第2章-藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）內(nèi)容提要第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型

第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系

一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

半衰期清除率表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination

第一節(jié)

（DrugTransport）藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式

簡(jiǎn)單擴(kuò)散

載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散濾過(guò)腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量>100者即不能通過(guò)。定義：

水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。1.濾過(guò)（Filtration）毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)。1.濾過(guò)（Filtration）2．簡(jiǎn)單擴(kuò)散(Simplediffusion)定義：

脂溶性藥物順濃度差而通過(guò)細(xì)胞膜。特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度成正比順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度有關(guān)

3.載體轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度梯度，耗能特異性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性3.1主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)定義：

藥物逆濃度、耗ATP、需載體的轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：特點(diǎn)：

需特異性載體順濃度梯度不耗能3.2易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion）4膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)4.1胞飲4.2胞吐離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可通過(guò)膜；離子型相反。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子的解離度pKa-pH

某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn)題

藥物的體內(nèi)過(guò)程（Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion）

第二節(jié)

定義：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)。(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位（1）停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大（2）毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富（3）pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸1．吸收(Absorption)

胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 200大腸 0.04-0.07Fick擴(kuò)散定律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時(shí)間分子數(shù))=

面積

通透系數(shù)厚度首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物

（2）肌肉注射和皮下注射（3）呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速。因?yàn)椋悍闻荼砻娣e100-200m2血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)（4）經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。

藥物從血循到達(dá)組織和器官的過(guò)程2．分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白結(jié)合影響藥物分布的因素血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)D＋PDPKD（1）可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時(shí)消失，結(jié)合物分子變大不能通過(guò)毛細(xì)管壁暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液。（2）結(jié)合特異性低：兩個(gè)藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換?！救A法林保泰松】（3）與內(nèi)源性代謝物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而發(fā)生置換?！净前贰浚?）具飽和性。血腦屏障（blood-brainbarrier）

胎盤屏障（placentabarrier）

血眼屏障（blood-eyebarrier）特殊屏障3.代謝（生物轉(zhuǎn)化)Metabolism定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化。代謝部位：

主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎。PhaseI藥物結(jié)合藥物無(wú)活性

活性或藥物親脂

親水

排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式藥物代謝的酶

CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6專一性酶（MAO、AchE）非專一性酶肝藥酶：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，促使藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要是細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)。（1）專一性差（2）個(gè)體差異大（3）酶活性有限（4）藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等（5）藥酶抑制(Inhibition)：西米替丁等肝藥酶的特點(diǎn)

無(wú)誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時(shí)間（小時(shí)）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日4日排泄途徑：4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+Lipidsolubledrugs藥物經(jīng)腎臟排泄的方式【青霉素丙磺舒】【水楊酸誘導(dǎo)通風(fēng)】肝腸循環(huán)：有些藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸等結(jié)合后分泌入膽汁中，并隨膽汁排入小腸后被水解，部分藥物可被再吸收，稱為肝腸循環(huán)?！镜馗咝量紒?lái)烯胺】消化道排泄房室模型

第四節(jié)房室模型

藥物的體內(nèi)過(guò)程是隨時(shí)間推移而變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程。線性乳突模型把機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，根據(jù)藥物的體內(nèi)過(guò)程和分布速度差異，將機(jī)體劃分為若干房室（compartment）。

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中，然后消除?？梢园颜麄€(gè)機(jī)體看成藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的“均一單元”。1.單室模型

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速進(jìn)入機(jī)體的某些部位，對(duì)另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。中央室：（心、肝、脾、肺、腎）周邊室：（骨骼、脂肪、肌肉）2.雙室模型藥物消除動(dòng)力學(xué)（EliminationKinetics）

第四節(jié)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)n=1dC/dt=-kC特點(diǎn)(1)單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比；(2)t1/2恒定(3)為等比消除(4)大多數(shù)藥物屬此消除零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)n=0dC/dt=k特點(diǎn)(1)單位時(shí)間內(nèi)消除量恒定(2)t1/2不恒定，(3)消除曲線是直線，縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)變?yōu)榍€dC/dt=-kCnk：消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)血漿藥物濃度時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)一級(jí)低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)

混合速率動(dòng)力學(xué)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系

第五節(jié)一、單次給藥0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服AUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物血液循環(huán)的相對(duì)量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）二、多次給藥

穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)第六節(jié)定義：血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間。一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.5C0/Ke一級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時(shí)間（h）時(shí)間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變?cè)u(píng)價(jià)代謝定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率意義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

單位：

L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它

計(jì)算公式：

CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL）評(píng)價(jià)消除定義：體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝A／C三、表觀分布容積

靜注一定量藥物（A）在分布達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)藥物總量按血藥濃度（C）推算，理論上應(yīng)占有的體液容積

Vd值與藥物本身性質(zhì)，如pKa的值及血漿蛋白結(jié)合率、組織親和力等有關(guān)

評(píng)價(jià)分布血漿3L細(xì)胞間液12L細(xì)胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系可推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況,Vd值越大，藥物進(jìn)入組織越多如一體重70kg的人，總體液約為42L5L——血漿中14L——細(xì)胞外液，28L——細(xì)胞內(nèi)液，42L——全身體液100L——某一器官或組織定義：藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的速度和程度

吸收速度：比較Tmax

絕對(duì)生物利用度：F=100%AUC血管外AUC靜注

不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%四、生物利用度（Bioavailability）

相對(duì)生物利用度