冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制與干預(yù)匯總課件

冠狀動脈粥樣硬化的

炎癥機(jī)制與干預(yù)冠狀動脈粥樣硬化的

炎癥機(jī)制與干預(yù)動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病

你同意以上觀點(diǎn)嗎？同意不同意不了解動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病

你同意以上觀點(diǎn)嗎？同意對于C反應(yīng)蛋白（CRP)的臨床評價(jià)

您同意以下哪個觀點(diǎn)：CRP是發(fā)生心血管事件的預(yù)測因子

CPR是炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)

以上都是不太了解對于C反應(yīng)蛋白（CRP)的臨床評價(jià)

您同意以下哪個觀點(diǎn)：CRCholesterolandatherosclerosis100yearsagoNikolaiNikolajewitschAnitschkow.RussianpathologistinSt.Petersburg(1885-1964)CholesterolandatherosclerosiInflammationandatherosclerosis

150yearsago“Thedevelopmentofanatheromais

aconsequenceofaninflammatoryprocess

inthearterialintima,andalocalreactivefibroticthickeningensueswhentheinflammatoryprocessstimulatestheconnectivetissuecellsintheintimatoproliferate.”RudolfVirchow(1821-1902)InflammationandatherosclerosResponsetoinjuryhypothesisrevivedAtherosclerosisis“arterialresponsetoaninjury”RossR.GlomsetJA.Thepathogenesisofatherosclerosis.NEnglJMed1976Stillvalid,almost150yearslaterResponsetoinjuryhypothesis冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制與干預(yù)冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制干預(yù)炎癥與抗動脈粥樣硬化冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制與干預(yù)冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制動脈粥樣硬化是血管壁炎癥性疾病為什么？G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.AtheroscleroticLesioninaHumanArtery動脈粥樣硬化早期病變免疫細(xì)胞占優(yōu)勢炎癥效應(yīng)分子加速動脈粥樣硬化病變進(jìn)展炎癥激活能夠引起急性冠脈綜合征VSMC

migrationFoam-cell

formationAdherenceand

aggregationof

plateletsAdherenceand

entryofleukocytesT-cell

activation動脈粥樣硬化是血管壁炎癥性疾病為什么？G?ranK.冠脈斑塊中免疫細(xì)胞激活的后果1、冠脈血栓的主要原因斑塊破裂（60%-70%）內(nèi)皮侵蝕2、急性冠脈綜合征G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.冠脈斑塊中免疫細(xì)胞激活的后果1、冠脈血栓的主要原因G?ranLDL浸潤對動脈炎癥的激活作用G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.LDL在動脈內(nèi)膜浸潤沉積啟動炎癥反應(yīng)ox-LDL誘導(dǎo)磷脂釋放活化內(nèi)皮細(xì)胞LDL浸潤對動脈炎癥的激活作用G?ranK.Hanss動脈炎癥中巨噬細(xì)胞的作用G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）和趨化因子（MCP-1）單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞攜帶VCAM-1受體趨化因子誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移、穿過內(nèi)皮間隙、進(jìn)入內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞分化動脈炎癥中巨噬細(xì)胞的作用G?ranK.Hansson.T-細(xì)胞活化對斑塊炎癥的影響G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.Th1細(xì)胞因子（INF-γ）刺激巨噬細(xì)胞和血管細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞s產(chǎn)生抗炎癥因子(IL-10和TGFβ)抑制Th1細(xì)胞效應(yīng)Th2細(xì)胞因子(IL-10)抑制AS免疫應(yīng)答T-細(xì)胞活化對斑塊炎癥的影響G?ranK.Hansson程翔，廖玉華等.中華心血管病雜志,2004;32(9):805-807急性冠脈綜合征患者CD4＋T細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)因子INF-γ的動態(tài)變化

