中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南

中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是最常見的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的~(CR)率可達(dá)70%~90%，3~5年無)率達(dá)[)于年首次公布了ALL的診斷治療指南，我國于2023年發(fā)表我國第1版成人ALL診斷與治療的專家共識[2]，得到了國內(nèi)同行的認(rèn)可。最近2023版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類[3]發(fā)表，對于ALL的分類有一些更，提出了一些概念；NCCN對于成人ALL的臨床指南也先后幾次修改[4]?；贏LL一、診斷分型(一)概述(一)概述ALL診斷應(yīng)承受MICM式[5]，診斷分型承受WHO2023標(biāo)準(zhǔn)。最低標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)展細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免20％才可以診斷ALL；免疫分型應(yīng)承受多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)，最低診斷分型可以參考5年歐洲白血病免疫學(xué)分型協(xié)作組)標(biāo)準(zhǔn)(表)[6參照WHO2023版分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。同時(shí)應(yīng)除外混合表型急性白血病，混合WHO2023類的標(biāo)準(zhǔn)(21998EGIL3)[7]。1急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的免疫學(xué)分型(EGIL，1995)2WHO20233雙表型急性白血病的診斷積分系統(tǒng)(EGIL1998)預(yù)后分組參考G?kbuget等[8]發(fā)表的危急度分組標(biāo)準(zhǔn)(表4)。細(xì)胞遺傳學(xué)分組參考 NCCN2023建議：預(yù)后良好遺傳學(xué)特別包括超二倍體傳學(xué)特別包括亞二倍體(<44條染色體)、t(v;11q23)[t(4;11)和其他MLL重排]、t(9;22)(q34;q11.2)、簡單染色體特別。4成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)預(yù)后危急度分組建議開展相關(guān)的遺傳學(xué)檢查，供給診斷分型、預(yù)后推斷所需的標(biāo)志，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1ABL1、ABL2ALL診斷確立后應(yīng)依據(jù)具體分型、預(yù)后分組承受標(biāo)準(zhǔn)化的分層治療策略，以取得最正確治療效果。(二)WHO20231．原始B具體見5。5WHO2023B2．原始T依據(jù)抗原表達(dá)可以劃分為不同的階段：早期前T、前T、皮質(zhì)T、髓質(zhì)T。建議分類：早期前體T淋巴細(xì)胞白血病(EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia，ETP)。ALLBCR-ABL1ALL(BCR-ABL1-likeALL)：BCR-ABL1ALL共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2EPO受體(EPOR)截短重排、激活等少見狀況。CRLF2JAK突變有關(guān)。涉及酪氨酸激酶突變的易位可以累及ABL1(伙伴基因并非BCR)、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余種伴侶基因。IKZF1CDKN2A/B2221號染色體內(nèi)部擴(kuò)增的B-ALL(withintrachromosomalamplificationamplificationofchromosome21,iAMP21)：第21號染色體局部擴(kuò)增(承受RUNX1探針，F(xiàn)ISH方法可覺察5個(gè)53ALL2%，成人少見。(3)低白細(xì)胞計(jì)數(shù)。(4)預(yù)后差，建議強(qiáng)化療。3．ETP-ALL：3．ETP-ALL：CD7CD1aCD8CD2、胞質(zhì)CD3CD4陽性。CD5<75%。髓系／干細(xì)胞抗原CD34CD117HLA-DRCD13CD33CD11bCD65常伴有髓系相關(guān)基因突變：FLT3NRAS/KRASDNMT3AIDH1IDH2T-ALLNOTCH1、CDKN1/2(四)Burkitt(四)Burkitt(BL)的診斷1．細(xì)胞形態(tài)學(xué)：盡管WHO造血及淋巴組織腫瘤分類將BL歸入成熟B細(xì)胞腫瘤，但由于該疾病的高度侵襲性、多以骨髓受累起病、治療較為特別的特點(diǎn)，仍然將該疾病納入本指南爭論。1．細(xì)胞形態(tài)學(xué)：BLBLBurkitt/Burkitt2．