新藥研究管理

第九章新藥研究管理主要內(nèi)容新藥研究概述藥物非臨床研究質(zhì)量管理藥物臨床試驗質(zhì)量管理藥品知識產(chǎn)權新藥概念

新藥研究管理的主要目的是通過在新藥研究過程中，嚴格貫徹實施相關的法律、法規(guī)、政策、制度，嚴格控制與約束藥學技術人員，使之以科學的態(tài)度運用醫(yī)藥科學專業(yè)技術，保證藥物在臨床前研究階段、臨床研究階段及申報注冊階段各項資料真實、規(guī)范、完整，從而保證新藥研究的質(zhì)量和水平，從根本上保證人體用藥的安全、有效、經(jīng)濟、合理。

國家鼓勵研究和創(chuàng)制新藥并保護公民、法人和其他組織研究、開發(fā)新藥的合法權益。

——《藥品管理法》新藥研究概述——新藥概念“是否在國內(nèi)生產(chǎn)過”“是否已在國內(nèi)上市銷售”

新藥，是未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品?！端幤饭芾矸▽嵤l例》√只有真正意義上的新藥才能領取新藥證書，而改變劑型（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）、改變給藥途徑以及增加新的適應癥等情況只按照新藥程序辦理，不發(fā)給新藥證書?！端幤纷怨芾磙k法》2007新藥研究概述——新藥分類《藥品注冊管理辦法》2007中藥、天然藥物新藥（9）化學藥品新藥（6）生物制品新藥治療用生物制品（15）預防用生物制品（15）新藥研究概述——新藥研究特點知識技術密集，多學科滲透研究投入高研究周期長研究風險大潛在效益高新藥研究概述——新藥研究程序新藥發(fā)現(xiàn)與篩選階段臨床前研究與IND階段臨床研究與NDA階段新藥研究概述——新藥研究程序新藥發(fā)現(xiàn)與篩選階段計算機藥物分子設計篩選評價先導化合物新型組合物新的化學物質(zhì)植物、動物、礦物、微生物、海洋生物等新化學實體（NCE）新藥研究概述——新藥研究程序臨床前研究與IND階段臨床前研究的任務是系統(tǒng)評價新的候選藥物，確定其是否符合進入人體臨床試驗的要求。這一階段藥物在國外統(tǒng)稱為“申請作為臨床研究用新藥”（investigationalnewdrug,IND）藥學研究，包括候選藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性考察研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等；生物制品還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始原材料的質(zhì)量標準、保存條件、遺傳穩(wěn)定性的研究等。藥理毒理研究，包括藥效學、一般藥理學、藥代動力學及毒理學研究等。新藥研究概述——新藥研究程序臨床研究與NDA階段臨床研究階段的候選藥物在國外稱為“新藥的申請”（newdrugapplication,DNA）臨床研究必須經(jīng)SFDA批準后實施，并嚴格執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的規(guī)定。臨床研究在臨床前研究的基礎上，經(jīng)過嚴密的試驗設計，按設立對照、隨機分組和盲法觀察的原則進行試驗，考察藥物對人體的療效（有效性）與毒副作用（安全性），并繼續(xù)進行相應的藥學、藥理、毒理方面的工作，最終確定是否能以新藥的形式上市試用。新藥研究概述——新藥研究程序臨床研究與NDA階段

I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于藥物的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。

Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價該藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。

Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證該藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。

Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下，藥物的療效和不良反應，評價在普通或特殊人群中其使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。新藥研究概述——新藥研究程序臨床研究與NDA階段藥品分類I期臨床試驗Ⅱ期臨床試驗Ⅲ期臨床試驗Ⅳ期臨床試驗中藥及天然藥物新藥20-301003002000化學藥物新藥20-301003002000治療生物制品新藥20100300——預防用生物制品新藥20300500——一般臨床試驗所需最低病例組數(shù)新藥研究概述——藥物研究技術指導原則中藥天然藥物類研究技術指導原則化學藥物類研究技術指導原則生物制品類研究技術指導原則綜合學科類研究技術指導原則審評一般原則《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則》《預防用生物制品臨床前安全性評價技術審評原則》《疫苗生產(chǎn)用細胞基質(zhì)研究審評一般原則》《生物制品質(zhì)量控制分析方法驗證技術一般原則》《病毒安全性技術審評一般原則》《重組制品生產(chǎn)用撲入動物細胞質(zhì)量控制技術評價一般原則》藥物非臨床研究質(zhì)量管理

藥物非臨床研究是新藥研究的基礎階段，主要通過實驗系統(tǒng)試驗的方式，對藥物進行藥理學、毒理學測試，從而獲得有關數(shù)據(jù)，為進一步的藥物臨床研究提供依據(jù)。其主要目的是獲得有關藥物安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面的數(shù)據(jù)資料。

《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodLaboratoryPractice,GLP）藥物非臨床研究質(zhì)量管理時間事件或法規(guī)內(nèi)容、影響或意義國外1961沙利度胺（反應停）事件引起了人們對藥物安全性評價的重視1972新西蘭提出《測試實驗室條例》只是對毒理學研究提出的一般性建議，并未引起世界上其他國家的重視1973丹麥提出《國家實驗理事會法案》1975-1979FDA提出并發(fā)布GLP美國對進口藥品都是以此標準進行試驗檢查的，在一定程度上GLP已被國家承認并得到廣泛應用，其他各國也開始紛紛制定本國的GLP藥物非臨床研究質(zhì)量管理時間事件或法規(guī)內(nèi)容、影響或意義國內(nèi)1984《藥品管理法》對有關新藥審批作出專門規(guī)定1985衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》對毒理學評價提出了具體要求1993-1994原國家科委發(fā)布《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定》（試行）推行指導階段1996原國家科委發(fā)布《<藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定>(試行)實施指南》和《執(zhí)行情況驗收檢查指南》（試行）1999SDA頒布《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（試行）修訂后的GLP符合我國加入WTO后國際公認的原則的規(guī)定2003SFDA頒布《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》藥物非臨床研究質(zhì)量管理《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（9章45條）相關術語非臨床研究（non-clinicalstudy）:

是指為評價藥物安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進行的各種毒性試驗，包括單次給藥的毒性試驗、反復給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、依賴性試驗、毒代動力學試驗及與評價藥物安全性有關的其他試驗。藥物非臨床研究質(zhì)量管理《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（9章45條）相關術語實驗系統(tǒng):指用于毒性試驗的動物、植物、微生物以及器官、組織、細胞、基因等。質(zhì)量保證部門（qualityassuranceunit,QAU）:指非臨床安全性評價研究機構(gòu)內(nèi)履行有關非臨床研究工作質(zhì)量保證職能的部門。藥物非臨床研究質(zhì)量管理《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（9章45條）相關術語專題負責人（studydirector,

SD）:指負責組織實施某項研究工作的人員。標本（specimen）:指采自實驗系統(tǒng)用于分析觀察和測定的任何材料。委托單位：指委托非臨床安全評價研究機構(gòu)進行非臨床研究的單位。藥物非臨床研究質(zhì)量管理《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（9章45條）主要內(nèi)容組織機構(gòu)和人員實驗設施、設備和實驗材料標準操作規(guī)程（SOP）研究工作實施資料檔案監(jiān)督檢查藥物非臨床研究質(zhì)量管理GLP認證管理2003.10.01《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢查辦法(試行)》

2007.04.16《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》明確規(guī)定了藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)對人員和設施的重大變更或可能影響GLP實施的嚴重事件的報告制度；明確規(guī)定對已通過GLP認證的機構(gòu)將實施隨機檢查、有因檢查和3年一次的定期檢查，并規(guī)定了定期檢查的程序要求；明確規(guī)定了GLP認證申請機構(gòu)的基本條件，要求申請機構(gòu)應在申請前按照GLP的要求運行12個月以上，并按照GLP的要求完成申請試驗項目的藥物安全性評價研究；進一步規(guī)范了認證檢查、審核、公告的程序和要求，并細化和完善了檢查項目，提高了認證檢查標準。藥物非臨床研究質(zhì)量管理2006.11.20關于推進實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》的通知

未在國內(nèi)上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑；中藥注射劑

——2007.01.01GLP認證管理藥物非臨床研究質(zhì)量管理GLP認證管理申請機構(gòu)認證檢查組SFDA省級藥監(jiān)部門申報資料檢查通知制定現(xiàn)場檢查方案分派觀察員現(xiàn)場檢查核發(fā)GLP認證批件藥物非臨床研究質(zhì)量管理GLP認證管理——通過GLP認證的機構(gòu)序號機構(gòu)名稱認證時間1中國藥品生物制品檢定所（國家藥物安全評價監(jiān)測中心）2003.05.202上海醫(yī)藥工業(yè)研究院（國家上海新藥安全評價研究中心）3江蘇省藥物研究所（江蘇省藥物安全性評價中心）4沈陽化工研究院安全評價中心（國家沈陽新藥安全評價研究中心）5四川省天然藥物研究所（安全性評價中心）2004.03.186中國科學院上海藥物研究所（藥物安全評價研究中心）2004.08.037廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所（新藥安全評價研究重點實驗室）2004.09.068浙江省醫(yī)學科學院（新藥安全評價研究重點實驗室）2004.09.079國家成都中藥安全性評價中心2004.12.0910吉林天藥科技藥物安全評價有限公司2004.12.2311北京協(xié)和建昊醫(yī)藥技術開發(fā)有限責任司（中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學新藥安全評價研究中心）12湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司（湖北省藥物安全性評價中心）2005.01.2413軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所（國家北京藥物安全評價中心）2005.02.0614山東大學（山東大學新藥評價中心藥物安全性評價實驗室）15北京昭衍新藥研究中心2005.07.0516四川省天然藥物研究所（安全性評價中心）2006-03.2017云南省藥物研究所（藥物安全性評價中心）18山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所（藥物安全性評價中心）19中國輻射防護研究院（藥物安全性評價中心）20新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)研究所（藥物安全性評價中心）21四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司（國藥控股安全性評價研究中心）22上海中醫(yī)藥大學（藥物安全評價研究中心）2006.07.2723中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學（藥物安全性評價中心）2006.11.0824中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學（藥物安全性評價中心）2007.03.2925中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所26天津藥物研究院（天津市新藥安全評價研究中心）27廣州中醫(yī)藥大學科技產(chǎn)業(yè)園有限公司（新南方藥物安全性評價中心）2007.12.1028遼寧省食品藥品檢驗所（藥物安全評價中心）29北京市藥品檢驗所（藥物安全評價中心）2008.08.0430青島市藥品檢驗所（新藥安全評價中心）31山東大學（新藥評價中心藥物安全性評價實驗室）2008.12.3132上海市計劃生育科學研究所（中國生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測中心）2009.03.2033山東綠葉制藥有限公司（山東綠葉藥物安全評價中心）藥物臨床研究質(zhì)量管理

藥物的臨床研究是新藥研究的必經(jīng)關鍵階段，主要通過四個階段的臨床試驗，即通過受試者數(shù)量的不斷增加，在不同階段獲得不同方面的數(shù)據(jù)，最終獲得候選藥物的人體給藥方案，從而保證評價候選藥物的安全性和有效性。其主要目的是保證藥物臨床試驗質(zhì)量，為藥品監(jiān)督管理部門進行藥品注冊審批提供重要內(nèi)容和關鍵依據(jù)?！端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodClinicalPractice,GCP）藥物臨床研究質(zhì)量管理時間事件或法規(guī)內(nèi)容、影響或意義國外1964《赫爾辛基宣言》被采納該宣言被視為臨床研究倫理到底規(guī)范的基石，是人體醫(yī)學研究的倫理準則，用以指導醫(yī)生及其他參與者進行人體醫(yī)學研究1975《赫爾辛基宣言》正式通過1975WHO發(fā)表“評價任用藥物的指導原則”對人體試驗中道德標準提出了要求，部分國家也紛紛開始對新藥臨床研究管理制定指南或規(guī)范1981美國首先實施臨床研究者指導原則規(guī)定了對受試者權益的保護1989日本頒布《藥品臨床試驗規(guī)范》對臨床研究作出了全面明確的法律規(guī)定藥物臨床研究質(zhì)量管理時間事件或法規(guī)內(nèi)容、影響或意義國內(nèi)1986-1993開始了解國際上GCP的有關情況，收集GCP指導原則我國開始對藥物的安全性評價和有效性進行關注，藥物的臨床研究管理逐步開展1994舉辦GCP研討會1995起草《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（送審稿）1998衛(wèi)生部頒布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（試行）經(jīng)過修訂后的GCP,不僅已符合我國在加入WTO后國際公認原則的規(guī)定，也在藥品安全性和有效性方面給與法律保障1999SDA頒布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》2003SFDA頒布《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》藥物臨床研究質(zhì)量管理事件回顧：他們在不知情下試藥而死