*#*p<0.05vsUAgroup#p<0.05vsSAandCPSgroup程翔，廖玉華等.中華心血管病雜志,2004;32(9):炎癥與代謝交叉對話G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.炎癥與抗炎癥平衡控制AS進(jìn)程代謝因子影響AS形成脂肪組織產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子包括IL-6，TNF，leptin，adiponectin，resistin急性期反應(yīng)物血清淀粉樣蛋白A(SAA)C反應(yīng)蛋白(CRP)炎癥與代謝交叉對話G?ranK.Hansson.NE15RiskFactorsforFutureCardiovascularEvents:Women’sHealthStudyIL,interleukin;TC,totalcholesterol;LDL-C,low-densitylipoproteincholesterol;sICAM,serumintercellularadhesionmolecule;SAA,serumamyloidA;ApoB,ApolipoproteinB;HDL-C,high-densitylipo-proteincholesterol;hs-CRP,high-sensitivityC-reactiveprotein.RidkerPM,etal.NEnglJMed.2000;342:836-843.RelativeRiskofFutureCardiovascularEvents0 1.0 2.0 4.0 6.0Lipoprotein(a)HomocysteineIL-6TCLDL-CsICAM-1SAAApoBTC:HDL-Chs-CRPhs-CRP+TC:HDL-C15RiskFactorsforFutureCardC-ReactiveProtein1930年,在肺炎雙球菌感染的肺炎病人血中發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)

人類CRP是主要由肝臟合成的急性期蛋白，在感染、炎癥等發(fā)生時(shí)血漿中CRP濃度可迅速而劇烈升高100倍以上，然后經(jīng)肝臟代謝又迅速恢復(fù)正常CRP主要功能是識別病原體及宿主的組織損傷壞死細(xì)胞，并通過補(bǔ)體系統(tǒng)、吞噬細(xì)胞和受體介導(dǎo)吞噬作用清除病原C-ReactiveProtein1930年,在肺炎雙球Acute-phasereactantsNEJM1999,Gabay,CetalAcute-phasereactantsNEJM1999CRP不僅作為炎癥標(biāo)志物

而且直接參與炎癥過程Monocyte/MQCytokines(IL-1,IL-6,TNF)Ox-LDLuptakeChemotaxisROSECadhesionMMP-1EndothliumeNOSICAM,VCAM,E-selektinMCP-1IL-8ET-1IL-6CoagulationTissuefactorPAI-1ProstacyclinProthrombinF1+2D-dimerCRP不僅作為炎癥標(biāo)志物

而且直接參與炎癥過程Monoc冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制與干預(yù)冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制干預(yù)炎癥與抗動脈粥樣硬化冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制與干預(yù)冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制Anti-inflammatorytherapiesforcoronarydiseaseandtheacutecoronarysyndromes

ExerciseWeightlossSmokingcessationAspirinStatinsACEI/ARBsBlaithneadM.Murtagh,H.VernonAnderson.JInvasiveCardiol2004,16:377-384Anti-inflammatorytherapiesfo阿司匹林對健康男性CRP預(yù)防心血管病的危險(xiǎn)NEJM1997,RidkerPMetal阿司匹林對健康男性CRP預(yù)防心血管病的危險(xiǎn)NEJM199722Inflammation,StatinTherapyandRelative

RiskofRecurrentCoronaryEvents

CAREtrial

RidkerPM,etal.Circulation.1998;98:839-844.(withpermission)RelativeRiskInflammationAbsentInflammationPresentPTrend=.0050123PravastatinPlaceboPravastatinPlacebo22Inflammation,StatinTherapy23Long-termEffectofPravastatinonhs-CRP:PlaceboandPravastatinGroupshs-CRP,high-sensitivityC-reactiveprotein. AdaptedfromRidkerPM,etal.Circulation.1999;100:230-235.PravastatinPlaceboMedianhs-CRPConcentration(mg/dL)-21.6%(P=.007)0.180.190.200.210.220.230.240.25Baseline5Years23Long-termEffectofPravastaASH,2006年5月17-20日

美國

紐約

ASH,2006年5月17-20日

美國

紐約

Val-MARC試驗(yàn)TheValsartan-ManagingbloodpressureAggressivelyandevaluatingReductionsinhsCRP纈沙坦強(qiáng)化降壓及降低hsCRP療效評估研究