免疫表型：2．免疫表型：3．遺傳學(xué)：IgMBCD19CD20CD22及CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT陰性，Bcl-2陰性。漿細(xì)胞樣變異型細(xì)胞內(nèi)可檢測到單一的胞質(zhì)內(nèi)免疫球蛋白，幾乎100％的細(xì)胞Ki-67陽性。3．遺傳學(xué)：腫瘤細(xì)胞的免疫球蛋白重鏈和輕鏈基由于克隆性重排，全部患者均有;q32)/MYC-IgHt(2;8)(p12;q24)/Igκ-MYCt(8;22)(q24;q11)/MYC-Igλ。WHO2023BLTCF3和ID370%11qBurkittBLMYC11qMYC可類似濾泡類型，常常呈結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)變)。BL的預(yù)后不良因素包括：年齡偏大、疾病晚期(Ⅲ期以上)、體能狀況差、骨髓受累(尤其是外周血消滅原始細(xì)胞)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累、LDH9]。二、治療患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開頭治療，治療應(yīng)依據(jù)疾病分型承受適宜的治療方案、策略。BL的患者；ALL(Ph陰性或Ph陽性)患者，假設(shè)WBC≥50×109/L，或者肝、脾、淋巴(一)BL3~5d?？梢院铜h(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合應(yīng)用(200mg·m-2·d-13~5(一)BL由于該類型患者腫瘤細(xì)胞增殖速度快，治療方案建議優(yōu)先承受短療程、短間隔的治療。治療療程一般不少于6個(gè)，如MDACCHyper-CVAD、大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)＋大劑量阿糖胞苷(HDAra-C)方案；GMALL方案(AB方案)。鑒于抗CD20的單克隆抗體(利妥昔單抗)可以明顯改善此類患者的預(yù)后，有條件的患者可聯(lián)合抗CD2010]。(CNSL)預(yù)防和治療，包括鞘內(nèi)注射化療藥物和頭顱放療的進(jìn)展?？紤]預(yù)后不良的患者推舉進(jìn)展造血干細(xì)胞移植：有適宜供者的患造血干細(xì)胞移植(AHSCT)。推舉方案：1GMALLB-NHL86(A、B方案)方案(HoffmannC.Leuk&Lymphoma,2023,47:1872-1880.OriolA.Cancer,2023,113:117-125)±利妥昔單抗。Hyper-CVAD±利妥昔單抗(ThomasDAJClinOncol202328:3880-3889)。CODOX-M/IVAC(MagrathIJClinOncol199614925-934)。(二)Ph--ALL(二)Ph--ALL1．誘導(dǎo)治療：1．誘導(dǎo)治療：治療原則：年齡<40歲的患者：臨床試驗(yàn)或多藥聯(lián)合化療(優(yōu)先選擇兒童特點(diǎn)方案)。年齡≥40歲的患者：①<60歲者，可以入組臨床試驗(yàn)，或承受多藥聯(lián)合化療；②≥60歲者，可以入組臨床試驗(yàn)，或承受多藥化療(不強(qiáng)調(diào)門冬酰胺酶的應(yīng)用)，或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)治療。臨床試驗(yàn)：如常規(guī)的、前瞻性系統(tǒng)治療方案；CD20陽性的ALL患者可以承受化療聯(lián)合抗CD20的單克隆抗體治療方案；其他有科學(xué)依據(jù)的探究性爭論方案等。具體治療方案組合：一般以4周方案為根底。至少應(yīng)予長春堿(VCR)或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素(DNR)、去甲氧柔紅霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽(VDP)誘導(dǎo)治療。推舉承受VDP方案聯(lián)合CTX和左旋門冬酰胺酶(L-Asp)或培門冬酶組成的VDCLPHyper-CVAD(3)誘導(dǎo)治療中留意事項(xiàng)：①蒽環(huán)/蒽醌類藥物：可以連續(xù)應(yīng)用(連續(xù)2~3d，第1、3周，或僅第11R5m·m-·×2~3d，IDA6~10mg·m-2·d-1×2~36~10mg·m-2·d-1×2~3d2mg6~8mg·m-2·d-1)。CTX1g)可予以美司鈉挽救。14328(±7CR2．CR④盡早開頭腰椎穿刺、鞘內(nèi)注射，預(yù)防2．CR為削減復(fù)發(fā)、提高生存率，誘導(dǎo)治療完畢后應(yīng)盡快開頭緩解后的穩(wěn)固強(qiáng)化治療(誘導(dǎo)緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期)。應(yīng)依據(jù)患者供者。