chapter3-藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics◆藥物的體內(nèi)過程◆藥物代謝動(dòng)力學(xué)的基本概念1第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)◆藥物的體內(nèi)過程1WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong2WhydomeneedtoknowPK?(1)Definition（定義）體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置ADME(Disposition)注意幾個(gè)等價(jià)概念吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)藥物代謝動(dòng)力學(xué)---概述藥動(dòng)學(xué)是闡明藥物的體內(nèi)過程及其藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過程的科學(xué)生物藥劑學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)3Definition（定義）體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination4DrugAdministrationDrugConcen血漿

游離型藥物結(jié)合型藥物代謝物吸收生物轉(zhuǎn)化排泄藥物的體內(nèi)過程示意圖作用部位結(jié)合游離儲(chǔ)存部位游離結(jié)合分布毛細(xì)血管壁藥物代謝動(dòng)力學(xué)---概述5血漿吸收生物轉(zhuǎn)化排泄藥物的體內(nèi)過程示意圖作用部位儲(chǔ)存部位分布第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收和影響因素藥物的分布和影響因素藥物的代謝藥物的排泄6第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)6藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜：細(xì)胞膜+細(xì)胞器膜生物膜結(jié)構(gòu)的基架：流動(dòng)脂質(zhì)雙分子層.生物膜的蛋白質(zhì)：表在蛋白+內(nèi)在蛋白生物膜微孔：0.8nm藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)+膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)7藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜：細(xì)胞膜+細(xì)胞器膜7藥物通過細(xì)胞膜的方式總覽簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)●主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)◎藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)8藥物通過細(xì)胞膜的方式總覽簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)◎藥物的跨膜（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)★高濃度側(cè)和低濃度側(cè)★膜兩側(cè)的濃度差（濃度梯度）★轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度梯度成正比(動(dòng)態(tài)想象)★影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：分子量、脂溶性、膜通透性.不需要消耗ATP9（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport)順濃度差1.簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點(diǎn)：R=D’A(C1-C2)/X

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶性有關(guān)順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)101.簡(jiǎn)單擴(kuò)散10影響藥物脂溶性的因素是什么?藥物的解離度.多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱生物堿,藥物在體液中可部分解離.解離型極性大,脂溶性小,難以擴(kuò)散.反之.11影響藥物脂溶性的因素是什么?藥物的解離度.11簡(jiǎn)單擴(kuò)散結(jié)論：①PKa等于弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的PH值.②PKa與酸堿強(qiáng)度的關(guān)系12簡(jiǎn)單擴(kuò)散結(jié)論：①PKa等于弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶結(jié)腸、腸道、泌尿道等上皮細(xì)胞膜及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過2.濾過（Filtration）直徑小于膜孔的水溶性藥物(極性或非極性),借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程.藥物不能以濾過方式通過毛細(xì)血管進(jìn)入腦組織◎藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)13結(jié)腸、腸道、泌尿道等上皮細(xì)胞膜及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過◎藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)14腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能3.易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)需特異性載體—通透酶,順濃度梯度,不耗能.*Glucose—葡萄糖通透酶*Iron—轉(zhuǎn)鐵球蛋白*膽堿—膽堿能神經(jīng)末梢*甲氨喋啶—特異性通透酶153.易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)3.易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)需特異性載體—通透酶,順濃度梯度,不耗能.通透酶的特性:（1）選擇性（2）飽和性（3）競(jìng)爭(zhēng)性抑制163.易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)3.易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)需特異性載體—通透酶,順濃度梯度,不耗能.離子通道蛋白與離子通道（1）Na+K+Ca2+（2）可被特異性阻斷劑抑制（3）通道的開放和關(guān)閉（電壓、化學(xué)）173.易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性18（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)特點(diǎn)：1（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)胞飲（pinocytosis):對(duì)象；方式；舉例胞吐（exocytosis）：對(duì)象；舉例19（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)胞飲（pinocytosis◎吸收(Absorption)◎分布(Distribution)◎代謝(Metabolism)◎排泄(Excretion藥物的體內(nèi)過程20◎吸收(Absorption)藥物的體內(nèi)過程2一吸收：從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程★影響藥物吸收的因素