1998年，浙江農(nóng)婦沈新連在不知情下成為韓國試驗藥的試藥人。2004年2月患尿毒癥去世。

2003年，39名艾滋病毒感染者被選中參加北京地壇醫(yī)院藥物試驗。7人死亡。

2004年，泰國衛(wèi)生部和美國醫(yī)藥公司推行艾滋病疫苗人體試驗計劃失敗，106人染上艾滋病毒

2003年，紐約“曼哈頓圣靈少兒中心”(ICC)利用在那里受托撫養(yǎng)的50多名艾滋病毒攜帶兒童，13次大劑量試服副作用極強的艾滋新藥。年齡最小者僅3月大。

1996年，美國輝瑞公司對100名尼日利亞兒童試藥。11人死亡，余者出現(xiàn)大腦損害、部分癱瘓或耳聾等癥狀。

藥物臨床研究質(zhì)量管理《赫爾辛基宣言》——人體醫(yī)學研究的倫理準則通過：第18屆世界醫(yī)學大會，赫爾辛基（芬蘭）1964年6月修訂：第29屆世界醫(yī)學大會，東京（日本）1975年10月第35屆世界醫(yī)學大會，威尼斯（意大利）1983年10月

第41屆世界醫(yī)學大會，香港1989年9月第48屆世界醫(yī)學大會，南非1996年10月第52屆世界醫(yī)學大會，愛丁堡（蘇格蘭）2000年10月第59屆世界醫(yī)大會，首爾（韓國）2008年10月

增加第29條說明，華盛頓，2002

增加第30條說明，東京，2004世界醫(yī)學大會（WorldMedicalAssociation，WMA）藥物臨床研究質(zhì)量管理《赫爾辛基宣言》——人體醫(yī)學研究的倫理準則

2008年10月，第59

屆世界醫(yī)學大會通過《赫爾辛基宣言》修正案，是宣言自1964年首次發(fā)布以來的第六次修正。修正案擴展了宣言的適用對象，重申并進一步澄清了基本原則和內(nèi)容，加強了對受試者的權利保護，同時還增加了臨床試驗數(shù)據(jù)注冊和使用人體組織時的同意等新內(nèi)容，修正案提高了人體醫(yī)學研究的倫理標準?！逗諣栃粱浴啡谋蛔鳛槲覈端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的附錄，宣言在我國具有法律拘束力，除了遵循宣言的倫理規(guī)則外，我國還應建立臨床試驗注冊制度和受試者保護制度。

藥物臨床研究質(zhì)量管理GoodClinicalPractice相關術語《藥物臨床試驗管理規(guī)范》13章70條試驗方案（protocol）敘述試驗的背景、理論基礎和目的，試驗設計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。知情同意書（informedconsentform）是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。

藥物臨床研究質(zhì)量管理GoodClinicalPractice相關術語《藥物臨床試驗管理規(guī)范》13章70條倫理委員會（ethicscommittee）由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。《倫理委員技術指導原則》已完成起草藥物臨床研究質(zhì)量管理GoodClinicalPractice相關術語《藥物臨床試驗管理規(guī)范》13章70條試驗用藥品（investigationalproduct）用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品或安慰劑。設盲（blinding/masking）臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知情，雙盲指受試者、研究者、監(jiān)查員或數(shù)據(jù)分析者均不知治療分配情況。合同研究組織（contractresearchorganization,CRO）一種學術性或商業(yè)性的科學機構(gòu)。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務，此種委托必須作出書面規(guī)定。藥物臨床研究質(zhì)量管理GoodClinicalPractice臨床試驗前準備與必要條件《藥物臨床試驗管理規(guī)范》13章70條進行藥物臨床試驗必須有充分的科學依據(jù)；臨床試驗用藥品由申辦者準備和提供；設施與條件應滿足安全有效地進行臨床試驗的需要；藥物臨床研究質(zhì)量管理GoodClinicalPractice受試者的權益保障《藥物臨床試驗管理規(guī)范》13章70條對受試者合法權益的保障是GCP的主要宗旨之一，受試者的權益主要包括對參加臨床試驗的知情權、隱私權、自愿參加和退出權、試驗用藥物（包括對照藥品）的免費使用權、發(fā)生不良事件時獲得及時救治權、發(fā)生嚴重不良反應事件時的被賠償權等。藥物臨床研究質(zhì)量管理GoodClinicalPractice試驗方案與人員職責《藥物臨床試驗管理規(guī)范》13章70條

臨床試驗開始前應制定試驗方案，該方案應由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。試驗題目試驗目的試驗背景臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關的臨床試驗結(jié)果已知對人體的可能危險與受益及試驗藥物存在人種差異的可能申辦者的名稱和地址進行試驗的場所研究者的姓名、資格和地址試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法藥物臨床研究質(zhì)量管理GoodClinicalPractice記錄與報告《藥物臨床試驗管理規(guī)范》13章70條病歷作為臨床試驗的原始文件，應完整保存。為保護受試者隱私，病例報告表上不應出現(xiàn)受試者的姓名。研究者應保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后5年。申辦者應保存臨床試驗資料至試驗藥物被批準上市后5年。藥物臨床研究質(zhì)量管理GoodClinicalPractice多種心試驗《藥物臨床試驗管理規(guī)范》13章70條

多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者。多中心試驗應當根據(jù)參加試驗的中心數(shù)目和試驗的要求，以及對試驗用藥品的了解程度建立管理系統(tǒng)，協(xié)調(diào)研究者負責整個試驗的實施。藥物臨床研究質(zhì)量管理GoodClinicalPracticeGCP認證管理2004.03.01《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法（試行）》

自2005年3月1日起，未提出資格認定申請和檢查不合格的國家藥品臨床研究基地，將不再具有承擔藥物臨床試驗的資格。

截止到2009年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理局正式對外公布授予“藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定證書”的臨床試驗機構(gòu)21批次，共計349家。

藥物臨床研究質(zhì)量管理GCP認證管理省級衛(wèi)生廳（初審）同級藥監(jiān)局（形式審查）SFDA（受理）現(xiàn)場檢查認證批準《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定證書》藥品知識產(chǎn)權專利權商標權商業(yè)秘密

