重癥患者抗凝治療的那些事兒課件

重癥患者抗凝治療的那些事兒南海區(qū)中醫(yī)院重癥醫(yī)學科2013.08.13重癥患者的抗凝

ACS、DIC、PE、AF、腦梗塞、CRRT患者……抗凝策略都一樣嗎？肝素、低分子肝素、華法林……對凝血機制認識的進展內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大比較復雜未形成血栓時危險度低，以預防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時危險度高，治療以抗凝血因子為主要措施傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑內(nèi)源性(接觸因子)途徑外源性(組織因子)途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237對傳統(tǒng)凝血模式的質疑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者無出血傾向?血栓形成由外源性途徑開始內(nèi)源性途徑外源性途徑DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832IIa因子在凝血機制中的作用內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.Arterioscler

Thromb

VascBiol.2006;26:41-48外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活XIIa因子參與接觸性血栓形成VIIa組織因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370小結血栓形成與內(nèi)皮損傷有關IIa因子在凝血機制中的作用不容忽視血栓形成途徑分為外源性途徑與接觸性血栓途徑XII因子參與接觸性血栓形成常用抗凝藥物抗凝機制三大抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S肝素類、戊糖及水蛭素抗凝作用位點VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺達肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa肝素類抗凝藥物抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必須與AT及IIa分子結合才能發(fā)揮抗IIa作用,為分子鏈長度依賴性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長度抗IIa活性隨分子量增加而升高各類肝素分子量抗IIa活性與肝素分子量相關抗Xa活性1IU/ml時的抗IIa活性GerotziafasGT,etal.JThromb

Haemost2007;5:955–962普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素類藥物的分子量ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175肝素類抗凝藥物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝藥物代表藥物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素法安明(達肝素)依諾肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺達肝癸鈉只有抗Xa活性水蛭素類比伐盧定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活Xa因子與IIa因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑VIIaDavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832組織因子肝素、低分子肝素抗IIa活性差異藥物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100

Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50

Dalteparin:達肝素6000100：40

Nadroparin:那屈肝素4500100：28

Enoxaparin:依諾肝素4200100：20

Fondparinux:磺達肝癸鈉1725100：0肝素類及戊糖抗Xa/抗IIa比值GerotziafasGT,etal.JThromb

Haemost2007;5:955–62總結IIa因子在血栓形成中的作用不容忽視抗IIa活性與肝素分子量相關低分子肝素中達肝素抗Xa/抗IIa比值更趨合理抗凝藥種類凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制劑：Dabigatran（達比加群酯）、比伐盧定維生素K拮抗劑：華法林X因子抑制劑：

Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班

）重癥患者的抗凝，我們需要關注什么？關注抗凝的利弊關注抗凝策略關注抗凝的并發(fā)癥

ACS的抗凝ACS的抗凝抗凝治療在ACS患者的整個治療策略中起著基礎的作用；有助于促進和維持冠脈再灌注；限制MI進展，加強心肌恢復和降低事件再發(fā)可能；加強或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效。對于大于>48h的抗凝治療，為防止UFH導致的HIT，應把UFH換成依諾肝素STEMI從鏈激酶溶栓不使用肝素，到使用肝素，到使用依諾肝素，有越來越多的循證依據(jù)STEMI的介入治療有越來越多的使用依諾肝素的循證依據(jù)

肺栓塞的抗凝治療肺栓塞的抗凝治療初始抗凝治療急性肺栓塞初始抗凝治療的目的是減少死亡及再發(fā)栓塞事件。長期抗凝治療急性肺栓塞患者長期抗凝治療的目的是預防致死性及非致死性靜脈血栓栓塞事件。肺栓塞的抗凝治療懷疑急性肺栓塞的患者等待進一步確診過程中即應開始抗凝治療。(1C)高危患者溶栓后序貫抗凝治療。（1A）中、低?；颊呖鼓委熓腔镜闹委煷胧?。（1A）VitaminK拮抗劑(INR2.0-3.0)≥3月LMWHorUFH或磺達肝癸至少5天(untilINR>2)初始治療（懷疑PE開始）長期治療急性PE推薦在第一天即啟用VKA+PE抗凝治療方案普通肝素抗凝治療普通肝素應用指征腎功能不全患者（因普通肝素經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，不經(jīng)腎臟代謝）。高出血風險患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中和）。對其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普通肝素。普通肝素抗凝治療方法

常用的普通肝素給藥方法是靜脈滴注，首劑負荷量為80U/kg（一般3000－5000U)，繼之700～1000U/h或18U/kg/h維持。用普通肝素治療需要監(jiān)測激活的部分凝血活酶時間（APTT）,APTT至少要大于對照值的1.5倍（通常是1.5倍～2.0倍）。