藥物的理化性質(zhì)---分子大小脂溶性極性

藥物的劑型---水溶液>油劑、混懸液>固體

吸收的環(huán)境---吸收面積、血液流量、PH等

給藥途徑---見后21一吸收：從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程★影響藥物吸收的因素

給藥途徑的分類給藥途徑血管內(nèi)給藥血管外給藥靜脈注射靜脈滴注○吸入○肌肉注射○皮下注射○舌下○直腸○口服○黏膜○皮膚22給藥途徑的分類給藥途徑血管內(nèi)給藥血管外給藥靜脈注射○吸入消化道吸收—粘膜、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)23消化道吸收—粘膜、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)23吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈首過消除(Firstpasseliminaiton)24吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位代謝代謝糞作用部位腸2.注射給藥(Intravenous)簡(jiǎn)單擴(kuò)散＋過濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過影響因素：血流量+藥物劑型肌肉＞皮下水溶液＞油劑＞混懸劑＞固體252.注射給藥(Intravenous)簡(jiǎn)單擴(kuò)散＋過濾，吸收快3.呼吸道吸收-氣霧劑

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)4.經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。263.呼吸道吸收-氣霧劑4.經(jīng)皮給藥(Transderm◎藥物的體內(nèi)過程---吸收不同給藥途徑吸收速度的排序：吸入＞肌肉注射＞皮下注射＞舌下及直腸＞口服＞粘膜＞皮膚27◎藥物的體內(nèi)過程---吸收不同給藥途徑吸收速度的排序：27◎藥物的體內(nèi)過程---吸收常用給藥途徑的主要優(yōu)、缺點(diǎn)28◎藥物的體內(nèi)過程---吸收常用給藥途徑的主要優(yōu)、缺點(diǎn)28二分布：

藥物從血循進(jìn)入細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液的過程◎藥物的體內(nèi)過程---分布○體液pH和藥物的理化性質(zhì)○藥物與組織的親和力○局部器官的血流量○藥物與血漿蛋白的結(jié)合率○體內(nèi)屏障組織★分布的影響因素：29二分布：◎藥物的體內(nèi)過程---分布○體液pH和藥物的理化◎藥物的體內(nèi)過程---分布1.藥物的血漿蛋白結(jié)合率[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)DP不能通過細(xì)胞膜不能被代謝和排泄可飽和性（Saturable）飽和毒性非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性(Nonspecific&competitive）置換毒性血漿蛋白結(jié)合率表示藥物與蛋白的結(jié)合程度30◎藥物的體內(nèi)過程---分布1.藥物的血漿蛋白結(jié)合率[DP][◎藥物的體內(nèi)過程---分布2.局部器官的血流量○局部器官的血流量與藥物分布的快慢有關(guān)：肝＞腎＞腦＞心○脂肪組織是藥物在體內(nèi)再分布的基礎(chǔ)局部器官的血流量并不能決定藥物的最終分布濃度31◎藥物的體內(nèi)過程---分布2.局部器官的血流量○局部器官的◎藥物的體內(nèi)過程---分布3.藥物與組織的親和力★血藥濃度與組織中藥物濃度的區(qū)別和聯(lián)系○不均勻分布-----藥物與組織的親和力○儲(chǔ)庫分布-----脂肪組織、骨骼○痕跡分布-----毛發(fā)、指甲組織藥物與組織的親和力與藥物分布的選擇性有關(guān)例：碘-----甲狀腺；鈣---骨骼；重金屬、類金屬—肝腎32◎藥物的體內(nèi)過程---分布3.藥物與組織的親和力★血藥濃度◎藥物的體內(nèi)過程---分布4.體液pH和藥物的理化性質(zhì)○改變體液的PH可改變藥物的分布舉例：巴比妥藥物中毒的解救○藥物的理化性質(zhì)：分子大小脂溶性解離度等可影響藥物的分布細(xì)胞內(nèi)液PH=7.0細(xì)胞外液PH=7.4○弱酸性和弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)/外液的溶解特點(diǎn)33◎藥物的體內(nèi)過程---分布4.體液pH和藥物的理化性質(zhì)○改血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成5.體內(nèi)屏障組織34血腦屏障由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成5.體內(nèi)屏障組織34●大分子、脂溶度低、DP不能通過.●有中樞作用的藥物脂溶度一定高.●有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖.●可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)◎藥物的體內(nèi)過程---分布35●大分子、脂溶度低、DP不能通過.血腦屏障◎藥物的體內(nèi)過程●胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性●脂溶度、分子大小是主要影響因素