工業(yè)產(chǎn)權

版權（著作權）

新客體（高新技術）

其他工業(yè)、科學及文學藝術領域的智力活動成果的所有權文學、藝術和科學作品（作者權）演出、錄音、錄像、廣播作品（鄰接權）制圖、技術繪圖計算機軟件生物工程技術數(shù)字化技術國際網(wǎng)絡……知識產(chǎn)權發(fā)明專利實用新型專利外觀設計專利

是指就一項發(fā)明、實用新型或外觀設計向國家專利行政部門提出專利申請，經(jīng)依法審查合格后，向?qū)＠暾埲耸谟柙谝?guī)定時間內(nèi)對該項目發(fā)明創(chuàng)造享有的專有權。藥品知識產(chǎn)權知識產(chǎn)權——專利權發(fā)明，是指對產(chǎn)品、方法或者其改進所提出的新的技術方案。實用新型，是指對產(chǎn)品的形狀、構(gòu)造或者其結(jié)合所提出的適于實用的新的技術方案。外觀設計，是指對產(chǎn)品的形狀、圖案或者其結(jié)合以及色彩與形狀、圖案的結(jié)合所作出的富有美感并適于工業(yè)應用的新設計。藥品知識產(chǎn)權分類專利授權數(shù)量（件）比2006年增長總計35178231.3%國內(nèi)專利授權30163234.7%國外專利授權5015013.6%發(fā)明專利申請量6794817.6%實用新型專利申請量15003639.4%外觀設計專利申請量13379830.5%2007年國家知識產(chǎn)權局專利授權情況藥品知識產(chǎn)權知識產(chǎn)權——專利權授予專利條件（發(fā)明和實用新型）

新穎性創(chuàng)造性實用性藥品知識產(chǎn)權知識產(chǎn)權——專利權專利權的期限(自申請日起計算)發(fā)明專利權：20年實用新型和外觀設計專利權：10年專利權的保護范圍

發(fā)明和實用新型專利權被授予后，除本法另有規(guī)定的以外，任何單位或者個人未經(jīng)專利權人許可，都不得實施其專利，即不得為生產(chǎn)經(jīng)營目的制造、使用、許諾銷售、銷售、進口其專利產(chǎn)品，或者使用其專利方法以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該專利方法直接獲得的產(chǎn)品。外觀設計專利權被授予后，任何單位或者個人未經(jīng)專利權人許可，都不得實施其專利，即不得為生產(chǎn)經(jīng)營目的制造、許諾銷售、銷售、進口其外觀設計專利產(chǎn)品。藥品知識產(chǎn)權知識產(chǎn)權——專利權專利權的終止專利權期限屆滿將自行終止；沒有按照規(guī)定繳納年費的；專利權人以書面聲明放棄其專利權的。專利權的無效

專利復審委員會對宣告專利權無效的請求應當及時審查和作出決定，并通知請求人和專利權人。宣告專利權無效的決定，由國務院專利行政部門登記和公告。藥品知識產(chǎn)權知識產(chǎn)權——專利權

不授予專利的發(fā)明創(chuàng)造違反法律規(guī)定不適合《專利法》保護的科學技術領域的

專利權人的權利和義務違反法律規(guī)定不適合《專利法》保護的科學技術領域的藥品知識產(chǎn)權知識產(chǎn)權——商業(yè)秘密

商業(yè)秘密，是指不被公眾所知悉、能為權利人帶來經(jīng)濟利益、具有實用性并經(jīng)權利人采取保密措施的技術信息和經(jīng)營信息，具有明顯的財產(chǎn)價值，能通過經(jīng)濟上的利用或轉(zhuǎn)讓來實現(xiàn)其價值，屬于知識產(chǎn)權的一部分。1993《反不正當競爭法》藥品知識產(chǎn)權知識產(chǎn)權——商業(yè)秘密經(jīng)營者不得采用下列手段侵犯商業(yè)秘密：

1.以盜竊、利誘、脅迫或者其他不正當手段獲取權利人的商業(yè)秘密；2.披露、使用或者允許他人使用以前項手段獲取權利人的商業(yè)秘密；3.違反約定或者違反權利人有關保守商業(yè)秘密的要求，披露、使用或者允許他人使用其所掌握的商業(yè)秘密。

藥品知識產(chǎn)權藥品專利類型發(fā)明專利實用新型外觀設計產(chǎn)品發(fā)明方法發(fā)明藥品知識產(chǎn)權藥品專利類型——發(fā)明專利

產(chǎn)品發(fā)明指人工制造的各種有形物品的發(fā)明。

1.新物質(zhì)

2.藥物組合物

3.生物制品、微生物及其代謝產(chǎn)物藥品知識產(chǎn)權藥品專利類型——發(fā)明專利

方法發(fā)明指把一個物品或物質(zhì)改變成為另一物品或物質(zhì)所采用的手段的發(fā)明。

1.制備和生產(chǎn)方法：如化合物的制備方法、組合物的制備方法、提取分離方法、純化方法等。

2.用途發(fā)明：如化學物質(zhì)的新的醫(yī)藥用途、藥物的新的適應癥等。藥品知識產(chǎn)權藥品專利類型——實用新型

實用新型是指對產(chǎn)品的形狀、構(gòu)造或者其結(jié)合所提出的適于實用的新的技術方案。實用新型專利在創(chuàng)造性上較發(fā)明專利低，因此，常被人稱之為“小發(fā)明”。實用新型必須具備兩個特征：

1、它必須是一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品應該是工業(yè)方法制造的、占據(jù)一定空間的、具有實用型的物品，而不是方法。

2、它必須是具有一定形狀和構(gòu)造的產(chǎn)品，沒有固定形狀的物質(zhì)，以及氣體、液體、粉末物等不能被授予實用新型專利。藥品知識產(chǎn)權藥品專利類型——外觀設計

外觀設計是指對產(chǎn)品的形狀、圖案、色彩或者其結(jié)合所作出的富有美感并適于工業(yè)上應用的新設計。外觀設計的特征是：

1.必須是產(chǎn)品形狀、圖案、色彩或其結(jié)合的新設計；

2.必須與產(chǎn)品結(jié)合，并能在工業(yè)上應用；

3.富有美感。MagneticResonanceImaging磁共振成像發(fā)生事件作者或公司磁共振發(fā)展史1946發(fā)現(xiàn)磁共振現(xiàn)象BlochPurcell1971發(fā)現(xiàn)腫瘤的T1、T2時間長Damadian1973做出兩個充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設備中國安科

