免疫抑制劑的不良反應(yīng)課件

常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)

1免疫抑制劑的不良反應(yīng)常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)

常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)

一、免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)：張石革.免疫抑制劑的進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素：潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍烷化劑：環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥抗代謝藥：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤、咪唑立賓核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑：羥基脲、青霉胺、來(lái)氟米特植物藥：雷公藤多甙、白芍總甙

2免疫抑制劑的不良反應(yīng)一、免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)：張一、免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)：張

免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)：張石革.免疫抑制劑的進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑：環(huán)孢素、麥考酚嗎乙酯雷帕霉素靶分子抑制劑：西羅莫司、他克莫司、胍立莫司生物藥品和單克隆抗體：抗胸腺細(xì)胞免疫蛋白、莫羅單抗-CD3、達(dá)利珠單抗3免疫抑制劑的不良反應(yīng)免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)

二、腎內(nèi)科常用的免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素類(lèi)(甲強(qiáng)龍)烷化劑(環(huán)磷酰胺)抗代謝藥(硫唑嘌呤)核苷酸還原酶抑制劑(來(lái)氟米特)植物藥(雷公藤多甙)鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑(環(huán)孢素A、麥考酚嗎乙酯或嗎替麥考酚酯即“驍悉”)雷帕霉素靶分子抑制劑(他克莫司)4免疫抑制劑的不良反應(yīng)二、腎內(nèi)科常用的免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素類(lèi)(甲強(qiáng)龍)4免疫抑二、腎內(nèi)科常用的免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素類(lèi)(甲強(qiáng)龍)4免疫抑

三、常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)甲強(qiáng)龍?zhí)瞧べ|(zhì)激素長(zhǎng)期超生理劑量應(yīng)用,可出現(xiàn)向心性肥胖、滿月臉、紫紋、皮膚變薄、肌無(wú)力、肌萎縮、低血鉀、浮腫、惡心、嘔吐、高血壓、糖尿病、痤瘡、多毛、感染、胰腺炎、傷口愈合不良、骨質(zhì)疏松、誘發(fā)或加重消化道潰瘍、兒童生長(zhǎng)抑制、誘發(fā)精神癥狀等。5免疫抑制劑的不良反應(yīng)三、常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)甲強(qiáng)龍5免疫抑制劑的不良反應(yīng)三、常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)甲強(qiáng)龍5免疫抑制劑的不良反應(yīng)

環(huán)磷酰胺1958年首次合成，開(kāi)始作為抗腫瘤藥，后來(lái)發(fā)現(xiàn)有免疫抑制作用在體內(nèi)經(jīng)過(guò)羥化后產(chǎn)生具有烷化作用的代謝產(chǎn)物對(duì)體液免疫抑制作用較強(qiáng)，也抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)6免疫抑制劑的不良反應(yīng)環(huán)磷酰胺6免疫抑制劑的不良反應(yīng)環(huán)磷酰胺6免疫抑制劑的不良反應(yīng)環(huán)磷酰胺6免疫抑制

環(huán)磷酰胺幾乎全部從胃腸道吸收，在肝臟轉(zhuǎn)化釋出磷酰胺氮芥。其代謝產(chǎn)物約50%與蛋白結(jié)合。成人靜脈注射環(huán)磷酰胺后，24小時(shí)內(nèi)環(huán)磷酰胺及代謝產(chǎn)物血漿濃度大幅度下降，成人血漿半衰期為7小時(shí)，兒童為4小時(shí)，環(huán)磷酰胺及代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出，其中68%為代謝產(chǎn)物，32%為原形。環(huán)磷酰胺可經(jīng)透析排出?；颊咴诮邮墉h(huán)磷酰胺治療時(shí)，會(huì)隨劑量的大小及個(gè)體差異，可能發(fā)生下列不良反應(yīng)，大部分為可逆的不良反應(yīng)：7免疫抑制劑的不良反應(yīng)7免疫抑制劑的不良反應(yīng)7免疫抑制劑的不良反應(yīng)7免疫抑制劑的不良泌尿道反應(yīng)丙烯醛刺激膀胱可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿

骨髓抑制白細(xì)胞減少較血小板減少為常見(jiàn)最低用藥后1～2周，多在2～3周后恢復(fù)對(duì)肝功有影響。胃腸道反應(yīng)食欲減退、惡心及嘔吐，一般停藥1～3天即可消失8免疫抑制劑的不良反應(yīng)泌尿道反應(yīng)骨髓抑制胃腸道反應(yīng)8免疫抑制劑的不良反應(yīng)泌尿道反應(yīng)骨髓抑制胃腸道反應(yīng)8免疫抑制劑的不良反應(yīng)泌尿道反性腺抑制：環(huán)磷酰胺具有烷化結(jié)構(gòu)的活性功能，推測(cè)可能導(dǎo)致不可逆的精子生成障礙，導(dǎo)致精子缺乏或精子生成減少；排卵異常，偶有閉經(jīng)，雌激素下降等。腎功能損害(特別是有腎功能不全病史的患者）偶在大劑量輸注后發(fā)生。其他不良反應(yīng)：最常見(jiàn)為脫發(fā)（可逆），口腔炎等。當(dāng)大劑量用藥時(shí)，除應(yīng)密切觀察骨髓功能外，尤其要注意非血液學(xué)毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化等。當(dāng)肝腎功能損害、骨髓轉(zhuǎn)移或既往曾接受多程化放療時(shí)，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。9免疫抑制劑的不良反應(yīng)性腺抑制：環(huán)磷酰胺具有烷化結(jié)構(gòu)的活性功能，推測(cè)可能導(dǎo)致不可逆性腺抑制：環(huán)磷酰胺具有烷化結(jié)構(gòu)的活性功能，推測(cè)可能導(dǎo)致不可逆硫唑嘌呤

1961年以來(lái)成為臨床免疫抑制劑的主要藥物根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局公布第一批化學(xué)藥品說(shuō)明書(shū)，其不良反應(yīng)較巰嘌呤相似但毒性稍輕，可致骨髓抑制，肝功能損害，畸胎，亦可發(fā)生皮疹，偶見(jiàn)肌萎縮。巰嘌呤的不良反應(yīng)1、較常見(jiàn)的為骨髓抑制：可有白細(xì)胞及血小板減少；