(MW600易通過；>1000不能)●母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解●胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能●轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒胎盤屏障（Placentalbarrier）◎藥物的體內(nèi)過程---分布36●胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性胎盤屏障（Placen三.代謝（生物轉(zhuǎn)化）：藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化◎藥物的體內(nèi)過程---代謝肝臟腸腎肺血漿藥物藥物代謝酶系藥物的代謝方式藥理活性改變滅活活化酶的誘導(dǎo)和抑制氧化還原水解結(jié)合37三.代謝（生物轉(zhuǎn)化）：◎藥物的體內(nèi)過程---代謝肝臟

I相反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、乙?；?、硫酸基、甲基等與藥物或I相反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物◎藥物的體內(nèi)過程---代謝（一）藥物的代謝反應(yīng)38II相反應(yīng)（PhaseII）：◎藥物的體內(nèi)過程---代謝（1.I相反應(yīng)（PhaseI）（一）藥物的代謝反應(yīng)（1）氧化反應(yīng)：羥化、脫氫、脫氨★微粒體酶系催化：加氧羥化；加氧斷裂★非微粒體酶系催化的反應(yīng)：脫氫、脫氨醇脫氫—醇脫氫酶（肝、腎、肺）

醛脫氫---醛脫氫酶（肝）

脫氨---單胺氧化酶MAO391.I相反應(yīng)（PhaseI）（一）藥物的代謝反應(yīng)（1）氧1.I相反應(yīng)（PhaseI）（一）藥物的代謝反應(yīng)（2）還原反應(yīng)：含偶氮基和硝基的藥物★肝微粒體酶：氯霉素、鹵代化合物★非微粒體酶系催化的反應(yīng)：水和氯醛401.I相反應(yīng)（PhaseI）（一）藥物的代謝反應(yīng)（2）還1.I相反應(yīng)（PhaseI）（一）藥物的代謝反應(yīng)（3）水解反應(yīng)：含酯鍵和酰胺鍵的藥物等.★酯鍵水解：普魯卡因、阿托品、哌替啶.★酰胺鍵水解：普魯卡因胺、利多卡因.★酰肼類和苷類藥物水解：異煙肼、強(qiáng)心苷.411.I相反應(yīng)（PhaseI）（一）藥物的代謝反應(yīng)（3）水2.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝反應(yīng)藥物結(jié)合部位：羥基、巰基、羧基、氨基內(nèi)源性結(jié)合劑：葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化?；鶊F(tuán)轉(zhuǎn)移酶（transferases)422.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝2.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝反應(yīng)（1）葡糖醛酸結(jié)合基團(tuán)：酚、醇、巰基、羧基、氨基、烯醇結(jié)合部位：肝、腎、胃腸道粘膜、皮膚、肺等.結(jié)合產(chǎn)物：葡糖醛酸苷432.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝2.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝反應(yīng)（2）硫酸結(jié)合基團(tuán)：酚醇類羥基、芳香胺類的氨基.結(jié)合部位：肝、腎、腸道粘膜.結(jié)合產(chǎn)物：硫酸酯等442.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝2.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝反應(yīng)（3）乙?；Y(jié)合基團(tuán)：芳香族伯氨基、磺酰氨基、肼基.結(jié)合部位：肝、腸粘膜.結(jié)合特點(diǎn)：根據(jù)乙?；俾士煞挚?慢類452.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝2.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝反應(yīng)（4）氨基結(jié)合基團(tuán)：芳香族羧基.結(jié)合部位：肝、腎線粒體舉例：水楊酸衍生物462.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝2.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝反應(yīng)（5）谷胱甘肽結(jié)合基團(tuán)：少數(shù)芳香烴、鹵代芳香烴、鹵代硝基苯等.結(jié)合部位：肝舉例：硫醇尿酸472.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝2.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝反應(yīng)（6）甲基化結(jié)合特點(diǎn)：甲基轉(zhuǎn)移酶催化.O-甲基化---兒茶酚胺類藥物N-甲基化---組胺甲基化、苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶482.II相反應(yīng)（PhaseII）結(jié)合反應(yīng)（一）藥物的代謝代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄◎藥物的體內(nèi)過程---代謝49代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物（二）肝微粒體混合功能氧化酶系★混合功能氧化酶系=單加氧酶系★主要氧化酶系：細(xì)胞色素P-450cytochromeP450isozyme，CYP★細(xì)胞色素P-450：多種異構(gòu)酶★催化對(duì)象：外源性脂溶性藥物