治療原則：年齡<40歲的患者：①連續(xù)多藥聯(lián)合化療(尤其是MRD陰性者)；②allo-HSCT(尤其是MRD陽性、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)或伴預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)特別B-ALL，T-ALL年齡≥40歲的患者：①<60歲者，連續(xù)多藥聯(lián)合化療(尤其是MRD陰性者)；或考慮allo-HSCT(尤其是MRD陽性、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)或伴預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)特別的B-ALL,T-ALL患者)。②≥60歲或不適合猛烈治療者(高齡、體能狀態(tài)較差、嚴(yán)峻臟器并發(fā)癥等)可考慮連續(xù)化療。具體留意事項(xiàng)：緩解后猛烈的穩(wěn)固治療可去除殘存的白血病細(xì)胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的爭論組、不同的人群并不一樣。一般應(yīng)賜予多療程的治療，藥物組合包括誘導(dǎo)治療使用的藥物(如長春堿類藥物、蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素等)、HD-MTX、Ara-C、6-巰嘌呤(6-MP)、門冬酰胺酶等。1~2個(gè)療程再誘導(dǎo)方案，2~4個(gè)療程HD-MTX、Ara-C、L-Asp11]。ALL性藥物(包括糖皮質(zhì)激素、長春堿類、L-Asp)的應(yīng)用[12,13,14,15,16,17,18]。①一般應(yīng)含有HD-MTX方案。MTX1~3g/m2(T-ALL可以用到5g/m2HD-MTXMTX合臨床狀況可停頓挽救。CTX、Ara-C、6-MPAra-C③可以連續(xù)應(yīng)用含L-Asp酶)。61allo-HSCT療后盡快移植。無適宜供者的高危組患者(尤其是MRD持續(xù)陰性者)、標(biāo)危組患者(MRDAHSCT。AHSCT19,20,21,22,23]。無移植條件的患者、持續(xù)屬于低危組的患者按打算穩(wěn)固強(qiáng)化治療。3．維持治療：3．維持治療：1MTX15~20mg/m216-MP果較好?？梢杂昧蝤B嘌呤(6-TG6-MP。維持治療期間應(yīng)留意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，調(diào)整用藥劑量。②ALL的維持治療既可以在完成穩(wěn)固強(qiáng)化CR23~61推舉方案：(CALLG)——CALLG-2023治療方案。2．CALGB8811方案(LarsonRA.Blood,1995,85:2025-20373．BFM(StockWBlood2023112：1646-1654)。4．Hyper-CVAD(MDACC)(KantarjianHCancer2023101:2788-801)。5．MRCUKALLXII/ECOGE2993(RoweJM.Blood,2023,106:3760-3767)。6DFCI Pediatric ALL Consortium regimen(DeAngelo Leukemia202329526-534)。7．ALLIC-BFM2023(StarJ.JClinOncol,2023,32:174-184(三)Ph+-ALL(三)Ph+-ALL1．非老年(<601．非老年(<60)Ph+-ALL(1)誘導(dǎo)緩解治療：①臨床試驗(yàn)；②多藥化療+酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療。Ph--ALLVCR/蒽(VDP)誘導(dǎo)治療；鼓舞進(jìn)展臨床爭論。一旦融合基因(PCR方法)或染色體核型/FISHPh/BCR-ABL陽性ALL則進(jìn)入Ph＋-ALL治療序列，可以不再應(yīng)用L-Asp。自確診之日起即可以加用(或酌情于第8或15天開頭)TKI，推舉用藥劑量：伊馬替尼400~600mg/d100~140mg/dTKI假設(shè)粒細(xì)胞缺乏[尤其是中性粒細(xì)胞確定計(jì)數(shù)(ANC)<0.2×109/L]持續(xù)時(shí)間較長(超過1周)、消滅感染發(fā)熱等并發(fā)癥時(shí)，可以臨時(shí)停用TKI，以削減患者的風(fēng)險(xiǎn)[24,25,26,27]。143療第28(±7)天推斷療效，同時(shí)復(fù)查骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)(診斷時(shí)有特別者)、BCRABLallo-HSCTHLA供者。盡早開頭腰椎穿刺、鞘內(nèi)注射，預(yù)防CNSL(可選擇在血細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)安全水尋常進(jìn)展)。CRL的緩解后治療原則上參考Lp。TKI優(yōu)先推舉持續(xù)應(yīng)用，至維持治療完畢(無條件應(yīng)用TKI的患者按一般ALLallo-HSCTTKITKI。