2、肝臟損害：可致膽汁郁積出現(xiàn)黃疸；

3、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、食欲減退、口腔炎、腹瀉，但較少發(fā)生，可見(jiàn)于服藥量過(guò)大的患者。

4、高尿酸血癥：多見(jiàn)于白血病治療初期，嚴(yán)重的可發(fā)生尿酸性腎?。?/p>

5、間質(zhì)性肺炎及肺纖維化較少見(jiàn)。10免疫抑制劑的不良反應(yīng)硫唑嘌呤10免疫抑制劑的不良反應(yīng)硫唑嘌呤10免疫抑制劑的不良反應(yīng)硫唑嘌呤10免疫抑制劑的不良

來(lái)氟米特具有抗增殖活性的免疫抑制劑，其作用機(jī)理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。體內(nèi)外試驗(yàn)表明該品具有抗炎作用。藥代動(dòng)力學(xué)：該品口服吸收迅速，口服生物利用度約80%，在胃腸粘膜與肝中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726（M1），主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織分布較少；M1血漿濃度較低，血漿蛋白結(jié)合率大于99%，M1在體內(nèi)進(jìn)一步代謝，并從腎臟與膽汁排泄，半衰期約10天。

11免疫抑制劑的不良反應(yīng)來(lái)氟米特具有抗增殖活性的免疫抑制劑，其作用機(jī)來(lái)氟米特具有抗增殖活性的免疫抑制劑，其作用機(jī)來(lái)氟米特的不良反應(yīng)

主要有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶（ALT和AST）升高、脫發(fā)、皮疹等。

嚴(yán)重肝損害是來(lái)氟米特罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)。2010年7月13日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布信息，稱(chēng)其正在修訂治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥品來(lái)氟米特（leflunomide，商品名Arava）的說(shuō)明書(shū)，在黑框警告部分加入有關(guān)嚴(yán)重肝損害的信息：

?以前有過(guò)肝臟疾病的患者不應(yīng)該接受來(lái)氟米特的治療；

12免疫抑制劑的不良反應(yīng)來(lái)氟米特的不良反應(yīng)12免疫抑制劑的不良反應(yīng)來(lái)氟米特的不良反應(yīng)12免疫抑制劑的不良反應(yīng)來(lái)氟米特的不良反應(yīng)

?肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不應(yīng)該接受來(lái)氟米特的治療；?正在使用其他可能引起肝損害藥品的患者應(yīng)慎用來(lái)氟米特；

?在使用來(lái)氟米特后每月至少檢查一次肝功能，并持續(xù)三個(gè)月，此后每季度檢查一次；

?如果患者使用來(lái)氟米特后ALT升高至正常上限兩倍以上，應(yīng)停止用藥，使用消膽胺加速體內(nèi)藥物排泄，并每周檢查一次肝功能直至恢復(fù)正常。

13免疫抑制劑的不良反應(yīng)

?肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不應(yīng)該接

?肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不應(yīng)該接在國(guó)外臨床試驗(yàn)中，來(lái)氟米特治療1339例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，發(fā)生率≥3％的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關(guān)節(jié)功能障礙、腱鞘炎、頭暈、頭痛、支氣管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脫發(fā)、搔癢、皮疹、泌尿系統(tǒng)感染等。14免疫抑制劑的不良反應(yīng)在國(guó)外臨床試驗(yàn)中，來(lái)氟米特治療1339例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，在國(guó)外臨床試驗(yàn)中，來(lái)氟米特治療1339例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，雷公藤

雷公藤多甙具有較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制作用，在臨床應(yīng)用上經(jīng)常用于腎內(nèi)科疾病的治療。如對(duì)原發(fā)性腎小球腎病、腎病綜合征、紫瘢性及狼瘡性腎炎等都可發(fā)揮治療效果。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)為常見(jiàn)的副作用，主要為胃腸不適、厭食。長(zhǎng)期服藥可引起可致月經(jīng)紊亂及精子活力降低及數(shù)目減少，白細(xì)胞減少和血小板減少，偶有皮膚過(guò)敏反應(yīng)，停藥后可恢復(fù)。15免疫抑制劑的不良反應(yīng)雷公藤15免疫抑制劑的不良反應(yīng)雷公藤15免疫抑制劑的不良反應(yīng)雷公藤15免疫抑制劑的不良反應(yīng)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2004-2011年9月報(bào)告雷公藤多甙片（53例）：藥物性肝炎、腎功能不全、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、閉經(jīng)、精子減少、心律失常。雷公藤片（19例）：藥物性肝炎、肝腎功能異常、腎功能衰竭、胃出血、白細(xì)胞減少、血小板減少、閉經(jīng)。雷公藤雙層片（1例）：骨髓抑制。16免疫抑制劑的不良反應(yīng)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2004-2011年9月報(bào)告雷公藤多國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2004-2011年9月報(bào)告雷公藤多

環(huán)孢素原創(chuàng)企業(yè)：諾華（瑞士）1972年從真菌中提取出來(lái)1976年發(fā)現(xiàn)免疫抑制作用1978年用于器官移植的抗排斥反應(yīng)1985年環(huán)孢素A治療腎病綜合征，與激素聯(lián)合應(yīng)用

17免疫抑制劑的不良反應(yīng)環(huán)孢素原創(chuàng)企業(yè)：諾華（瑞士）17免疫抑制劑的不良環(huán)孢素原創(chuàng)企業(yè)：諾華（瑞士）17免疫抑制劑的不良口服吸收不規(guī)則、不完全，且對(duì)不同個(gè)體的差異較大。生物利用度約為30％，但可隨治療時(shí)間延長(zhǎng)和藥物劑量增多而增加，在肝移植后.肝病或胃腸功能混亂的患者則吸收可能減少。本品與血漿蛋白結(jié)合率可高達(dá)約90％，主要與脂蛋白結(jié)合?？诜筮_(dá)峰時(shí)間約為3.5小時(shí)，全血的濃度可為血漿的2～9倍，成人的血漿T1/2為19(10～27)小時(shí)，而兒童僅約為7(7-19)小時(shí)。本品在血液中有33％～47％分布于血漿中，4％～9％在淋巴細(xì)胞，5％～12％在粒細(xì)胞，4l％-58％則分布在紅細(xì)胞中。本品由肝臟代謝，經(jīng)膽道排泄至糞便中排出，僅有6％經(jīng)腎臟排泄，其中約0.1％仍以原形排出。