內(nèi)源性親脂性物質(zhì)50（二）肝微粒體混合功能氧化酶系★混合功能氧化酶系=單加氧酶系

1.P450-酶系氧化藥物的過程復(fù)合還原接受一分子氧接受電子還原氧化511.P450-酶系氧化藥物的過程復(fù)合51藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、水和氯醛、甲丙氨酯、苯妥因鈉、利福平.導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制(Inhibition)：氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松2.藥物對(duì)肝微粒體酶的影響52藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、水和氯醛、甲丙氨四.排泄(Excretion)：指藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官自體內(nèi)排出的過程.腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等★途徑53四.排泄(Excretion)：腎臟（主要）★途徑53◎藥物的體內(nèi)過程---排泄★藥物排泄的共同規(guī)律○轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：多數(shù)藥物是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)○大多數(shù)藥物以原形排出，部分以代謝產(chǎn)物排泄○排泄器官較高的藥物濃度既有治療作用也可造成某種程度的不良反應(yīng)○排泄器官功能不良時(shí)，藥物排泄的速度減慢54◎藥物的體內(nèi)過程---排泄★藥物排泄的共同規(guī)律○轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：多主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney（一）腎排泄55主動(dòng)分泌被動(dòng)重吸收濾過Kidney（一）腎排泄55★腎臟排泄藥物的機(jī)制

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過主動(dòng)分泌載體的特異性不高重吸收尿液PH的影響56★腎臟排泄藥物的機(jī)制酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物L(fēng)iverGutFecesexcretionPortalvein門靜脈膽汁排泄和肝腸循環(huán)Bileduct（二）膽汁排泄57LiverGutFecesexcretionPortal○呼吸道：揮發(fā)性液體及氣體○乳腺：注意對(duì)乳兒的影響○唾液腺：注意藥物顏色，可測(cè)定藥物濃度汗腺：注意藥物顏色○胃腸道：包括未吸收藥物、經(jīng)膽汁排出的藥物、由腸粘膜分泌入腸道的藥物。（三）其它途徑排泄58○呼吸道：揮發(fā)性液體及氣體（三）其它途徑排泄58第二節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)的基本概念59第二節(jié)59梯形面積法求AUC0t60梯形面積法60時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射61時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射61代謝排泄相吸收分布相峰濃度