根據(jù)APTT調(diào)整普通肝素用量的方案

APTT肝素劑量的調(diào)節(jié)秒控制倍數(shù)首劑負荷量80IU/kg靜脈推入,

隨后18IU/(kg.h)維持

<35<1.280IU/kg

再次靜脈推入,然后增加4IU/(kg.h)[22IU/kg.h]36451.21.540IU/kg

再次靜脈推入,然后增加2IU/(kg.h)46701.52.3維持原劑量

71902.33.0將維持量減少2IU/(kg.h)>90>3.0停藥1h,隨后減量

3IU/(kg.h)繼續(xù)給藥低分子肝素抗凝治療與普通肝素比，磺達肝癸鈉與低分子量肝素具有同樣的抗凝效果,且無需監(jiān)測APTT。低分子量肝素和磺達肝癸鈉給藥方案藥物 劑量 間隔時間Enoxaparin 1.0mg/kg 每12h一次（依諾肝素）or1.5mg/kg 每天一次Tinzaparin 175U/kg 每天一次（亭扎肝素）Fondaparinux 5mg(體重50kg) 每天一次（磺達肝素） 7.5mg(體重50–100kg) 10mg(體重100kg)口服抗凝藥抗凝治療

最常用口服藥物為華法林，初期應與肝素重疊使用，直到INR達標（2.0－3.0）2天后再停用肝素。對于年輕（小于60歲）患者或者既往健康的院外患者而言，起始劑量通常為10mg；而對于老年及住院患者，起始劑量通常為5mg，以后根據(jù)國際標準化比值（INR）調(diào)整劑量,長期服用者INR宜維持在2.0～3.0之間抗凝治療時程急性肺栓塞的抗凝時間長短應個體化，一般至少需要3個月。如果急性肺栓塞（0.5％－5％患者）發(fā)展成慢性血栓栓塞性肺動脈高壓者應長期抗凝治療。如果急性肺栓塞治療成功，癥狀基本消失，無右心壓力負荷，影像學檢查肺栓塞基本消失者應根據(jù)血栓形成的誘發(fā)因素類型決定抗凝時程?？鼓委煏r程由暫時或可逆性誘發(fā)因素（服用雌激素、臨時制動、創(chuàng)傷和手術）導致的肺栓塞患者推薦抗凝時程為3個月。（1A）對于無明顯誘發(fā)因素的首次肺栓塞患者（特發(fā)性靜脈血栓）建議抗凝至少3個月，3個月后評估出血和獲益風險再決定是否長期抗凝治療，對于無出血風險且方便進行抗凝監(jiān)測的患者建議長期抗凝治療。（1A）對于再次發(fā)生的無誘發(fā)因素的肺栓塞患者建議長期抗凝。（1A）對于靜脈血栓栓塞危險因素長期存在的患者應長期抗凝治療，如癌癥患者、抗心脂抗體綜合征、易栓癥等。（1C）

急性腦梗塞的抗凝治療急性腦梗塞的抗凝治療1.對大多數(shù)急性缺血性卒中患者，不推薦無選擇地早期進行抗凝治療(I級推薦,A級證據(jù))。2.關于少數(shù)特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險、效益比后慎重選擇(Ⅳ級推薦,D級證據(jù))。3.特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應在24h后使用抗凝劑(I級推薦,B級證據(jù))。急性腦梗塞的抗凝治療抗凝治療的目的主要是防止缺血性卒中的早期復發(fā)、血栓的延長及防止堵塞遠端的小血管繼發(fā)血栓形成，促進側支循環(huán)。但對急性期抗凝治療多年來一直存在爭議。建議：(1)一般急性腦梗死患者不推薦常規(guī)立即使用抗凝劑。

(2)溶栓治療的患者，不推薦在24小時內(nèi)使用抗凝劑，以后可考慮使用低分子肝素。(3)下列情況無禁忌證時，可考慮選擇性使用抗凝劑：①容易復發(fā)卒中的心源性腦梗死（如人工瓣膜、心房纖顫，心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成等）患者。②缺血性卒中伴有蛋白c缺乏、蛋白s缺乏、活性蛋白c抵抗等易栓癥患者；癥狀性顱外夾層動脈瘤患者；癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄患者。③臥床的腦梗死患者可使用低劑量肝素或相應劑量的低分子肝素預防深靜脈血栓形成和肺栓塞。(1)普通肝素(unfactionatedheparin，UFH)雖然普通肝素在國外常用于腦梗死的治療，但全量的普通肝素作為一種治療選擇尚無臨床試驗報告，低或中等劑量普通肝素皮下注射治療急性腦梗死的隨機對照試驗(IST)顯示：雖然肝素可降低卒中的早期復發(fā)，但出血風險也同時增加。(2)低分子肝素(LowMolecularWeight，LMW)國外一些研究顯示低分子肝素治療缺血性卒中療效不明顯。但一項香港的試驗用兩種劑量的低分子肝素皮下注射治療缺血性卒中10天，大劑量組6個月時死亡率降低，但另3個臨床試驗沒有同樣的結果。(3)類肝素美國的TOAST試驗顯示類肝素不降低卒中復發(fā)率，也不緩解病情的發(fā)展。但在卒中亞型分析時發(fā)現(xiàn)類肝素可能對大動脈硬化型卒中有效。