18免疫抑制劑的不良反應(yīng)口服吸收不規(guī)則、不完全，且對(duì)不同個(gè)體的差異較大。生物利用度約口服吸收不規(guī)則、不完全，且對(duì)不同個(gè)體的差異較大。生物利用度約環(huán)孢素的不良反應(yīng)1常見(jiàn)：厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，牙齦增生伴出血、疼痛、約1/3用藥者有腎毒性，可出現(xiàn)血清肌酐、尿素氮增高、腎小球?yàn)V過(guò)率減低等腎功能損害、高血壓等。牙齦增生一般可在停藥6個(gè)月后消失。慢性、進(jìn)行性腎中毒多在治療后約12個(gè)月發(fā)生。

2不常見(jiàn)：驚厥，其原因可能為本品對(duì)腎臟毒性及低鎂血癥有關(guān)。此外本品尚可引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高、膽汁郁積、高膽紅素血癥、高血糖、多毛癥、手震顫、高尿酸血癥伴血小板減少、微血管病性溶血性貧血、四肢感覺(jué)異常、下肢痛性痙攣等。

19免疫抑制劑的不良反應(yīng)19免疫抑制劑的不良反應(yīng)19免疫抑制劑的不良反應(yīng)19免疫抑制劑的不良反應(yīng)3罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)、胰腺炎、白細(xì)胞減少、雷諾綜合征、糖尿病、血尿等。（過(guò)敏反應(yīng)一般只發(fā)生在經(jīng)靜脈途徑給藥的患者，表現(xiàn)為面、頸部發(fā)紅，氣喘、呼吸短促等）。各種嚴(yán)重的不良反應(yīng)大多與使用劑量過(guò)大有關(guān)，防止反應(yīng)的方法是經(jīng)常監(jiān)測(cè)本品的血藥濃度，調(diào)節(jié)本品的全血濃度，使能維持在臨床能起免疫抑制作用而不致有嚴(yán)重不良反應(yīng)的范圍內(nèi)。有報(bào)道認(rèn)為如在下次服藥前測(cè)得的本品全血谷濃度約為100～200ng／ml，則可達(dá)上述效應(yīng)。如發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即給相應(yīng)的治療，并減少本品的用量或停用。20免疫抑制劑的不良反應(yīng)3罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)、胰腺炎、白細(xì)胞減少、雷諾綜合征、糖尿病3罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)、胰腺炎、白細(xì)胞減少、雷諾綜合征、糖尿病嗎替麥考酚酯曾用名：霉酚酸酯原創(chuàng)企業(yè)：羅氏（瑞士）100多年前作為抗真菌藥物研發(fā)1991年作為免疫抑制劑上市，1995年在中國(guó)上市嗎替麥考酚酸酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成霉酚酸（MPA）具有活性。21免疫抑制劑的不良反應(yīng)嗎替麥考酚酯21免疫抑制劑的不良反應(yīng)嗎替麥考酚酯21免疫抑制劑的不良反應(yīng)嗎替麥考酚酯21免疫抑制MMF口服吸收迅速，并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA，MPA繼而在肝臟內(nèi)代謝形成失活的霉酚酸葡糖苷酸(MPAG)。MPA的平均相對(duì)生物利用度為94%，半衰期約為16h。一般在用藥第7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度。MPA97%與血漿白蛋白結(jié)合。MPA主要經(jīng)腎臟清除，90%以上以MPAG的形式從尿中排泄，少量從糞便中排出。

22免疫抑制劑的不良反應(yīng)MMF口服吸收迅速，并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA，MPA繼而在MMF口服吸收迅速，并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA，MPA繼而在嗎替麥考酚酯副作用

——摘自于臨床診療指南腎臟病分冊(cè)-專(zhuān)家共識(shí)

MMF的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑為輕，但少數(shù)患者仍可有嚴(yán)重副作用，用藥過(guò)程中仍應(yīng)密切觀察。1感染

細(xì)菌感染：大劑量可合并各種細(xì)菌感染，如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。

病毒感染：多為巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等。應(yīng)加用相應(yīng)抗病毒治療。嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。

真菌感染：念珠菌、曲菌等真菌感染。嚴(yán)重真菌感染時(shí)應(yīng)及時(shí)把MMF減量或停藥，選擇恰當(dāng)抗真菌治療。

23免疫抑制劑的不良反應(yīng)嗎替麥考酚酯副作用

——摘自于臨床診療指南腎臟病分冊(cè)-專(zhuān)家共嗎替麥考酚酯副作用

——摘自于臨床診療指南腎臟病分冊(cè)-專(zhuān)家共2胃腸道癥狀(常見(jiàn))MMF藥物代謝過(guò)程中存在肝腸循環(huán)，空腹用藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等。3骨髓抑制（極少發(fā)生）可有WBC減少，＜3000/mm3時(shí)MMF應(yīng)減半量，待WBC計(jì)數(shù)恢復(fù)后MMF劑量可考慮回到原量；如WBC＜2000/mm3則應(yīng)停藥。個(gè)別可出現(xiàn)貧血，減量后可恢復(fù)，但較快出現(xiàn)的嚴(yán)重貧血（如2周內(nèi)下降達(dá)2g/dL）則應(yīng)及時(shí)停藥。血小板減少罕見(jiàn)，如血小板下降達(dá)6.0萬(wàn)/mm3,應(yīng)及時(shí)停藥。4其它個(gè)別病人可以出現(xiàn)一過(guò)性ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)升高，如不伴有黃疸可觀察并繼續(xù)用藥，多可以在2-4周左右恢復(fù)正常。

24免疫抑制劑的不良反應(yīng)2胃腸道癥狀(常見(jiàn))24免疫抑制劑的不良反應(yīng)2胃腸道癥狀(常見(jiàn))24免疫抑制劑的不良反應(yīng)2