HypertensionpublishedonlineMay19,2006;Val-MARC試驗(yàn)TheValsartan-Manag研究特點(diǎn)前瞻性、隨機(jī)、對照、盲終點(diǎn)、公開標(biāo)簽以社區(qū)為基礎(chǔ)的試驗(yàn)；納入了全美384個初級醫(yī)療診所的難治高血壓患者，入選1668名II期高血壓患者。

研究目的：

1）檢驗(yàn)代文（纈沙坦）對于高敏感性C-反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平的影響以及此影響是否與降壓效果相關(guān)

2）代文/復(fù)代文（纈沙坦/氫氯噻嗪）對II期高血壓患者的降壓效果第一個評價(jià)降壓藥物降低hsCRP療效的大規(guī)模臨床研究HypertensionpublishedonlineMay19,2006;研究特點(diǎn)前瞻性、隨機(jī)、對照、盲終點(diǎn)、公開標(biāo)簽以社區(qū)為基礎(chǔ)的試研究對象年齡18－75歲二期高血壓患者（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）肌酐≤2mg/dL血清鉀3.5-5.5mEq/LHbA1C≤11.0%AST、ALT不超過正常上限的2倍入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)SBP>185mmHg

或DBP>109mmHg隨機(jī)分組前3月內(nèi)服用ARB、ACE抑制劑、醛固酮拮抗劑，或隨機(jī)分組當(dāng)月服用利尿劑懷孕或哺乳的婦女有繼發(fā)性高血壓、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈血運(yùn)重建病史，近6月有充血性心衰慢性炎癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、狼瘡、炎性腸病HypertensionpublishedonlineMay19,2006;研究對象年齡18－75歲入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)SBP>18

篩選

N=2390入選N=1668纈沙坦160mg氫氯噻嗪0mgn=836纈沙坦160mg氫氯噻嗪12.5mgn=832纈沙坦320mg氫氯噻嗪0mgn=807纈沙坦320mg氫氯噻嗪12.5mgn=808纈沙坦320mg+/-氫氯噻嗪12.5mg纈沙坦320mg+/-氫氯噻嗪25mg0周：研究開始6周：一級BP/hsCRP終點(diǎn)12周：二級BP/hsCRP終點(diǎn)

Val－MARC試驗(yàn)設(shè)計(jì)代文?：纈沙坦復(fù)代文?：纈沙坦+氫氯噻嗪HypertensionpublishedonlineMay19,2006;1副作用55診斷紀(jì)錄不合格8撤回同意書65失訪5(29）（共計(jì)）(24)篩選入選纈沙坦160mg纈沙坦160研究終點(diǎn)一級血壓終點(diǎn)：基線和第6周時(shí)的收縮壓變化一級炎癥終點(diǎn)：同期hsCRP的改變研究終點(diǎn)一級血壓終點(diǎn)：研究結(jié)果-1：復(fù)代文?組降壓療效顯著代文?組復(fù)代文?組*

P值均小于0.01收縮壓******女性mmHg全部患者男性舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓0-5-10-15-20-25-30HypertensionpublishedonlineMay19,2006;降壓達(dá)標(biāo)率代文組復(fù)代文組p值6周32%48%<0.00112周42%52%研究結(jié)果-1：復(fù)代文?組降壓療效顯著代文?組*P值均小于0改變值代文?組復(fù)代文?組P幾何平均數(shù)基線

6周中位數(shù)基線

6周中位數(shù)改變（mg/L）中位數(shù)改變（％）2.111.902.171.98-0.12-8.92.072.092.092.15+0.05+4.4<0.001<0.001研究結(jié)果-2：代文?顯著降低hsCRPHypertensionpublishedonlineMay19,2006;兩組的凈差異率為13.3%（P<0.001）改變值代文?組復(fù)代文?組P幾何平均數(shù)基線2.16周后一級炎癥終點(diǎn)亞組分析

代文?組復(fù)代文?組研究人群中位數(shù)改變(IQR*)中位數(shù)改變(IQR*)全部人群-0.12(-1.1,0.4)+0.05(-0.6,1.0)

>55歲-0.12(-0.9,0.4)-0.01(-0.7,1.0)

