雷伯菌綠膿桿菌葡萄球菌流感嗜血桿菌在ICU尚有嗜麥芽窄食單胞菌、腸道桿菌，耐藥性強(qiáng)，耐藥譜廣。呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ICU)G-桿菌占70~80%病死率高達(dá)41%胃 咽 下呼吸道逆向性內(nèi)源性感染途徑占29%細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的三大機(jī)制產(chǎn)生?內(nèi)酰胺酶水解抗生素細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性改變，阻止抗生素進(jìn)入。細(xì)胞漿外排作用抗生素結(jié)合靶位PBPs改變幾種主要病原菌耐藥機(jī)理肺炎鏈球菌：PBP1a、2b、2x基因變化金葡菌：產(chǎn)酶、PBP變化、外排作用肺克：產(chǎn)?內(nèi)酰胺酶綠膿桿菌：前述三大機(jī)制外，加上產(chǎn)生生物膜G-腸道桿菌：主要產(chǎn)生?內(nèi)酰胺酶當(dāng)前細(xì)菌產(chǎn)生的?內(nèi)酰胺酶已200多種超廣譜酶ESBL有些產(chǎn)Bush1組AmpC酶，可水解青霉素，1、2、3代頭孢菌素，不為酶抑制劑作用滅活有些細(xì)菌如綠膿桿菌、沙雷菌、大腸桿菌、陰溝桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等同時產(chǎn)ESBL及Bush1組AmpC，稱超超廣譜酶(SSBLs)，耐藥性更強(qiáng)，尤其對2、3代頭孢菌素耐藥，使治療困難上海地區(qū)2000年11家醫(yī)院18533株中腸桿菌、枸掾酸桿菌、克雷伯菌對第三代頭孢菌素耐藥率%頭孢噻肟 34-47頭孢曲松 34-56頭孢他啶 21-41不動桿菌對第三代頭孢菌素耐藥率45-60%HAP抗生素的應(yīng)用葡萄球菌： MRSA MRSA 成人 82~98% >70% 兒童 38%克林霉素、萬古霉素(可聯(lián)合磷霉素)肺炎克雷伯菌：第2、3代頭孢菌素、泰能腸桿菌：大腸桿菌、枸掾酸桿菌、不動桿菌、陰溝桿菌、綠膿桿菌：舒普深、頭孢他啶、3、4代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南。(可聯(lián)合氨基糖苷類、哌拉西林)HAP抗生素的應(yīng)用社區(qū)獲得性肺炎(CAP)

兒科CAP主要病原菌(兒科醫(yī)院2000年1月至2019年6月)流感嗜血桿菌及副流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌支原體金葡菌卡他莫拉菌流感嗜血桿菌兒科醫(yī)院2000.1~2019.6肺炎病原菌1372株分析流感嗜血桿菌24.7% 表葡菌 9%肺炎克雷伯菌17.4% 綠膿桿菌 5%金葡菌 13.8% 陰溝桿菌 5%肺炎球菌10.7% 卡他莫拉菌 4%副流感桿菌 10.5% 不動桿菌 3%

流感嗜血桿菌 24.7%副流感嗜血桿菌 10.5%2月~4歲發(fā)病最多1~5月份高峰，6~8月份低峰對氨卞西林及其衍生物耐藥流感和副流感桿菌肺炎鏈球菌青霉素敏感 53.3% 低耐 37.5% 高耐 4% (E-test)血清型：19F,23F,6A,14,6B,19,18C,35F,11A,等PRSP與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素實驗室：大環(huán)內(nèi)酯類PRSP的MIC近年來有升高，但臨床應(yīng)用常有效，未有死亡病例（因合并癥或并發(fā)癥死亡者例外）尤其和頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用更有效。研究發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類MIC受PH影響加入50%人血清后，MIC值下降數(shù)倍，尤其阿奇霉素可下降2~6倍，成為敏感。（Chest2019）血清MIC不能完全符合細(xì)胞內(nèi)和組織內(nèi)MIC。體外MIC不能完全符合體內(nèi)MIC。實驗室藥敏與臨床符合率70%PRSP和DRSP對大環(huán)內(nèi)酯類藥敏與型別有關(guān)。臨床療效的重要性青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRSP)引起的CAP患者用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療不斷取得成功，表明對這些患者的治療建議不應(yīng)當(dāng)僅僅根據(jù)體外實驗室結(jié)果，而應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗的結(jié)果Chest2019;116:535-538卡他莫拉菌(67株)產(chǎn)?內(nèi)酰胺類 95.2% 可水解青霉素、氨卞西林、阿莫西林等。對新大環(huán)內(nèi)酯類、2、3代頭孢菌素有效，對酶抑制劑復(fù)合物有效卡他莫拉菌1991年英國Mitchelemor在小兒切除的化膿性扁桃體中分離出50%1993年美國報道引起嬰兒致死性肺炎1994年美國Schgal在小兒肺炎64株病原菌中有14株(21.9%)支原體肺炎發(fā)病率(包括混合型肺炎)兒科醫(yī)院90年代中期 17.8%2000年 30%2019年 33%