MMF與環(huán)孢素、FK506的比較臨床用藥相對(duì)安全，耐受性好，毒副作用少。MMF對(duì)肝、腎、骨髓毒性均較低，感染機(jī)會(huì)少。無(wú)致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用。誘發(fā)腫瘤的機(jī)率明顯小于環(huán)孢素和FK506。25免疫抑制劑的不良反應(yīng)MMF與環(huán)孢素、FK506的比較臨床用藥相對(duì)MMF與環(huán)孢素、FK506的比較臨床用藥相對(duì)他克莫司又名：普樂(lè)可復(fù)，F(xiàn)K-5061979年從日本筑波地區(qū)土壤中一種鏈霉素株發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（紅霉素族）。具有與環(huán)孢霉素A（CSA）相似而更廣泛的免疫抑制作用，效力比CSA高10～100倍，而毒副作用比CSA更少。26免疫抑制劑的不良反應(yīng)他克莫司26免疫抑制劑的不良反應(yīng)他克莫司26免疫抑制劑的不良反應(yīng)他克莫司26免疫抑制劑的不良本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。肝移植患者全血半衰期平均為11.7h(平均6.1-20.9h)，血漿半衰期為6.7h(2.7-13.3h)。本品主要經(jīng)膽道清除，經(jīng)肝臟代謝，口服或靜脈給藥后少于1％的本品原型出現(xiàn)在尿中。由于他克莫司腎清除率很低，小于1ml/min，因此腎功能不全患者依據(jù)藥動(dòng)學(xué)原則不需調(diào)整劑量。他克莫司脂溶性高不能通過(guò)透析排除。27免疫抑制劑的不良反應(yīng)本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。肝移本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。肝移FK-506的副作用1感染患者用本品后增加了對(duì)病毒、細(xì)菌、真菌和/或原蟲(chóng)感染的易感性，已有的感染性疾病可能還會(huì)加重。2腎臟頻發(fā)：腎功能異常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少）罕見(jiàn)：腎衰；個(gè)例報(bào)道有：溶血性尿毒綜合征（HUS）、腎小管壞死3中樞神經(jīng)系統(tǒng)

頻發(fā)：震顫、頭痛、感覺(jué)異常和失眠，大多數(shù)為中等程度，不影響日?；顒?dòng)。其它癥狀包括：不安、焦慮和情緒不穩(wěn)、抑郁、嗜睡、眩暈和反應(yīng)降低、偏頭痛、驚厥、肌痙攣等。28免疫抑制劑的不良反應(yīng)FK-506的副作用1感染28免疫抑制劑的不良反應(yīng)FK-506的副作用1感染28免疫抑制劑的不良反應(yīng)FK4心血管系統(tǒng)高血壓。有報(bào)道出現(xiàn)肥厚性心肌病，大多數(shù)患者在血藥濃度超過(guò)25ng/ml時(shí)出現(xiàn)。劑量減少或停藥后可以恢復(fù)。5血液及淋巴系統(tǒng)貧血、凝血性疾病和血小板減少、白細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少癥。6其他：偶發(fā)性腹瀉、惡心以及肝功能檢查異常和黃疸。血糖升高、弱視、白內(nèi)障、畏光以及耳鳴和耳聾。脫發(fā)、多毛、瘙癢、出汗和皮疹。關(guān)節(jié)痛、肌痛、腿痛性痙攣。29免疫抑制劑的不良反應(yīng)29免疫抑制劑的不良反應(yīng)29免疫抑制劑的不良反應(yīng)29免疫抑制劑的不良反應(yīng)類(lèi)別及代表性藥物作用機(jī)制不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素進(jìn)入靶細(xì)胞與其受體結(jié)合,形成類(lèi)固醇-受體復(fù)合物,激活后作為基因轉(zhuǎn)錄的激活因子，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄高血壓、高脂血癥、糖尿病、感染、惡心、嘔吐、骨質(zhì)疏松癥、消化性潰瘍、高凝狀態(tài)、新功能不全、兒童發(fā)育遲緩等環(huán)磷酰胺對(duì)B、T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答均有直接抑制作用，既能抑制體液免疫反應(yīng)，又能抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，特別對(duì)抑制特異性抗體產(chǎn)生的效應(yīng)顯著；可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞的凋亡，從而減輕腎小球炎癥，并有改善腎間質(zhì)病變，防止腎組織纖維化的作用消化道反應(yīng)；肝腎功能損害；出血性膀胱炎；骨髓抑制、粒細(xì)胞減少癥；脫發(fā)；不育風(fēng)險(xiǎn)；發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)抗代謝物霉酚酸酯（MMF）抑制單磷酸鳥(niǎo)苷酸合成,阻止嘌呤合成,抑制T和B細(xì)胞增殖無(wú)肝、腎及骨髓毒性消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛以及骨髓造血系統(tǒng)癥狀如貧血、白細(xì)胞及血小板減少及機(jī)會(huì)性感染等[2]硫唑嘌呤(Aza)抑制新的嘌呤合成骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、口腔或食管潰瘍、胰腺炎、膽汁淤積、肝損害、皮膚感染及皮膚腫瘤發(fā)生率增高。與別嘌醇合用時(shí)毒性增加；與激素合用有致畸作用[2]咪唑立賓（MZR）MZR在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)腺苷酸酶磷酸化形成有活性的5-磷酸MZR,競(jìng)爭(zhēng)性抑制嘌呤合成系統(tǒng)中的肌苷酸至鳥(niǎo)苷酸途徑從而抑制核酸合成,使細(xì)胞內(nèi)的GMP減少,從而核酸合成減少,進(jìn)一步抑制細(xì)胞增殖胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)障礙和過(guò)敏癥狀,偶見(jiàn)骨髓功能抑制和急性腎功能衰竭[2]30免疫抑制劑的不良反應(yīng)類(lèi)別及代表性藥物作用機(jī)制不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素進(jìn)入靶細(xì)胞與其受體類(lèi)別及代表性藥物作用機(jī)制不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素進(jìn)入靶細(xì)胞與其受體核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑來(lái)氟米特雙氫乳清酸酯脫氫酶抑制劑貧血，一過(guò)性的ALT升高和白細(xì)胞下降，間質(zhì)性肺炎，植物藥雷公藤多苷(TW)通過(guò)抑制IL-2的產(chǎn)生及其受體效應(yīng),干擾淋巴細(xì)胞周期并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡消化系統(tǒng)損害：惡心、腹痛、腹瀉以及肝功能的損害；生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)損害：女性主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少、閉經(jīng)；男性主要表現(xiàn)在精子減少，導(dǎo)致不育癥；血液系統(tǒng)損害：紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少；皮膚黏膜損害。鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑環(huán)孢素（CsA）細(xì)胞因子合成抑制劑,阻斷了免疫活性細(xì)胞IL-2的效應(yīng)環(huán)節(jié),干擾細(xì)胞活化肝腎毒性，對(duì)心血管系統(tǒng)也有一定影響，神經(jīng)毒性作用，多毛，中樞系統(tǒng)和胃腸道反，高血壓，高鉀血癥、低鎂血癥，血肌酐增高，腎小管間質(zhì)損害，牙齦增生[2]他克莫司（FK506）與FKBP12結(jié)合,抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸化和T細(xì)胞活化。通過(guò)干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，引起鈣離子內(nèi)流，從而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，啟動(dòng)鈣依賴性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系，使得激活的T細(xì)胞核因子不能去磷酸化，使轉(zhuǎn)錄IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏，從而抑制T細(xì)胞的增生，還可以抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細(xì)胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引。腎毒性、神經(jīng)毒性（頭痛、失眠、震顫、肌痛、乏力）、感染增加以及淋巴增生性疾病和腫瘤、消化系統(tǒng)（胃腸道反應(yīng)）、輕微高血糖和心血管系統(tǒng)（有輕微高血壓）[2]