潛伏期（latentperiod）areaunderthecurve，AUC與藥物吸收的總量成正比。62代謝排泄相吸收分布相峰濃度潛伏期（latentperio時(shí)量曲線時(shí)量關(guān)系：血藥濃度隨時(shí)間推移而發(fā)生變化的規(guī)律藥時(shí)曲線：以血藥濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖時(shí)效關(guān)系：藥物效應(yīng)隨時(shí)間變化的規(guī)律血藥濃度時(shí)間潛伏期持續(xù)期殘留期最小有效濃度最小中毒濃度高峰濃度安全范圍高峰濃度非靜脈給藥的時(shí)量曲線Tmax63時(shí)量曲線時(shí)量關(guān)系：血藥濃度隨時(shí)間推移而發(fā)生變化的規(guī)律血藥濃hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve64hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cma時(shí)量曲線的意義1.時(shí)量曲線的形態(tài)-----定量分析藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程2.時(shí)量曲線的時(shí)間段----反映藥物在體內(nèi)的時(shí)間過程3.曲線下面積（AUC）----反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量不同的房室模型，不同的給藥途徑有不同的藥時(shí)曲線形態(tài)65時(shí)量曲線的意義1.時(shí)量曲線的形態(tài)-----定量分析藥物體內(nèi)動(dòng)房室模型提出的背景◎藥物應(yīng)用以后，其吸收、分布、代謝、排泄等過程是同時(shí)進(jìn)行的，藥物在體內(nèi)的量隨時(shí)間而不斷變化—藥物體內(nèi)過程是一個(gè)復(fù)雜的生物系統(tǒng)。體內(nèi)過程復(fù)雜系統(tǒng)房室模型體內(nèi)過程簡(jiǎn)化系統(tǒng)目的是為了數(shù)學(xué)處理的方便一房室模型66房室模型提出的背景◎藥物應(yīng)用以后，其吸收、分布、代謝、排泄等房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見67房室模型67一室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡一室模型二室模型二室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室◎藥物動(dòng)力學(xué)的基本模型68一室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk691112一室開放模型一室開放模型二室開放模型二室開放模型k1中央室周邊室吸收Ka靜注藥物K12K21排泄代謝KeKm藥物靜脈注射和口服給藥的二室模型70中央室周邊室吸收Ka靜注藥物K12K21排泄代謝KeKm藥物

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度方程●n=1一級(jí)速度過程：藥物在常用劑量時(shí)的體內(nèi)過程多具有或近似一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程dχ

dt=kxn一定量的藥物，從一個(gè)部位轉(zhuǎn)運(yùn)到另一部位，轉(zhuǎn)運(yùn)速率與轉(zhuǎn)運(yùn)藥物量的關(guān)系●n=0零級(jí)速度過程：恒速靜脈滴注，控釋制劑71藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度方程●n=1一級(jí)速度過程：藥物在常用劑量●常見的速率常數(shù)ka：吸收速率常數(shù)ke：總消除速率常數(shù)kn：尿藥排泄速率常數(shù)k12：雙室模型中從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速率常數(shù)k21：雙室模型中從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速率常數(shù)k10：雙室模型中從中央室消除的一級(jí)速率常數(shù)k0：零級(jí)滴注（或輸入）速度km：代謝速率常數(shù)kM：米氏常數(shù)

k=ke+kb+kbi+klu+Kb生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)Kbi膽汁排泄速率常數(shù)Klu肺消除速率常數(shù)72●常見的速率常數(shù)ka：吸收速率常數(shù)k=ke+kb+k7373L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前開始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；

CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd為16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)74L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=

一室模型計(jì)算公式：Ct=C0e-KetlogCt=logC0-Ke/2.303×t75一室模型計(jì)算公式：Ct=C0e-Ket75

二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:t時(shí)血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng)t時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對(duì)數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303A+B分布相消除相76二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:t

二室模型的參數(shù)計(jì)算

消除相半衰期t1/2(β)=0.693β

分布相半衰期t1/2(α)=0.693α77二室模型的參數(shù)計(jì)算

消除相半衰期t1/2(β)=0.69二藥物消除動(dòng)力學(xué)