2003諾貝爾獎金LauterburMansfierd時間MR成像基本原理實現(xiàn)人體磁共振成像的條件:人體內(nèi)氫原子核是人體內(nèi)最多的物質(zhì)。最易受外加磁場的影響而發(fā)生磁共振現(xiàn)象(沒有核輻射)有一個穩(wěn)定的靜磁場（磁體）梯度場和射頻場：前者用于空間編碼和選層，后者施加特定頻率的射頻脈沖，使之形成磁共振現(xiàn)象信號接收裝置：各種線圈計算機系統(tǒng)：完成信號采集、傳輸、圖像重建、后處理等

人體內(nèi)的H核子可看作是自旋狀態(tài)下的小星球。自然狀態(tài)下，H核進動雜亂無章，磁性相互抵消zMyx進入靜磁場后，H核磁矩發(fā)生規(guī)律性排列（正負方向），正負方向的磁矢量相互抵消后，少數(shù)正向排列（低能態(tài)）的H核合成總磁化矢量M，即為MR信號基礎ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脈沖前的磁化矢量MzB:施加90度RF脈沖后的磁化矢量Mxy.并以Larmor頻率橫向施進C:90度脈沖對磁化矢量的作用。即M以螺旋運動的形式傾倒到橫向平面ABC在這一過程中，產(chǎn)生能量

三、弛豫（Relaxation）回復“自由”的過程

1.

縱向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢復，“量變”高能態(tài)1H→低能態(tài)1H自旋—晶格弛豫、熱弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能態(tài)1H高能態(tài)1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫時間：

MZ恢復到M0的2/3所需的時間

T1愈小、M0恢復愈快T2弛豫時間：MXY喪失2/3所需的時間；T2愈大、同相位時間長MXY持續(xù)時間愈長MXY與ST1加權成像、T2加權成像

所謂的加權就是“突出”的意思

T1加權成像（T1WI）----突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別

T2加權成像（T2WI）----突出組織T2弛豫（橫向弛豫）差別。

磁共振診斷基于此兩種標準圖像磁共振常規(guī)h檢查必掃這兩種標準圖像.T1的長度在數(shù)百至數(shù)千毫秒（ms）范圍T2值的長度在數(shù)十至數(shù)千毫秒（ms）范圍

在同一個馳豫過程中,T2比T1短得多

如何觀看MR圖像：首先我們要分清圖像上的各種標示。分清掃描序列、掃描部位、掃描層面。正常或異常的所在部位---即在同一層面觀察、分析T1、T2加權像上信號改變。絕大部分病變T1WI是低信號、T2WI是高信號改變。只要熟悉掃描部位正常組織結(jié)構(gòu)的信號表現(xiàn)，通常病變與正常組織不會混淆。一般的規(guī)律是T1WI看解剖,T2WI看病變。磁共振成像技術－－圖像空間分辨力，對比分辨力一、如何確定MRI的來源（一）層面的選擇1.MXY產(chǎn)生（1H共振）條件

RF=ω=γB02.梯度磁場Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同頻率的RF

特定層面1H激勵、共振

3.層厚的影響因素

RF的帶寬↓

GZ的強度↑層厚↓〈二〉體素信號的確定1、頻率編碼2、相位編碼

M0↑--GZ、RF→相應層面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋進速度不同同頻率一定時間后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋進頻率不同位置不同（相位不同）〈三〉空間定位及傅立葉轉(zhuǎn)換

GZ----某一層面產(chǎn)生MXYGX----MXY旋進頻率不同

GY----MXY旋進相位不同（不影響MXY大?。?/p>

↓某一層面不同的體素，有不同頻率、相位

MRS（FID）第三節(jié)、磁共振檢查技術檢查技術產(chǎn)生圖像的序列名產(chǎn)生圖像的脈沖序列技術名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE壓脂壓水MRA短TR短TE－－T1W長TR長TE－－T2W增強MR最常用的技術是：多層、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技術磁共振掃描時間參數(shù)：TR、TE磁共振掃描還有許多其他參數(shù)：層厚、層距、層數(shù)、矩陣等序列常規(guī)序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反轉(zhuǎn)恢復（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（FLAIR）高級序列水成像（MRCP,MRU,MRM）血管造影（MRA,TOF2D/3D）三維成像（SPGR）彌散成像（DWI）關節(jié)運動分析是一種成像技術而非掃描序列自旋回波（SE）必掃序列圖像清晰顯示解剖結(jié)構(gòu)目前只用于T1加權像快速自旋回波（FSE）必掃序列成像速度快多用于T2加權像梯度回波（GE）成像速度快對出血敏感T2加權像水抑制反轉(zhuǎn)恢復（IR）水抑制（FLAIR）抑制自由水梗塞灶顯示清晰判斷病灶成份脂肪抑制反轉(zhuǎn)恢復（IR）脂肪抑制（STIR）抑制脂肪信號判斷病灶成分其它組織顯示更清晰血管造影（MRA）無需造影劑TOF法PC法MIP投影動靜脈分開顯示水成像（MRCP，MRU，MRM）含水管道系統(tǒng)成像膽道MRCP泌尿路MRU椎管MRM主要用于診斷梗阻擴張超高空間分辨率掃描任意方位重建窄間距重建技術大大提高對小器官、小病灶的診斷能力三維梯度回波（SPGR） 早期診斷腦梗塞

彌散成像MRI的設備一、信號的產(chǎn)生、探測接受1.磁體（Magnet）:靜磁場B0（Tesla,T）→組織凈磁矩M0

永磁型（permanentmagnet）常導型（resistivemagnet）超導型（superconductingmagnet）磁體屏蔽（magnetshielding）2.梯度線圈（gradientcoil）:

形成X、Y、Z軸的磁場梯度功率、切換率3.射頻系統(tǒng)（radio-frequencesystem，RF）

MR信號接收二、信號的處理和圖象顯示數(shù)模轉(zhuǎn)換、計算機，等等；MRI技術的優(yōu)勢1、軟組織分辨力強（判斷組織特性）2、多方位成像3、流空效應（顯示血管）4、無骨骼偽影5、無電離輻射，無碘過敏6、不斷有新的成像技術MRI技術的禁忌證和限度1.禁忌證