無(wú)肝臟及骨髓毒性31免疫抑制劑的不良反應(yīng)核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑來(lái)氟米特雙氫乳清酸酯脫氫酶抑制核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑來(lái)氟米特雙氫乳清酸酯脫氫酶抑制雷帕霉素靶分子抑制劑西羅莫司與FKBP12結(jié)合,抑制雷帕霉素靶點(diǎn)和IL-2介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖[2]高脂血癥、血小板減少癥和傷口愈合延遲、移植腎功能恢復(fù)延遲,睪酮濃度降低、尿蛋白增多,口腔潰瘍,皮膚損害和肺炎,肺間質(zhì)病變依維莫司抑制雷帕霉素靶點(diǎn),繼而抑制細(xì)胞因子通過(guò)受體激活細(xì)胞周期循環(huán),阻斷第3信號(hào)途徑[3]高脂血癥、血小板減少和傷口愈合延遲生物藥品和單克隆抗體莫羅單抗-CD3與CD-3-T細(xì)胞受體復(fù)合物結(jié)合,激活和釋放細(xì)胞因子,阻止細(xì)胞功能,細(xì)胞溶解和T細(xì)胞耗竭嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征;肺水腫,急性腎功能衰竭,胃腸功能紊亂,中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變達(dá)利珠單抗競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合活化T細(xì)胞表面IL-2受體A鏈,抑制IL-2介導(dǎo)的T細(xì)胞活化高敏反應(yīng),巴利昔單抗同達(dá)珠單抗高敏反應(yīng)(不常見(jiàn))32免疫抑制劑的不良反應(yīng)雷帕霉素靶分子抑制劑西羅莫司與FKBP12結(jié)合,抑制雷帕霉雷帕霉素靶分子抑制劑西羅莫司與FKBP12結(jié)合,抑制雷帕霉報(bào)告完畢謝謝33免疫抑制劑的不良反應(yīng)報(bào)告完畢33免疫抑制劑的不良反應(yīng)報(bào)告完畢33免疫抑制劑的不良反應(yīng)報(bào)告完畢33免疫抑制劑的不良常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)

34免疫抑制劑的不良反應(yīng)常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)

常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)

一、免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)：張石革.免疫抑制劑的進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素：潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍烷化劑：環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥抗代謝藥：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤、咪唑立賓核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑：羥基脲、青霉胺、來(lái)氟米特植物藥：雷公藤多甙、白芍總甙

35免疫抑制劑的不良反應(yīng)一、免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)：張一、免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)：張

免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)：張石革.免疫抑制劑的進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑：環(huán)孢素、麥考酚嗎乙酯雷帕霉素靶分子抑制劑：西羅莫司、他克莫司、胍立莫司生物藥品和單克隆抗體：抗胸腺細(xì)胞免疫蛋白、莫羅單抗-CD3、達(dá)利珠單抗36免疫抑制劑的不良反應(yīng)免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)免疫抑制劑分類(lèi)(藥理學(xué)分類(lèi))

——參考文獻(xiàn)

二、腎內(nèi)科常用的免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素類(lèi)(甲強(qiáng)龍)烷化劑(環(huán)磷酰胺)抗代謝藥(硫唑嘌呤)核苷酸還原酶抑制劑(來(lái)氟米特)植物藥(雷公藤多甙)鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑(環(huán)孢素A、麥考酚嗎乙酯或嗎替麥考酚酯即“驍悉”)雷帕霉素靶分子抑制劑(他克莫司)37免疫抑制劑的不良反應(yīng)二、腎內(nèi)科常用的免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素類(lèi)(甲強(qiáng)龍)4免疫抑二、腎內(nèi)科常用的免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素類(lèi)(甲強(qiáng)龍)37免疫

三、常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)甲強(qiáng)龍?zhí)瞧べ|(zhì)激素長(zhǎng)期超生理劑量應(yīng)用,可出現(xiàn)向心性肥胖、滿月臉、紫紋、皮膚變薄、肌無(wú)力、肌萎縮、低血鉀、浮腫、惡心、嘔吐、高血壓、糖尿病、痤瘡、多毛、感染、胰腺炎、傷口愈合不良、骨質(zhì)疏松、誘發(fā)或加重消化道潰瘍、兒童生長(zhǎng)抑制、誘發(fā)精神癥狀等。38免疫抑制劑的不良反應(yīng)三、常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)甲強(qiáng)龍5免疫抑制劑的不良反應(yīng)三、常用免疫抑制劑的不良反應(yīng)甲強(qiáng)龍38免疫抑制劑的不良反

環(huán)磷酰胺1958年首次合成，開(kāi)始作為抗腫瘤藥，后來(lái)發(fā)現(xiàn)有免疫抑制作用在體內(nèi)經(jīng)過(guò)羥化后產(chǎn)生具有烷化作用的代謝產(chǎn)物對(duì)體液免疫抑制作用較強(qiáng)，也抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)39免疫抑制劑的不良反應(yīng)環(huán)磷酰胺6免疫抑制劑的不良反應(yīng)環(huán)磷酰胺39免疫抑制劑的不良反應(yīng)環(huán)磷酰胺6免疫抑

