多產品共線清潔驗證方案

多產品共線清潔驗證方案版的要求,注射劑投入生產時,與產品直接接觸的設備需做清潔驗證。

我公司凍干粉針劑生產線注射用50與產品直接接觸的設備包括:配液系統(tǒng)、灌裝機;間接接觸的設備有凍干機、軋蓋機。

目的證明同產品直接接觸的灌裝及配液系統(tǒng)按該設備清潔消毒操作規(guī)程后,藥液管道及設備上殘留的污染量達到規(guī)定限度標準。

驗證小組成員及職責:人員部門職責組長負責與驗證相關文件的培訓,組織實施驗證方案,協(xié)調處理驗證過程中的特別狀況。

負責按方案編寫驗證文件,相關操作規(guī)程文件。

組員負責按設備的清洗滅菌操作規(guī)程進行設備清洗滅菌。

負責驗證的驗證活動所需要物料的預備。

負責驗證活動的記錄填寫。

負責全部驗證文件的歸檔、管理。

負責申核全部驗證方案。

參加設備連續(xù)穩(wěn)定性的評估,復核操作文件和程序的可實施性,并對相關操作程序和文件做定稿修訂。

負責驗證過程中的現場監(jiān)控工作,驗證明施過程能夠按方案實施。

負責執(zhí)行驗證活動中相關檢測工作。

,不易清洗關鍵中輸送管道內表面與藥液直接接觸,不易清洗關鍵中加料口出口有擋板,較難清洗關鍵高灌裝機膠硅管內表面與藥液直接接觸,不易清洗關鍵高陶瓷泵內表面與藥液直接接觸,不易清洗關鍵高貯液罐底閥接口與藥液直接接觸,不易清洗關鍵高灌裝針頭與藥液直接接觸,不易清洗關鍵高層流車平臺表面與藥液間接接觸,表面規(guī)章,易清洗非關鍵低凍干機凍干機板層表面與藥液間接接觸,表面規(guī)章,易清洗非關鍵低凍干機腔體與藥液間接接觸,表面規(guī)章,易清洗非關鍵低軋蓋機設備表面與藥液間接接觸,表面規(guī)章,易清洗非關鍵低傳送帶與藥液間接接觸,表面規(guī)章,易清洗非關鍵低鋁震蕩器與藥液間接接觸,表面規(guī)章,、分液器、硅膠管、針頭。

2罐體和管道的清潔方式為自動清洗和滅菌,對容器采納噴淋法清潔,對管道采納壓力法清潔,重復性較好。

加料口和過濾濾芯的清潔方式為人工清潔,需有詳細的操作方法。

,需由經過培訓的人員完成,需有詳細的操作方法。

高風險點清潔后應取樣對活性成分殘留檢測。

非直接接觸部分清潔后應通過目檢的方式確認其清潔效果。

,最難清潔的部位應為配液罐和收集罐的頂部。

2灌裝機不冋品種使用不冋的硅膠管,但共用灌裝針頭和分液器,因此最難清潔部位可以選擇分液器內表面和與針頭連接部分的硅膠管的內表面。

采納擦拭取樣的方法對上4個最難清潔的部位取樣進行活性成分殘留的檢查存放最差條件:在清潔前隨時間延長可能有微生物負載上升,產品降解產物產生等風險。

因此需要確定使用后到清潔前最長的存放周期。

清潔驗證的起點應為放置時效的終點,暫定清潔前存放時間為24小時。

清潔滅菌后存放:1灌裝機:陶瓷泵、分液器、硅膠管、針頭清洗完成后放置于層流下,放在潔凈的帶孔的不銹鋼容器將多余水瀝干,用呼吸袋包裝封口于脈動真空滅菌器中121,滅菌30。

2配液系統(tǒng):配液罐、輸送管道、緩沖罐、排放管道串聯(lián),然后放入注射用水至30,攪拌8分鐘后將罐內水排掉;沖洗罐內壁5分鐘,然后放入注射用水至30,攪拌8分鐘后將罐內水排掉。