體內(nèi)彈片、金屬異物各種金屬置入：固定假牙、起搏器、血管夾、人造關節(jié)、支架等危重病人的生命監(jiān)護系統(tǒng)、維持系統(tǒng)不能合作病人，早期妊娠，高熱及散熱障礙2.其他鈣化顯示相對較差空間分辨較差（體部，較同等CT）費用昂貴多數(shù)MR機檢查時間較長1.病人必須去除一切金屬物品，最好更衣，以免金屬物被吸入磁體而影響磁場均勻度，甚或傷及病人。2.掃描過程中病人身體（皮膚）不要直接觸碰磁體內(nèi)壁及各種導線，防止病人灼傷。3.紋身（紋眉）、化妝品、染發(fā)等應事先去掉，因其可能會引起灼傷。4.病人應帶耳塞，以防聽力損傷。掃描注意事項顱腦MRI適應癥顱內(nèi)良惡性占位病變腦血管性疾病梗死、出血、動脈瘤、動靜脈畸形（AVM）等顱腦外傷性疾病腦挫裂傷、外傷性顱內(nèi)血腫等感染性疾病腦膿腫、化膿性腦膜炎、病毒性腦炎、結(jié)核等脫髓鞘性或變性類疾病多發(fā)性硬化（MS）等先天性畸形胼胝體發(fā)育不良、小腦扁桃體下疝畸形等脊柱和脊髓MRI適應證1.腫瘤性病變椎管類腫瘤（髓內(nèi)、髓外硬膜內(nèi)、硬膜外），椎骨腫瘤（轉(zhuǎn)移性、原發(fā)性）2.炎癥性疾病脊椎結(jié)核、骨髓炎、椎間盤感染、硬膜外膿腫、蛛網(wǎng)膜炎、脊髓炎等3.外傷骨折、脫位、椎間盤突出、椎管內(nèi)血腫、脊髓損傷等4.脊柱退行性變和椎管狹窄癥椎間盤變性、膨隆、突出、游離，各種原因椎管狹窄，術后改變，5.脊髓血管畸形和血管瘤6.脊髓脫髓鞘疾?。ㄈ鏜S），脊髓萎縮7.先天性畸形胸部MRI適應證呼吸系統(tǒng)對縱隔及肺門區(qū)病變顯示良好，對肺部結(jié)構(gòu)顯示不如CT。胸廓入口病變及其上下比鄰關系縱隔腫瘤和囊腫及其與大血管的關系其他較CT無明顯優(yōu)越性心臟及大血管大血管病變各類動脈瘤、腔靜脈血栓等心臟及心包腫瘤，心包其他病變其他（如先心、各種心肌病等）較超聲心動圖無優(yōu)勢，應用不廣腹部MRI適應證主要用于部分實質(zhì)性器官的腫瘤性病變肝腫瘤性病變，提供鑒別信息胰腺腫瘤，有利小胰癌、胰島細胞癌顯示宮頸、宮體良惡性腫瘤及分期等，先天畸形腫瘤的定位（臟器上下緣附近）、分期膽道、尿路梗阻和腫瘤，MRCP，MRU直腸腫瘤骨與關節(jié)MRI適應證X線及CT的后續(xù)檢查手段－－鈣質(zhì)顯示差和空間分辨力部分情況可作首選：1.累及骨髓改變的骨病（早期骨缺血性壞死，早期骨髓炎、骨髓腫瘤或侵犯骨髓的腫瘤）2.結(jié)構(gòu)復雜關節(jié)的損傷（膝、髖關節(jié)）3.形狀復雜部位的檢查（脊柱、骨盆等）軟件登錄界面軟件掃描界面圖像瀏覽界面膠片打印界面報告界面報告界面2合理應用抗菌藥物預防手術部位感染概述外科手術部位感染的2/3發(fā)生在切口醫(yī)療費用的增加病人滿意度下降導致感染、止血和疼痛一直是外科的三大挑戰(zhàn)，止血和疼痛目前已較好解決感染仍是外科醫(yī)生面臨的重大問題，處理不當，將產(chǎn)生嚴重后果外科手術部位感染占院內(nèi)感染的14%～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染，居院內(nèi)感染第3位嚴重手術部位的感染——病人的災難，醫(yī)生的夢魘

預防手術部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)

手術部位感染的40%–60%可以預防圍手術期使用抗菌藥物的目的外科醫(yī)生的困惑★圍手術期應用抗生素是預防什么感染？★哪些情況需要抗生素預防？★怎樣選擇抗生素？★什么時候開始用藥？★抗生素要用多長時間？定義：指發(fā)生在切口或手術深部器官或腔隙的感染分類：切口淺部感染切口深部感染器官／腔隙感染一、SSI定義和分類二、SSI診斷標準——切口淺部感染

指術后30天內(nèi)發(fā)生、僅累及皮膚及皮下組織的感染，并至少具備下述情況之一者：

1．切口淺層有膿性分泌物

2．切口淺層分泌物培養(yǎng)出細菌

3．具有下列癥狀體征之一：紅熱，腫脹，疼痛或壓痛，因而醫(yī)師將切口開放者（如培養(yǎng)陰性則不算感染）

4．由外科醫(yī)師診斷為切口淺部SSI

注意：縫線膿點及戳孔周圍感染不列為手術部位感染二、SSI診斷標準——切口深部感染

指術后30天內(nèi)（如有人工植入物則為術后1年內(nèi)）發(fā)生、累及切口深部筋膜及肌層的感染，并至少具備下述情況之一者：

1.切口深部流出膿液

2.切口深部自行裂開或由醫(yī)師主動打開，且具備下列癥狀體征之一：①體溫＞38℃；②局部疼痛或壓痛

3.臨床或經(jīng)手術或病理組織學或影像學診斷，發(fā)現(xiàn)切口深部有膿腫

4.外科醫(yī)師診斷為切口深部感染

注意：感染同時累及切口淺部及深部者，應列為深部感染

二、SSI診斷標準—器官／腔隙感染

指術后30天內(nèi)（如有人工植入物★則術后1年內(nèi)）、發(fā)生在手術曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通過手術打開或其他手術處理，并至少具備以下情況之一者：