近年支原體肺炎特點：小嬰兒發(fā)病不少<6月16.5%<1歲25.2%新生兒21天有重型表現(xiàn)及并發(fā)癥大量胸水(肉眼及生化似結(jié)核性胸水)肝功能異常:偶見重癥肝炎大環(huán)內(nèi)脂類的非抗菌效應(yīng)呼吸道：增強(qiáng)氣道粘膜纖毛運(yùn)動，減少粘膜分泌(Hellwell1994)，促進(jìn)局部吞噬細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)其功能并產(chǎn)生細(xì)胞因子，降低多種炎癥反應(yīng)(Ichikawa1992)。增加NK細(xì)胞活性。發(fā)揮PMNs的抗炎作用對綠膿桿菌的作用：不直接殺菌，起到間接抑菌作用抑制綠膿桿菌外被多糖(Glycocalyx)

減少其類粘蛋白多糖(MEP)的合成(Tchimiya)。抑制綠膿桿菌生物被膜(Biofilm)的合成治療非結(jié)核分支桿菌(NTM)感染近年NTM感染增加數(shù)倍，尤其是鳥分支桿菌復(fù)合體(MAC)占95％以上，傳統(tǒng)抗結(jié)核藥對NTM效果不佳。治療要用阿奇霉素及乙胺丁醇；或阿奇霉素＋利福布丁、環(huán)丙沙星等有免疫調(diào)節(jié)劑作用：已有用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的治療用于炎癥、免疫相關(guān)性疾病如下：(1)Crohn’s病(2)哮喘：成人23例(Miytaka)口服紅霉素600mg/dx10周，有效降低氣道反應(yīng)。(3)慢性肺部炎癥：支擴(kuò)繼發(fā)感染的治療紅霉素400～600mg/dx8周。5.聯(lián)合其他療法用于某些腫瘤的治療，已有報道(Craft2019)。

多發(fā)性骨髓瘤用大環(huán)內(nèi)脂類后可誘發(fā)骨髓瘤細(xì)胞死亡。6、治療淋病近年支原體肺炎特點有季節(jié)性流行小嬰兒發(fā)病不少，<6月16.5%，<1歲25.2%新生兒，20天有重型表現(xiàn)并發(fā)癥歐美胸科學(xué)會CAP抗生素應(yīng)用方案大環(huán)內(nèi)酯類或頭孢菌素類單用大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合?內(nèi)酰胺類支原體、衣原體、軍團(tuán)菌國外：成人用紅霉素4g/日國內(nèi)：成人用紅霉素1.5g/日(上海)加希舒美或克拉霉素兒科CAP抗生素應(yīng)用流感及副流感：氨卞西林、優(yōu)立新、哌拉西林、2GC、新大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素)肺炎鏈球菌青霉素、1GC實驗室紅霉素不敏感，臨床上有效CAP不明原因： ?內(nèi)酰胺類，支原體可能：希舒美聯(lián)合?內(nèi)酰胺類 靜脈用紅霉素0.25~0.5g/日，聯(lián)合希舒美目前歐美國家CAP治療方案超短程靜脈用抗生素后，即改口服近年來支原體肺炎猛增,社區(qū)肺炎中15-30%,-70%-80%建議方案：新大環(huán)內(nèi)酯類單用?-內(nèi)酰胺類+新大環(huán)內(nèi)酯類兒童CAP治療綜述

美國波斯頓兒童醫(yī)院感染科Dr.KennethMclntosh

對于3周~3個月的嬰兒和5~15歲的兒童肺炎，除非出現(xiàn)了膿毒癥或胸部X線片顯示有肺葉浸潤（有或無滲出），大環(huán)內(nèi)酯類是最合理的首選抗生素。

NEnglJMed,Vol.346,No.6.Feb.7,20192019年Baldwin等研究口服希舒美患者經(jīng)支氣管鏡取粘膜，測定希舒美粘膜內(nèi)濃度。通過灌洗術(shù)，取得肺泡巨噬細(xì)胞和覆蓋在肺泡上皮細(xì)胞，測定細(xì)胞內(nèi)藥國外專家的一些觀點肺炎、蜂窩組織炎等組織感染需要抗生素在血管外感染部位達(dá)到治療濃度，持續(xù)高于MIC值的抗生素組織濃度在決定臨床療效方面的意義遠(yuǎn)比血清峰濃度重要根據(jù)阿奇霉素的藥代動力學(xué)特點，如果以≤32mg/L作為其藥敏臨界濃度標(biāo)準(zhǔn)，那么臨床醫(yī)師就能更合理地選擇抗生素，使療效最優(yōu)化。TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)Chest2019;116:535-538大環(huán)內(nèi)酯類的非抗菌效應(yīng)呼吸道：增強(qiáng)氣道粘膜纖毛運(yùn)動，減少粘膜分泌(Hellwell1994)促進(jìn)局部吞噬細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)其功能并產(chǎn)生細(xì)胞因子，降低多種炎癥反應(yīng)(Ichika