4內用流通純蒸汽121,滅菌30。

清潔滅菌后儲存有效期暫定72小時。

確認清潔完成時和暫定有效期內其微生物、內***符合相關標準。

注射用水系統(tǒng)特別導致清潔驗證失敗不符合掌握要求清潔驗證失敗宇在驗證開頭前確保注射用水及其安排系統(tǒng)經過確認,并檢驗合格共線產品的分組:該系統(tǒng)目前全部共線產品的清潔劑均為注射用水,且水溶性好。

全部產品清潔程序相同。

可以分為一組,選擇目標產物實施驗證。

臺見附件一確認本驗證中涉及的相關規(guī)程是否符合要求。

可接受標準:以下文件建立,并且相關人員得到培訓,操作規(guī)程齊全,可拆卸部件每班生產后過濾器清潔:每批生產結束后清洗,先用純化水沖洗二遍,再用注射用水沖至表面及內部潔凈、無異物。

清洗后放置于中于脈動真空火菌器121火菌30。

目檢無異物在線清潔將清潔后的鈦棒安裝在濾筒中,將完整性檢測合格的一級濾芯安裝好,將整個配液及過濾管道連接形成回路,通知水處理開啟純蒸汽,打開純蒸汽閥、注射用水排水閥,將純蒸汽管道中的冷凝水排盡后,將純蒸汽通向罐內,打開配料罐排液總閥,后半開排液總閥。

并隨時觀看配料罐上溫度表上表針所指示的溫度,當溫度達至到100^時,關閉冷凝水排放閥,此時罐內溫度會下降,隨后上升。

當溫度為121時開頭計時,并掌握純蒸汽閥門,保持此溫度30。

無花斑、水痕、設備見本色。

存放時效72小時灌裝機零部件陶瓷泵、硅膠管、針頭每班生產后設備零部件清潔方法:每批生產結束后傳至級容器具清洗室,由預備工序操作人員在清洗室進行清洗:先用注射用水沖洗內表面兩分鐘,再沖洗外表面一分鐘,沖洗至目測無可見異物,并放于器具待滅菌處預備滅菌。

無異物無花斑、水痕、見本色清洗后的陶瓷泵、硅膠管、針頭置于-1脈動真空滅菌器中121,30滅菌。

滅菌后應干燥無水存放時效72小時凍干機凍干箱內表面、板層、冷阱每班生產后清洗凍干機干燥箱的清潔:凍干產品出箱完成,使用無塵潔布將箱內的產品殘渣清理潔凈。

按《型真空冷凍干燥機標準操作規(guī)程》進行在線清洗、在線121滅菌30分鐘,并自動進行真空干燥。

無異物無花斑、水痕、設備見本色。

軋蓋機設備表面、傳送帶、鋁震蕩盤每班生產后生產結束清潔設備內、外表面,先用浸有注射用水的白色掛鉤無塵潔布擦拭一遍,然后再用75%的酒精擦拭消毒一遍。

無異物無花斑、水痕、設備見本色。

:我司生產線目前有以下品種共線生產。

名稱最大日劑量最小日劑量批量50注射用30050354020,清潔后選擇批量最小的產品注射用進行計算。

、硅膠管、針頭各12套:一尸小1000000.—[]最大允許攜帶量[活性成分]前一產品的最小單劑量[],后一產品最大日服用量,:基于毒性的基礎計算=72000[]50[]70平安量活性成分的半數致死量70,***平均體重!=700,0005[活性藥物成分]可接受的每日涉入量對于藥品,平安因子為1000=1000000[]最大允許攜帶量[活性藥物成分]可接受的每日涉入量1000000與的換算因子[],最大日服用量,通用限度為標準單位面積設備表面殘留限度計算,\=[]最大允許攜帶量后一產品的最小批量[]舛。

討全部與產品接觸的設備總表面積[2]基于日治療量的限度殘留限度2=*=2基于基于毒性的限度殘留限度2=*=2基于濃度限度10為標準殘留限度2=*10136362=2標精確?????定:擦拭回收率閱歷證為80%,擦拭面積為252,溶解于50注射用水中,,,因此我們使用更嚴格的標準,2作為最終的殘留標準。