DIC的抗凝治療DIC的治療1.原發(fā)病治療（去除或治療原發(fā)原因）2.抗凝治療，阻斷DIC病理過程3.補充缺乏的凝血成分（血漿、冷沉淀、血小板及纖維蛋白原制劑）4.抑制纖溶亢進（EACA1g/h、PMABA0.2-0.5/日、抑肽酶8萬-10萬/日）DIC的抗凝治療（一）原則：

1.高凝期：僅僅抗凝治療

2.消耗期：先補缺后抗凝

3.纖溶亢進期：一補缺，二抗纖溶，三抗凝DIC的抗凝治療（二）1.肝素仍是抗凝藥物首選；2.原則是早用、療程足，約1周左右，取決于病情控制情況；3.主張低劑量，推薦劑量成人約300-600u/h，連續(xù)靜滴，也可以皮下；4.應常規(guī)監(jiān)測APTT,維持正常對照1.5-2.5倍；5.每8H（必要時4H）復測實驗室指標，評價療效，調(diào)整治療方案；DIC的抗凝治療（三）

6.重癥DIC或合并酸中毒者應適當增加肝素劑量，而合并肝腎功能損害應減少劑量；

7.大手術后或BPC<3萬不是抗凝絕對禁忌癥，顱出血和尚未控制的嚴重出血是絕對禁忌癥；

8.不主張進行抗纖溶治療；

9.對激素治療存在爭議

10.其他抗凝藥物可在發(fā)生HIT時使用；

11.有低分子肝素取代普通肝素的趨勢。

DIC抗凝治療的一些問題1.抗凝的禁忌癥：1.活動性出血或腦出血；2.DIC晚期，抗凝是相對禁忌癥。2.抗凝時機：越早越好3.抗凝效果評估：Fb及TT一般24小時恢復正常，BPC回升需數(shù)日或數(shù)十日，ATIII回升，有效。4.特殊DIC的抗凝：肝病合并DIC，謹慎抗凝，需補足凝血因子再抗凝。DIC抗凝治療的一些問題5.其他抗凝及抗血小板藥物：

1）復方丹參20-40ml2次/日，3-5天；

2）低分子右旋糖甘500ml，1次/日，3-5天；

3）雙嘧達莫200-500mg靜滴，1次/日；

4）阿斯匹林50-250mg，2-3次/日，5-10天；

5）水蛭素不依賴ATIII，高凝期尤其適宜，0.05mg/kg.h，靜滴，4-9天，有效率80%；

6）脈酸脂，蛋白酶抑制劑，對凝血酶及纖溶酶均有抑制作用，在日本作為DIC常用藥物，1-2g/d,靜滴，2次/日，7-10天。使用肝素存在的疑慮1.出血風險，對于血小板＜3萬及DIC中晚期纖溶亢進期2.抗凝效果：對于ATIII被大量消耗時是否能起到作用3.HIT：發(fā)生概率低。4.肝病合并DIC：重癥肝病時多種凝血因子缺乏，抗凝治療慎重，最好在補充凝血因子及血漿后再使用，在Fb達2.0、BPC達5萬及補足ATIII后再使用，并嚴密監(jiān)測，若APTT明顯升高，及時給予終止并中和及補充血漿。房顫患者的抗凝治療在ICU中多見合并房顫患者抗凝策略因病而異（急性，慢性，合并其他疾病情況）抗凝治療房顫抗凝治療：CHADS2評分房顫轉復抗凝：升級（＜48h肝素化）危險分層-CHADS2評分新拓展

危險因素

2006ACC/AHA/ESC

CHADS2積分

2010ESC

房顫指南CHA2DS2VASc積分慢性心衰/左心功能障礙（C）11高血壓（H）11年齡>75歲（A）12糖尿?。―）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾?。╒）1年齡65-74歲（A）1性別（女性）（Sc）1最高積分69老新

≥2分口服抗凝治療抗凝藥的選擇CHADS2評分＜1分：ASA81-325mg

CHADS2評分≥1分：ASA81-325mg或華法林CHADS2評分≥2分:

華法林華法林通過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。

開始治療給予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0INR值持續(xù)穩(wěn)定，每4周監(jiān)測1次INR即時檢測技術（point-of-caretest,POCT）影響INR的因素VitK、利福平、瀉藥、苯妥英鈉、苯巴比妥、螺內(nèi)酯等阿司匹林、紅霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀類、丹參、水蛭等藥物水腫、華法林耐藥、甲低等肝臟疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理分類需采取的措施INR>3.0，但≤5.0，無出血并發(fā)癥減量或停服一次INR>5.0，但＜9.0，無出血并發(fā)癥停華法林；肌注VitK1（1-2.5mg），6-12小時后復查INR，INR＜3后重新以小劑量華法林開始治療INR>9.0，無出血并發(fā)癥停華法林；肌注VitK1（5mg），6-12小時后復查INR，INR＜3后重新以小劑量華法林開始治療。若患者具有出血高危因素，可考慮輸注凝血因子嚴重出血（無論INR水平如何）停華法林；肌注VitK1（5mg），輸注凝血因子，隨時監(jiān)測INR，穩(wěn)定后重新評估華法林治療的必要性HAS-BLED出血風險積分字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年（如年齡＞65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分≥3分，提示出血高風險！須警惕，并定期復