③無適宜供者、BCR-ABL3~6AHSCTTKI④應(yīng)定期監(jiān)測BCR-ABL融合基因水平，CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL維持治療：VCR6-MP、MTXCR2②不能堅(jiān)持TKI治療者，承受干擾素維持治療，300萬U1次[可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，和(或)6-MP、MTX]，緩解后至少治療2Ph--ALL2Ph+-ALL(≥60維持治療期間應(yīng)盡量保證每3~6個(gè)月復(fù)查1次骨髓象、融合基因2Ph+-ALL(≥60老年P(guān)h+-ALL的治療原則上參考老年P(guān)h--ALL，同時(shí)聯(lián)合TKI。TKI優(yōu)先推舉持續(xù)應(yīng)用，至維持治療完畢。誘導(dǎo)緩解治療：①臨床試驗(yàn)；②TKI＋糖皮質(zhì)激素；③TKI+多藥化療。CRTKITKI＋化療穩(wěn)固。之后參考非老年患者的維持治療方案進(jìn)展維持治療。推舉方案：GMALL06//99和07/03方案(WassmannB.Blood,2023,108:1469-1477)。Hyper-CVAD方案聯(lián)合伊馬替尼或達(dá)沙替尼(ThomasDA.Blood,2023,103: 4396-4407; Ravandi F. Blood, 2023,116:2070-2077)(MDACC)。NorthernItalyLeukemiaGroupProtocol09/00(BassanR.JClinOncol，2023，28：3644-3652)。JALSGALL202(YanadaMBrJHaematol2023,143503-510)。GIMEMALAL0201-B(VignettiM.Blood,2023,109:367三、MRD(一)MRD(一)MRD1．早期監(jiān)測：ALLMRDMRD危急度和治療調(diào)整。1．早期監(jiān)測：14282．緩解后定期監(jiān)測：2．緩解后定期監(jiān)測：16、22MRD(二)MRD28]1MRD(二)MRD28]1MRD①R的定量R檢測A6色的流式細(xì)胞術(shù)PCRBCRABL)。22MRD(三)Ph+-ALLABL①基于EuroFlow的≥8色的二代流式細(xì)胞術(shù)MRD檢測；②(三)Ph+-ALLABL四、CNSL(一)CNSCNSL是急性白血病(尤其是ALL)復(fù)發(fā)的主要根源之一，嚴(yán)峻影響白血病的療效。診斷時(shí)有CNS病癥者應(yīng)先進(jìn)展CT或MRI，排解出血或占位CNSCNSL(一)CNSCNS-1：白細(xì)胞分類無原始淋巴細(xì)胞(不考慮腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù))。CNS-2：腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)<5/μl，可見原始淋巴細(xì)胞。CNS-3：腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5個(gè)/μl，可見原始淋巴細(xì)胞。(二)CNSL(二)CNSL目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年在羅馬爭論關(guān)于ALL預(yù)后差的危急因素時(shí)提出以下CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.005×109/L(5/μlCNSL。(三)CNSL流式細(xì)胞術(shù)檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無全都意見，但消滅CNSL29,30,31,32(三)CNSLALLCNSL①鞘內(nèi)化療；②放療；③大劑量全身化療；④多種措施聯(lián)合。1．鞘內(nèi)化療：1．鞘內(nèi)化療：誘導(dǎo)治療過程中沒有CNS病癥者可以在血細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)安全水平(PLT≥50×109/L)后行腰椎穿刺、鞘內(nèi)注射。鞘內(nèi)注射主要用藥包括地塞米松、MTXAra-CMTX10~15mg/次或MTX+Ara-C(30~50mg／次)＋地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))用藥。穩(wěn)固強(qiáng)化治療中也應(yīng)進(jìn)展樂觀的CNSL預(yù)防，主要是腰椎穿刺、鞘內(nèi)622．預(yù)防性頭顱放療：2．預(yù)防性頭顱放療：(四)CNSL18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進(jìn)展預(yù)防性頭顱放療，放療一般在緩解后的穩(wěn)固化療期或維持治療時(shí)進(jìn)展。預(yù)防性照耀部位為單1800~2000(四)CNSL確診CNSL的患者，尤其是病癥和體征較明顯者，建議先行腰椎穿刺、鞘內(nèi)注射：MTX(10~15mg／次)+Ara-C(30~50mg／次)＋地塞米松三214~6也可以在鞘內(nèi)注射化療藥物至腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常、病癥體征好轉(zhuǎn)2000~2400cG