環(huán)磷酰胺幾乎全部從胃腸道吸收，在肝臟轉(zhuǎn)化釋出磷酰胺氮芥。其代謝產(chǎn)物約50%與蛋白結(jié)合。成人靜脈注射環(huán)磷酰胺后，24小時(shí)內(nèi)環(huán)磷酰胺及代謝產(chǎn)物血漿濃度大幅度下降，成人血漿半衰期為7小時(shí)，兒童為4小時(shí)，環(huán)磷酰胺及代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出，其中68%為代謝產(chǎn)物，32%為原形。環(huán)磷酰胺可經(jīng)透析排出。患者在接受環(huán)磷酰胺治療時(shí)，會(huì)隨劑量的大小及個(gè)體差異，可能發(fā)生下列不良反應(yīng)，大部分為可逆的不良反應(yīng)：40免疫抑制劑的不良反應(yīng)7免疫抑制劑的不良反應(yīng)40免疫抑制劑的不良反應(yīng)7免疫抑制劑的不泌尿道反應(yīng)丙烯醛刺激膀胱可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿

骨髓抑制白細(xì)胞減少較血小板減少為常見(jiàn)最低用藥后1～2周，多在2～3周后恢復(fù)對(duì)肝功有影響。胃腸道反應(yīng)食欲減退、惡心及嘔吐，一般停藥1～3天即可消失41免疫抑制劑的不良反應(yīng)泌尿道反應(yīng)骨髓抑制胃腸道反應(yīng)8免疫抑制劑的不良反應(yīng)泌尿道反應(yīng)骨髓抑制胃腸道反應(yīng)41免疫抑制劑的不良反應(yīng)泌尿道性腺抑制：環(huán)磷酰胺具有烷化結(jié)構(gòu)的活性功能，推測(cè)可能導(dǎo)致不可逆的精子生成障礙，導(dǎo)致精子缺乏或精子生成減少；排卵異常，偶有閉經(jīng)，雌激素下降等。腎功能損害(特別是有腎功能不全病史的患者）偶在大劑量輸注后發(fā)生。其他不良反應(yīng)：最常見(jiàn)為脫發(fā)（可逆），口腔炎等。當(dāng)大劑量用藥時(shí)，除應(yīng)密切觀察骨髓功能外，尤其要注意非血液學(xué)毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化等。當(dāng)肝腎功能損害、骨髓轉(zhuǎn)移或既往曾接受多程化放療時(shí)，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。42免疫抑制劑的不良反應(yīng)性腺抑制：環(huán)磷酰胺具有烷化結(jié)構(gòu)的活性功能，推測(cè)可能導(dǎo)致不可逆性腺抑制：環(huán)磷酰胺具有烷化結(jié)構(gòu)的活性功能，推測(cè)可能導(dǎo)致不可逆硫唑嘌呤

1961年以來(lái)成為臨床免疫抑制劑的主要藥物根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局公布第一批化學(xué)藥品說(shuō)明書(shū)，其不良反應(yīng)較巰嘌呤相似但毒性稍輕，可致骨髓抑制，肝功能損害，畸胎，亦可發(fā)生皮疹，偶見(jiàn)肌萎縮。巰嘌呤的不良反應(yīng)1、較常見(jiàn)的為骨髓抑制：可有白細(xì)胞及血小板減少；

2、肝臟損害：可致膽汁郁積出現(xiàn)黃疸；

3、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、食欲減退、口腔炎、腹瀉，但較少發(fā)生，可見(jiàn)于服藥量過(guò)大的患者。

4、高尿酸血癥：多見(jiàn)于白血病治療初期，嚴(yán)重的可發(fā)生尿酸性腎??；

5、間質(zhì)性肺炎及肺纖維化較少見(jiàn)。43免疫抑制劑的不良反應(yīng)硫唑嘌呤10免疫抑制劑的不良反應(yīng)硫唑嘌呤43免疫抑制劑的不良反應(yīng)硫唑嘌呤10免疫抑制劑的不良

來(lái)氟米特具有抗增殖活性的免疫抑制劑，其作用機(jī)理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。體內(nèi)外試驗(yàn)表明該品具有抗炎作用。藥代動(dòng)力學(xué)：該品口服吸收迅速，口服生物利用度約80%，在胃腸粘膜與肝中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726（M1），主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織分布較少；M1血漿濃度較低，血漿蛋白結(jié)合率大于99%，M1在體內(nèi)進(jìn)一步代謝，并從腎臟與膽汁排泄，半衰期約10天。

44免疫抑制劑的不良反應(yīng)來(lái)氟米特具有抗增殖活性的免疫抑制劑，其作用機(jī)來(lái)氟米特具有抗增殖活性的免疫抑制劑，其作用機(jī)來(lái)氟米特的不良反應(yīng)

主要有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶（ALT和AST）升高、脫發(fā)、皮疹等。

嚴(yán)重肝損害是來(lái)氟米特罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)。2010年7月13日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布信息，稱(chēng)其正在修訂治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥品來(lái)氟米特（leflunomide，商品名Arava）的說(shuō)明書(shū)，在黑框警告部分加入有關(guān)嚴(yán)重肝損害的信息：

?以前有過(guò)肝臟疾病的患者不應(yīng)該接受來(lái)氟米特的治療；

45免疫抑制劑的不良反應(yīng)來(lái)氟米特的不良反應(yīng)12免疫抑制劑的不良反應(yīng)來(lái)氟米特的不良反應(yīng)45免疫抑制劑的不良反應(yīng)來(lái)氟米特的不良反應(yīng)

?肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不應(yīng)該接受來(lái)氟米特的治療；?正在使用其他可能引起肝損害藥品的患者應(yīng)慎用來(lái)氟米特；

?在使用來(lái)氟米特后每月至少檢查一次肝功能，并持續(xù)三個(gè)月，此后每季度檢查一次；

?如果患者使用來(lái)氟米特后ALT升高至正常上限兩倍以上，應(yīng)停止用藥，使用消膽胺加速體內(nèi)藥物排泄，并每周檢查一次肝功能直至恢復(fù)正常。

46免疫抑制劑的不良反應(yīng)

?肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不應(yīng)該接

?肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不應(yīng)該接在國(guó)外臨床試驗(yàn)中，來(lái)氟米特治療1339例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，發(fā)生率≥3％的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關(guān)節(jié)功能障礙、腱鞘炎、頭暈、頭痛、支氣管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脫發(fā)、搔癢、皮疹、泌尿系統(tǒng)感染等。47免疫抑制劑的不良反應(yīng)在國(guó)外臨床試驗(yàn)中，來(lái)氟米特治療1339例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，在國(guó)外臨床試驗(yàn)中，來(lái)氟米特治療1339例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，雷公藤