1.放置于器官/腔隙的引流管有膿性引流物

2.器官/腔隙的液體或組織培養(yǎng)有致病菌

3.經(jīng)手術或病理組織學或影像學診斷器官/腔隙有膿腫

4.外科醫(yī)師診斷為器官/腔隙感染

★人工植入物：指人工心臟瓣膜、人工血管、人工關節(jié)等二、SSI診斷標準—器官／腔隙感染

不同種類手術部位的器官/腔隙感染有：

腹部：腹腔內(nèi)感染（腹膜炎，腹腔膿腫）生殖道：子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、盆腔膿腫血管：靜脈或動脈感染三、SSI的發(fā)生率美國1986年～1996年593344例手術中，發(fā)生SSI15523次，占2.62%英國1997年～2001年152所醫(yī)院報告在74734例手術中，發(fā)生SSI3151例，占4.22%中國？SSI占院內(nèi)感染的14～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染三、SSI的發(fā)生率SSI與部位：非腹部手術為2%～5%腹部手術可高達20%SSI與病人：入住ICU的機會增加60%再次入院的機會是未感染者的5倍SSI與切口類型：清潔傷口 1%～2%清潔有植入物 ＜5%可染傷口＜10%手術類別手術數(shù)SSI數(shù)感染率(%)小腸手術6466610.2大腸手術7116919.7子宮切除術71271722.4肝、膽管、胰手術1201512.5膽囊切除術8222.4不同種類手術的SSI發(fā)生率：三、SSI的發(fā)生率手術類別SSI數(shù)SSI類別（%）切口淺部切口深部器官/腔隙小腸手術6652.335.412.3大腸手術69158.426.315.3子宮切除術17278.813.57.6骨折開放復位12379.712.28.1不同種類手術的SSI類別：三、SSI的發(fā)生率延遲愈合疝內(nèi)臟膨出膿腫，瘺形成。需要進一步處理這里感染將導致:延遲愈合疝內(nèi)臟膨出膿腫、瘺形成需進一步處理四、SSI的后果四、SSI的后果在一些重大手術，器官/腔隙感染可占到1/3。SSI病人死亡的77%與感染有關，其中90%是器官/腔隙嚴重感染

——InfectControlandHospEpidemiol,1999,20(40:247-280SSI的死亡率是未感染者的2倍五、導致SSI的危險因素（1）病人因素：高齡、營養(yǎng)不良、糖尿病、肥胖、吸煙、其他部位有感染灶、已有細菌定植、免疫低下、低氧血癥五、導致SSI的危險因素（2）術前因素：術前住院時間過長用剃刀剃毛、剃毛過早手術野衛(wèi)生狀況差（術前未很好沐浴）對有指征者未用抗生素預防五、導致SSI的危險因素（3）手術因素：手術時間長、術中發(fā)生明顯污染置入人工材料、組織創(chuàng)傷大止血不徹底、局部積血積液存在死腔和/或失活組織留置引流術中低血壓、大量輸血刷手不徹底、消毒液使用不當器械敷料滅菌不徹底等手術特定時間是指在大量同種手術中處于第75百分位的手術持續(xù)時間其因手術種類不同而存在差異超過T越多，SSI機會越大五、導致SSI的危險因素（4）SSI危險指數(shù)（美國國家醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)制定）：病人術前已有≥3種危險因素污染或污穢的手術切口手術持續(xù)時間超過該類手術的特定時間（T）

（或一般手術＞2h)六、預防SSI干預方法根據(jù)指南使用預防性抗菌藥物正確脫毛方法縮短術前住院時間維持手術患者的正常體溫血糖控制氧療抗菌素的預防/治療預防

在污染細菌接觸宿主手術部位前給藥治療

在污染細菌接觸宿主手術部位后給藥

防患于未然六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用125預防和治療性抗菌素使用目的：清潔手術：防止可能的外源污染可染手術：減少粘膜定植細菌的數(shù)量污染手術：清除已經(jīng)污染宿主的細菌六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用126需植入假體，心臟手術、神外手術、血管外科手術等六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用預防性抗菌素使用指征：可染傷口(Clean-contaminatedwound)污染傷口（Contaminatedwound）清潔傷口（Cleanwound）但存在感染風險六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用預防性抗菌素顯示有效的手術有：婦產(chǎn)科手術胃腸道手術(包括闌尾炎)口咽部手術腹部和肢體血管手術心臟手術骨科假體植入術開顱手術某些“清潔”手術六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用

理想的給藥時間？目前還沒有明確的證據(jù)表明最佳的給藥時機研究顯示：切皮前45～75min給藥，SSI發(fā)生率最低，且不建議在切皮前30min內(nèi)給藥影響給藥時間的因素:所選藥物的代謝動力學特性手術中污染發(fā)生的可能時間病人的循環(huán)動力學狀態(tài)止血帶的使用剖宮產(chǎn)細菌在手術傷口接種后的生長動力學

手術過程

012345671hr2hrs6hrs1day3-5days細菌數(shù)logCFU/ml六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用132術后給藥，細菌在手術傷口接種的生長動力學無改變

手術過程抗生素血腫血漿六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用Antibioticsinclot

手術過程

血漿中抗生素予以抗生素血塊中抗生素血漿術前給藥，可以有效抑制細菌在手術傷口的生長六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用134ClassenDC,etal..NEnglJMed1992;326:281切開前時間切開后時間予以抗生素切開六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用不同給藥時間，手術傷口的感染率不同NEJM1992;326:281-6投藥時間感染數(shù)（%）相對危險度(95%CI)早期（切皮前2-24h）36914(3.8%)6.7(2.9-14.7)4.3手術前（切皮前45-75min)170810(0.9%)1.0圍手術期（切皮后3h內(nèi)）2824(1.4%)2.4(0.9-7.9) 2.1手術后（切皮3h以上）48816(3.3%)5.8(2.6-12.3)

5.8全部284744(1.5%)似然比病人數(shù)六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用結(jié)論：抗生素在切皮前45-75min或麻醉誘導開始時給藥，預防SSI效果好136六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用切口切開后，局部抗生素分布將受阻必須在切口切開前給藥！??！抗菌素應在切皮前45～75min給藥六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？有效安全殺菌劑半衰期長相對窄譜廉價六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用抗生素的選擇原則：各類手術最易引起SSI的病原菌及預防用藥選擇六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用

手術最可能的病原菌預防用藥選擇膽道手術革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢哌酮或

(如脆弱類桿菌）頭孢曲松闌尾手術革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢噻肟；

(如脆弱類桿菌）＋甲硝唑結(jié)、直腸手術革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

(如脆弱類桿菌）頭孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手術革蘭陰性桿菌頭孢呋辛；環(huán)丙沙星婦產(chǎn)科手術革蘭陰性桿菌，腸球菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