<55歲-0.11(-1.1,0.4)+0.08(-0.6,1.0)體重指數(shù)（kg/m2

）

<25-0.07(-0.4,0.2)+0.03(-0.3,0.8)

>25但<30-0.08(-0.9,0.4)-0.04(-0.7,0.4)

>30-0.19(-1.2,0.6)+0.16(-0.8,1.2)伴糖尿病-0.65(-1.5,0.0)-0.09(-1.1,0.2)不伴糖尿病-0.09(-0.9,0.5)+0.08(-0.6,1.1)血壓降低

>20mmHg-0.09(-0.9,0.4)+0.08(-0.6,1.0)

<20mmHg-0.16(-1.1,0.4)+0.05(-0.6,0.9)*（IQR：interquartierange四分位極值）HypertensionpublishedonlineMay19,2006;代文?組hsCRP水平的變化與血壓變化不相關(guān)6周后一級炎癥終點(diǎn)亞組分析

代文?組復(fù)代文?組研究人群中位數(shù)hsCRP變化與血壓變化Spearman相關(guān)系數(shù)

可以用血壓改變來解釋的hsCRP變化的比例<1%hsCRP改變收縮壓改變舒張壓改變脈壓改變6周所有人群－0.052－0.069－0.005代文?組－0.033－0.015－0.032復(fù)代文?組－0.020－0.074＋0.04912周所有人群－0.055－0.028－0.050代文?組－0.056＋0.029－0.099復(fù)代文?組－0.050－0.086＋0.002HypertensionpublishedonlineMay19,2006;hsCRP變化與血壓變化Spearman相關(guān)系數(shù)

可以用血壓HypertensionpublishedonlineMay19,2006;Hypertensionpublishedonline研究結(jié)論代文在6周時(shí)顯著降低了hs-CRP，并且該效應(yīng)延續(xù)至其后的12周

代文?可以獨(dú)立降低炎性標(biāo)志物hs-CRP水平而不依賴于血壓降低的水平復(fù)代文?組的患者血壓下降的程度較單獨(dú)使用代文的患者顯著

二期高血壓的患者在最初的治療方案中聯(lián)合用藥將會收到更好的降壓效果HypertensionpublishedonlineMay19,2006;研究結(jié)論代文在6周時(shí)顯著降低了hs-CRP，并且該效應(yīng)延續(xù)為什么Val-MARC試驗(yàn)中

血壓降低與hsCRP降低不一致？代文降壓，也降低CRP(-8.9%)復(fù)代文降壓更顯著，沒有降低CRP(+4.4%)1、噻嗪利尿劑的不利作用，抵消代文的作用?

2、研究設(shè)計(jì)的缺陷：出于倫理學(xué)考慮沒有設(shè)安慰劑對照組也沒有設(shè)利尿劑組為什么Val-MARC試驗(yàn)中

血壓降低與hsCRP降低不一致3、血管牽拉對hs-CRP激活是否敏感?1mg/L3mg/L10mg/LLowRiskModerateRiskHighRiskAcutePhaseResponseIgnoreValue,RepeatTestin3weeks>100mg/L

AdaptedfromRidkerPM.Circulation.2003;107:363-369.Val-MARC代文?組復(fù)代文?組中位數(shù)基線hs-CRP2.172.09(mg/L)ClinicalApplicationofhs-CRPforCardiovascularRiskPrediction3、血管牽拉對hs-CRP激活是否敏感?1mg/L3mgCandido,R.etal.Circulation2004;109:1536-1542InvitroautoradiographystudiesdemonstratedincreasedradioligandbindingtotheAT1receptor:AT1receptorproteinexpression(immunostaining,brown)was

significantlyincreasedintheplaquesofdiabeticapoE-nullmice(B)comparedwithcontrols(A)4、ARB阻斷炎癥的特有作用?IncreasedAT1ReceptorExpressioninthe

PlaquesofDiabeticMiceCandido,R.etal.CirculationCandido,R.etal.Circulation2004;109:1536-1542Aorticplaqueareaintotalaorta(A)andinarchandthoracicandabdominalpartsofaorta(B)Diabetes-associatedAtheroscleros