雷公藤多甙具有較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制作用，在臨床應(yīng)用上經(jīng)常用于腎內(nèi)科疾病的治療。如對(duì)原發(fā)性腎小球腎病、腎病綜合征、紫瘢性及狼瘡性腎炎等都可發(fā)揮治療效果。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)為常見(jiàn)的副作用，主要為胃腸不適、厭食。長(zhǎng)期服藥可引起可致月經(jīng)紊亂及精子活力降低及數(shù)目減少，白細(xì)胞減少和血小板減少，偶有皮膚過(guò)敏反應(yīng)，停藥后可恢復(fù)。48免疫抑制劑的不良反應(yīng)雷公藤15免疫抑制劑的不良反應(yīng)雷公藤48免疫抑制劑的不良反應(yīng)雷公藤15免疫抑制劑的不良反應(yīng)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2004-2011年9月報(bào)告雷公藤多甙片（53例）：藥物性肝炎、腎功能不全、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、閉經(jīng)、精子減少、心律失常。雷公藤片（19例）：藥物性肝炎、肝腎功能異常、腎功能衰竭、胃出血、白細(xì)胞減少、血小板減少、閉經(jīng)。雷公藤雙層片（1例）：骨髓抑制。49免疫抑制劑的不良反應(yīng)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2004-2011年9月報(bào)告雷公藤多國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2004-2011年9月報(bào)告雷公藤多

環(huán)孢素原創(chuàng)企業(yè)：諾華（瑞士）1972年從真菌中提取出來(lái)1976年發(fā)現(xiàn)免疫抑制作用1978年用于器官移植的抗排斥反應(yīng)1985年環(huán)孢素A治療腎病綜合征，與激素聯(lián)合應(yīng)用

50免疫抑制劑的不良反應(yīng)環(huán)孢素原創(chuàng)企業(yè)：諾華（瑞士）17免疫抑制劑的不良環(huán)孢素原創(chuàng)企業(yè)：諾華（瑞士）50免疫抑制劑的不良口服吸收不規(guī)則、不完全，且對(duì)不同個(gè)體的差異較大。生物利用度約為30％，但可隨治療時(shí)間延長(zhǎng)和藥物劑量增多而增加，在肝移植后.肝病或胃腸功能混亂的患者則吸收可能減少。本品與血漿蛋白結(jié)合率可高達(dá)約90％，主要與脂蛋白結(jié)合?？诜筮_(dá)峰時(shí)間約為3.5小時(shí)，全血的濃度可為血漿的2～9倍，成人的血漿T1/2為19(10～27)小時(shí)，而兒童僅約為7(7-19)小時(shí)。本品在血液中有33％～47％分布于血漿中，4％～9％在淋巴細(xì)胞，5％～12％在粒細(xì)胞，4l％-58％則分布在紅細(xì)胞中。本品由肝臟代謝，經(jīng)膽道排泄至糞便中排出，僅有6％經(jīng)腎臟排泄，其中約0.1％仍以原形排出。

51免疫抑制劑的不良反應(yīng)口服吸收不規(guī)則、不完全，且對(duì)不同個(gè)體的差異較大。生物利用度約口服吸收不規(guī)則、不完全，且對(duì)不同個(gè)體的差異較大。生物利用度約環(huán)孢素的不良反應(yīng)1常見(jiàn)：厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，牙齦增生伴出血、疼痛、約1/3用藥者有腎毒性，可出現(xiàn)血清肌酐、尿素氮增高、腎小球?yàn)V過(guò)率減低等腎功能損害、高血壓等。牙齦增生一般可在停藥6個(gè)月后消失。慢性、進(jìn)行性腎中毒多在治療后約12個(gè)月發(fā)生。

2不常見(jiàn)：驚厥，其原因可能為本品對(duì)腎臟毒性及低鎂血癥有關(guān)。此外本品尚可引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高、膽汁郁積、高膽紅素血癥、高血糖、多毛癥、手震顫、高尿酸血癥伴血小板減少、微血管病性溶血性貧血、四肢感覺(jué)異常、下肢痛性痙攣等。

52免疫抑制劑的不良反應(yīng)19免疫抑制劑的不良反應(yīng)52免疫抑制劑的不良反應(yīng)19免疫抑制劑的不良反應(yīng)3罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)、胰腺炎、白細(xì)胞減少、雷諾綜合征、糖尿病、血尿等。（過(guò)敏反應(yīng)一般只發(fā)生在經(jīng)靜脈途徑給藥的患者，表現(xiàn)為面、頸部發(fā)紅，氣喘、呼吸短促等）。各種嚴(yán)重的不良反應(yīng)大多與使用劑量過(guò)大有關(guān)，防止反應(yīng)的方法是經(jīng)常監(jiān)測(cè)本品的血藥濃度，調(diào)節(jié)本品的全血濃度，使能維持在臨床能起免疫抑制作用而不致有嚴(yán)重不良反應(yīng)的范圍內(nèi)。有報(bào)道認(rèn)為如在下次服藥前測(cè)得的本品全血谷濃度約為100～200ng／ml，則可達(dá)上述效應(yīng)。如發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即給相應(yīng)的治療，并減少本品的用量或停用。53免疫抑制劑的不良反應(yīng)3罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)、胰腺炎、白細(xì)胞減少、雷諾綜合征、糖尿病3罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)、胰腺炎、白細(xì)胞減少、雷諾綜合征、糖尿病嗎替麥考酚酯曾用名：霉酚酸酯原創(chuàng)企業(yè)：羅氏（瑞士）100多年前作為抗真菌藥物研發(fā)1991年作為免疫抑制劑上市，1995年在中國(guó)上市嗎替麥考酚酸酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成霉酚酸（MPA）具有活性。54免疫抑制劑的不良反應(yīng)嗎替麥考酚酯21免疫抑制劑的不良反應(yīng)嗎替麥考酚酯54免疫抑制劑的不良反應(yīng)嗎替麥考酚酯21免疫抑制MMF口服吸收迅速，并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA，MPA繼而在肝臟內(nèi)代謝形成失活的霉酚酸葡糖苷酸(MPAG)。MPA的平均相對(duì)生物利用度為94%，半衰期約為16h。一般在用藥第7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度。MPA97%與血漿白蛋白結(jié)合。MPA主要經(jīng)腎臟清除，90%以上以MPAG的形式從尿中排泄，少量從糞便中排出。