在產品生產時,進行至少3次的殘留物限度檢查,作為清潔確認,也作為本驗證的附件。

取樣取樣點:依據風險識別,配液系統(tǒng)最難清潔的部位為2個罐體的頂部、加料口及輸送管道內表面;灌裝機最難清潔部位為膠硅管內表面、陶瓷泵內表面、貯液罐底閥接口。

取樣方法:擦拭取樣。

取樣人:取樣工具預備:5只干凈干燥具塞玻璃試管,標為1、2、3、4。

每個試管中加入50注射用水。

《-型總有機碳測定儀操作規(guī)程》對5份樣品進行檢測可接受標準:*10-2225280%=換算方式:由于采納作為殘留無檢驗方法,其結果應進行相應折算還原至以活性成分殘留表示。

:,確認藥液已全部輸送到灌裝工序后,操作人員按《凍干粉針制劑生產線配料罐清潔滅菌操作規(guī)程》進行清潔,待下批生產前再進行滅菌。

配液系統(tǒng)取樣操作:將無菌采樣棉簽頭部完全浸入試管,取出采樣棉簽,在試管壁上擠去多余的水。

將棉簽頭按在取樣表面,用力使其稍彎曲,平穩(wěn)而緩慢的擦拭取樣表面,在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。

擦拭過程應掩蓋整個表面,面積為252。

然后翻轉取樣棉簽,讓取樣棉簽的另一面也在同一塊地方進行擦拭,擦拭方向與前次擦拭移動方向垂直取樣示意圖如下。

完成后,用剪刀剪下棉簽頭并放入具塞試管中,加塞,一只放入直接剪下的棉簽頭并做為空白,檢測結果應扣除空白。

可接受標準-,同時對罐體進行目檢結果填入附件三。

灌裝機清潔:生產結束后,灌裝操作人員將灌裝零部件退至容器具洗室,預備組人員嚴格按《凍干粉針制劑生產線干凈區(qū)容器具清洗消毒操作規(guī)程》、《西林瓶灌裝機清潔標準操作規(guī)程》進行清潔或滅菌,在灌裝室級層流下取樣進行點進行取樣,同時進行目檢。

標準:無可見的殘留物及花斑;灌裝機取樣操作:將清潔后的硅橡膠管縱向剖開,用棉簽擦拭硅橡膠管的內表面;陶瓷泵內表面、貯液罐底閥接口則按如下示意圖擦拭取樣。

完成后,用剪刀剪下棉簽頭并放入具塞試管中,加塞,一只放入直接剪下的棉簽頭并做為空白,檢測結果應扣除空白。

3凍干機清洗滅菌方法:每批生產結束后,灌裝操作人確認產品全部出箱后,按《型真空冷凍干燥機清潔標準操作規(guī)程》使用無塵潔布將箱內的產品殘渣清理潔凈。

再通知凍干操作人員按《型真空冷凍干燥機標準操作規(guī)程》進行在線清洗。

見附件三清潔完成后填寫《型真空冷凍干燥機清潔記錄》,確保所使用的注射用水為符合標準的。

見附件四軋蓋機清洗消毒方法:每批生產結束后,軋蓋操作人員按《型多功能軋蓋機清潔標準操作規(guī)程》對軋蓋機進行清潔后,由對軋蓋機進行目檢是否合格。

軋蓋機轉盤表面無異物、無花斑、水痕則判定合格,否則為不合格。

清潔完成后填寫《型多功能軋蓋機清潔記錄》記錄9驗證周期:該清潔驗證周期暫定一年。

主要考察項目為清潔后活性成分殘留、滅菌挑戰(zhàn)試驗。

廠房或配液系統(tǒng)進行重大修理或變更后應進行完整的清洗滅菌驗證。

新增品種應經過風險評估確定清潔驗證的深度清潔程序清潔劑發(fā)