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化dC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)n=0dC/dt=k78二藥物消除動(dòng)力學(xué)體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷★一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度差成正比79★一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)7912481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303t1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)8012481632642468101214160T1/2T1/結(jié)論：1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除藥物的半衰期與C無關(guān)，是個(gè)恒定值。2.消除速度常數(shù)Ke單位時(shí)h-1,它不表示單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時(shí)消除的百分率。81結(jié)論：81★零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)血藥濃度按恒定消除速度進(jìn)行消除與血藥濃度無關(guān)=定量消除.多數(shù)情況下是體內(nèi)藥量過大,超過機(jī)體的最大消除能力所致.

dC／dt=-k0

積分得：

Ct=-k0t+C0

若Ct=1/2C0→t1/2=0.5C0/K

82★零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)血藥濃度按恒定消除速度進(jìn)行消除與血藥濃度無關(guān)消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h83消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位三藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)（一）生物利用度（bioavailability)概念：指非血管給藥時(shí)，藥物實(shí)際吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥量占所給總藥量的百分率.用F表示：F=A/D×100%絕對(duì)生物利用度（%）=口服等量藥物AUC靜注定量藥物AUC×100%相對(duì)生物利用度（%）=待測(cè)制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑AUC×100%藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)84三藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)（一）生物利用度（bioavai生物利用度的藥理學(xué)意義：1.評(píng)價(jià)藥物吸收率、藥物制劑質(zhì)量或生物等效性的一個(gè)重要指標(biāo)2.絕對(duì)生物利用度可評(píng)價(jià)同一藥物不同給藥途徑的吸收程度3.相對(duì)生物利用度可反映不同廠家同一制劑和同一廠家的不同批號(hào)藥品的吸收情況4.同一藥物的不同制劑AUC相等，吸收快的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間短且峰值高藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)85生物利用度的藥理學(xué)意義：藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)85三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛86三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛86（二）表觀分布容積指假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積，單位常用L／kg，也有用L。常指靜脈注射一定量藥物待分布平衡后，按測(cè)得的血漿藥物濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。靜脈注射藥物后未待分布平衡實(shí)際上已有部分藥物自尿排泄或經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化而消除。故需多次測(cè)定Cp作時(shí)量圖，將穩(wěn)定消除段向0時(shí)延升Y軸交點(diǎn)求得理論上靜脈注射藥量在體內(nèi)分布平衡時(shí)的血漿藥物濃度C0

Vd=A/C0※不是實(shí)際的體液間隔大小多數(shù)藥物的Vd＞血漿容積87（二）表觀分布容積指假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，由血藥濃度推算表觀分布容積

Vd值是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)，它代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。

根據(jù)Vd可推算體內(nèi)藥物總量、血藥濃度、達(dá)到某血藥濃度所需藥物劑量、藥物的排泄速度

Vd與藥物排泄速度的關(guān)系：Vd↓排泄快88表觀分布容積

Vd值是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)，它代表藥物（三）消除半衰期（Half-life,t1/2）

定義：血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間

特點(diǎn)：半衰期反應(yīng)藥物在體內(nèi)消除藥物的能力

意義：衡量一種藥物從體內(nèi)消除速度的指標(biāo)89（三）消除半衰期（Half-life,t1/2）

定義：血（四）清除率(Clearance)

定義單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能，通常指總清除率CL=RE/Cp

單位：L/hRE---消除速率(rateofelimination)單位時(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量。Ke----消除速率常數(shù)(h-1),體內(nèi)藥物瞬時(shí)消除百分率RE=KeACp---當(dāng)時(shí)的血藥濃度Cp=A/Vd

CL=KeVdAUC=C0/Ke

CL=KeVd=C0Vd/AUC=A/AUC藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)90（四）清除率(Clearance)

定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)重在一級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物中，開始恒速給藥時(shí)，藥物的吸收快于藥物的消除，體內(nèi)藥物開始蓄積。

血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系A(chǔ)t=A0(1-e-kt)四