55免疫抑制劑的不良反應(yīng)MMF口服吸收迅速，并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA，MPA繼而在MMF口服吸收迅速，并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA，MPA繼而在嗎替麥考酚酯副作用

——摘自于臨床診療指南腎臟病分冊(cè)-專(zhuān)家共識(shí)

MMF的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑為輕，但少數(shù)患者仍可有嚴(yán)重副作用，用藥過(guò)程中仍應(yīng)密切觀察。1感染

細(xì)菌感染：大劑量可合并各種細(xì)菌感染，如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。

病毒感染：多為巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等。應(yīng)加用相應(yīng)抗病毒治療。嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。

真菌感染：念珠菌、曲菌等真菌感染。嚴(yán)重真菌感染時(shí)應(yīng)及時(shí)把MMF減量或停藥，選擇恰當(dāng)抗真菌治療。

56免疫抑制劑的不良反應(yīng)嗎替麥考酚酯副作用

——摘自于臨床診療指南腎臟病分冊(cè)-專(zhuān)家共嗎替麥考酚酯副作用

——摘自于臨床診療指南腎臟病分冊(cè)-專(zhuān)家共2胃腸道癥狀(常見(jiàn))MMF藥物代謝過(guò)程中存在肝腸循環(huán)，空腹用藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等。3骨髓抑制（極少發(fā)生）可有WBC減少，＜3000/mm3時(shí)MMF應(yīng)減半量，待WBC計(jì)數(shù)恢復(fù)后MMF劑量可考慮回到原量；如WBC＜2000/mm3則應(yīng)停藥。個(gè)別可出現(xiàn)貧血，減量后可恢復(fù)，但較快出現(xiàn)的嚴(yán)重貧血（如2周內(nèi)下降達(dá)2g/dL）則應(yīng)及時(shí)停藥。血小板減少罕見(jiàn)，如血小板下降達(dá)6.0萬(wàn)/mm3,應(yīng)及時(shí)停藥。4其它個(gè)別病人可以出現(xiàn)一過(guò)性ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)升高，如不伴有黃疸可觀察并繼續(xù)用藥，多可以在2-4周左右恢復(fù)正常。

57免疫抑制劑的不良反應(yīng)2胃腸道癥狀(常見(jiàn))24免疫抑制劑的不良反應(yīng)2胃腸道癥狀(常見(jiàn))57免疫抑制劑的不良反應(yīng)2

MMF與環(huán)孢素、FK506的比較臨床用藥相對(duì)安全，耐受性好，毒副作用少。MMF對(duì)肝、腎、骨髓毒性均較低，感染機(jī)會(huì)少。無(wú)致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用。誘發(fā)腫瘤的機(jī)率明顯小于環(huán)孢素和FK506。58免疫抑制劑的不良反應(yīng)MMF與環(huán)孢素、FK506的比較臨床用藥相對(duì)MMF與環(huán)孢素、FK506的比較臨床用藥相對(duì)他克莫司又名：普樂(lè)可復(fù)，F(xiàn)K-5061979年從日本筑波地區(qū)土壤中一種鏈霉素株發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（紅霉素族）。具有與環(huán)孢霉素A（CSA）相似而更廣泛的免疫抑制作用，效力比CSA高10～100倍，而毒副作用比CSA更少。59免疫抑制劑的不良反應(yīng)他克莫司26免疫抑制劑的不良反應(yīng)他克莫司59免疫抑制劑的不良反應(yīng)他克莫司26免疫抑制劑的不良本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。肝移植患者全血半衰期平均為11.7h(平均6.1-20.9h)，血漿半衰期為6.7h(2.7-13.3h)。本品主要經(jīng)膽道清除，經(jīng)肝臟代謝，口服或靜脈給藥后少于1％的本品原型出現(xiàn)在尿中。由于他克莫司腎清除率很低，小于1ml/min，因此腎功能不全患者依據(jù)藥動(dòng)學(xué)原則不需調(diào)整劑量。他克莫司脂溶性高不能通過(guò)透析排除。60免疫抑制劑的不良反應(yīng)本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。肝移本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達(dá)50h。肝移FK-506的副作用1感染患者用本品后增加了對(duì)病毒、細(xì)菌、真菌和/或原蟲(chóng)感染的易感性，已有的感染性疾病可能還會(huì)加重。2腎臟頻發(fā)：腎功能異常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少）罕見(jiàn)：腎衰；個(gè)例報(bào)道有：溶血性尿毒綜合征（HUS）、腎小管壞死3中樞神經(jīng)系統(tǒng)

頻發(fā)：震顫、頭痛、感覺(jué)異常和失眠，大多數(shù)為中等程度，不影響日?；顒?dòng)。其它癥狀包括：不安、焦慮和情緒不穩(wěn)、抑郁、嗜睡、眩暈和反應(yīng)降低、偏頭痛、驚厥、肌痙攣等。61免疫抑制劑的不良反應(yīng)FK-506的副作用1感染28免疫抑制劑的不良反應(yīng)FK-506的副作用1感染61免疫抑制劑的不良反應(yīng)FK4心血管系統(tǒng)高血壓。有報(bào)道出現(xiàn)肥厚性心肌病，大多數(shù)患者在血藥濃度超過(guò)25ng/ml時(shí)出現(xiàn)。劑量減少或停藥后可以恢復(fù)。5血液及淋巴系統(tǒng)貧血、凝血性疾病和血小板減少、白細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少癥。6其他：偶發(fā)性腹瀉、惡心以及肝功能檢查異常和黃疸。血糖升高、弱視、白內(nèi)障、畏光以及耳鳴和耳聾。脫發(fā)、多毛、瘙癢、出汗和皮疹。關(guān)節(jié)痛、肌痛、腿痛性痙攣。62免疫抑制劑的不良反應(yīng)29免疫抑制劑的不良反應(yīng)62免疫抑制劑的不良反應(yīng)29免疫抑制劑的不良反應(yīng)類(lèi)別及代表性藥物作用機(jī)制不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素進(jìn)入靶細(xì)胞與其受體結(jié)合,形成類(lèi)固醇-受體復(fù)合物,激活后作為基因轉(zhuǎn)錄的激活因子，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄高血壓、高脂血癥、糖尿病、感染、惡心、嘔吐、骨質(zhì)疏松癥、消化性潰瘍、高凝狀態(tài)、新功能不全、兒童發(fā)育遲緩等環(huán)磷酰胺