B族鏈球菌，厭氧菌頭孢噻肟；+甲硝唑莫西沙星（可單藥應用）注:各種手術切口感染都可能由葡萄球菌引起六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用單次給藥還是多次給藥？沒有證據(jù)顯示多次給藥比單次給藥好傷口關閉后給藥沒有益處多數(shù)指南建議24小時內(nèi)停藥沒有必要維持抗菌素治療直到撤除尿管和引流管手術時間延長或術中出血量較大時可重復給藥細菌污染定植感染一次性用藥用藥24h用藥4872h數(shù)小時從十數(shù)小時到數(shù)十小時六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用用藥時機不同，用藥期限也應不同短時間預防性應用抗生素的優(yōu)點：六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用減少毒副作用不易產(chǎn)生耐藥菌株不易引起微生態(tài)紊亂減輕病人負擔可以選用單價較高但效果較好的抗生素減少護理工作量藥品消耗增加抗菌素相關并發(fā)癥增加耐藥抗菌素種類增加易引起脆弱芽孢桿菌腸炎MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）定植六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用延長抗菌素使用的缺點：六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？正確的給藥方法：六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用應靜脈給藥，2030min滴完肌注、口服存在吸收上的個體差異，不能保證血液和組織的藥物濃度，不宜采用常用的-內(nèi)酰胺類抗生素半衰期為12h，若手術超過３４h，應給第２個劑量，必要時還可用第３次可能有損傷腸管的手術，術前用抗菌藥物準備腸道局部抗生素沖洗創(chuàng)腔或傷口無確切預防效果，不予提倡不應將日常全身性應用的抗生素應用于傷口局部（誘發(fā)高耐藥）必要時可用新霉素、桿菌肽等抗生素緩釋系統(tǒng)（PMMA—青大霉素骨水泥或膠原海綿)局部應用可能有一定益處六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用不提倡局部預防應用抗生素：時機不當時間太長選藥不當，缺乏針對性六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用預防用藥易犯的錯誤：在開刀前45-75min之內(nèi)投藥按最新臨床指南選藥術后24小時內(nèi)停藥擇期手術后一般無須繼續(xù)使用抗生素大量對比研究證明，手術后繼續(xù)用藥數(shù)次或數(shù)天并不能降低手術后感染率若病人有明顯感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或數(shù)次小結(jié)預防SSI干預方法

——正確的脫毛方法用脫毛劑、術前即刻備皮可有效減少SSI的發(fā)生手術部位脫毛方法與切口感染率的關系：備皮方法 剃毛備皮 5.6%

脫毛0.6%備皮時間 術前24小時前 ＞20%

術前24小時內(nèi) 7.1%

術前即刻 3.1%方法/時間 術前即刻剪毛 1.8%

前1晚剪/剃毛 4.0%THANKYOUMagneticResonanceImagingPART01磁共振成像發(fā)生事件作者或公司磁共振發(fā)展史1946發(fā)現(xiàn)磁共振現(xiàn)象BlochPurcell1971發(fā)現(xiàn)腫瘤的T1、T2時間長Damadian1973做出兩個充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設備中國安科

2003諾貝爾獎金LauterburMansfierd時間PART02MR成像基本原理實現(xiàn)人體磁共振成像的條件:人體內(nèi)氫原子核是人體內(nèi)最多的物質(zhì)。最易受外加磁場的影響而發(fā)生磁共振現(xiàn)象(沒有核輻射)有一個穩(wěn)定的靜磁場（磁體）梯度場和射頻場：前者用于空間編碼和選層，后者施加特定頻率的射頻脈沖，使之形成磁共振現(xiàn)象信號接收裝置：各種線圈計算機系統(tǒng)：完成信號采集、傳輸、圖像重建、后處理等

人體內(nèi)的H核子可看作是自旋狀態(tài)下的小星球。自然狀態(tài)下，H核進動雜亂無章，磁性相互抵消zMyx進入靜磁場后，H核磁矩發(fā)生規(guī)律性排列（正負方向），正負方向的磁矢量相互抵消后，少數(shù)正向排列（低能態(tài)）的H核合成總磁化矢量M，即為MR信號基礎ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脈沖前的磁化矢量MzB:施加90度RF脈沖后的磁化矢量Mxy.并以Larmor頻率橫向施進C:90度脈沖對磁化矢量的作用。即M以螺旋運動的形式傾倒到橫向平面ABC在這一過程中，產(chǎn)生能量

三、弛豫（Relaxation）回復“自由”的過程

1.

縱向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢復，“量變”高能態(tài)1H→低能態(tài)1H自旋—晶格弛豫、熱弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能態(tài)1H高能態(tài)1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫時間：

MZ恢復到M0的2/3所需的時間

T1愈小、M0恢復愈快T2弛豫時間：MXY喪失2/3所需的時間；T2愈大、同相位時間長MXY持續(xù)時間愈長MXY與ST1加權成像、T2加權成像

所謂的加權就是“突出”的意思

T1加權成像（T1WI）----突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別

T2加權成像（T2WI）----突出組織T2弛豫（橫向弛豫）差別。

磁共振診斷基于此兩種標準圖像磁共振常規(guī)h檢查必掃這兩種標準圖像.T1的長度在數(shù)百至數(shù)千毫秒（ms）范圍T2值的長度在數(shù)十至數(shù)千毫秒（ms）范圍

在同一個馳豫過程中,T2比T1短得多

如何觀看MR圖像：首先我們要分清圖像上的各種標示。分清掃描序列、掃描部位、掃描層面。正?；虍惓５乃诓课?--即在同一層面觀察、分析T1、T2加權像上信號改變。絕大部分病變T1WI是低信號、T2WI是高信號改變。只要熟悉掃描部位正常組織結(jié)構(gòu)的信號表現(xiàn)，通常病變與正常組織不會混淆。一般的規(guī)律是T1WI看解剖,T2WI看病變。磁共振成像技術－－圖像空間分辨力，對比分辨力一、如何確定MRI的來源（一）層面的選擇1.MXY產(chǎn)生（1H共振）條件

RF=ω=γB02.梯度磁場Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同頻率的RF

特定層面1H激勵、共振

3.層厚的影響因素

RF的帶寬↓

GZ的強度↑層厚↓〈二〉體素信號的確定1、頻率編碼2、相位編碼

M0↑--GZ、RF→相應層面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋進速度不同同頻率一定時間后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋進頻率不同位置不同（相位不同）〈三〉空間定位及傅立葉轉(zhuǎn)換

GZ----某一層面產(chǎn)生M