自身免疫性腦炎診療指南

自身免疫性腦炎診療指南概述自身免疫性腦炎(autoimmuneencephalitis,AE)泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，但一般特指抗神經(jīng)抗體相關(guān)的腦炎，例如抗NMDA受體腦炎等。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎等也屬于廣義的AE范疇。病因和流行病學(xué)主要通過體液或者細(xì)胞免疫反應(yīng)介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。其中抗細(xì)胞表面蛋白抗體通常具有明確的致病性。抗NMDAR抗體可導(dǎo)致神經(jīng)元表面的NMDAR可逆性的減少，并不引起神經(jīng)元壞死。腫瘤和前驅(qū)感染事件常為AE的誘因。AE患病比例占腦炎病例的10%?20%，估算年發(fā)病率為1/10萬左右。抗NMDAR腦炎約占AE病例的80%，其他AE相關(guān)抗體包括:抗GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX等。AE相關(guān)的抗神經(jīng)抗體包括兩類：①抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體；②抗細(xì)胞表面抗體(表9-1)。表9-1自身免疫性腦炎相關(guān)的抗神經(jīng)細(xì)胞抗體分類抗原抗原位置腦炎綜合征腫瘤的比例主要腫瘤類型細(xì)胞抗原內(nèi)抗抗體Hu神經(jīng)元細(xì)胞核邊緣性腦炎>95%小細(xì)胞肺癌Ma2神經(jīng)元細(xì)胞核仁邊緣性腦炎>95%精原細(xì)胞瘤GAD神經(jīng)元胞漿邊緣性腦炎25%胸腺瘤，小細(xì)胞肺癌兩性蛋白神經(jīng)元胞漿邊緣性腦炎46%?79%小細(xì)胞肺癌，乳腺癌CV2少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿邊緣性腦炎86.5%小細(xì)胞肺癌，胸腺瘤抗細(xì)胞表面抗原抗體NMDA受體神經(jīng)元細(xì)胞膜抗NMDA受體腦炎因性別、年齡而異卵巢畸胎瘤AMPAR神經(jīng)元細(xì)胞膜邊緣性腦炎%65小細(xì)胞肺癌胸腺瘤，GABAR口B神經(jīng)元細(xì)胞膜邊緣性腦炎50%小細(xì)胞肺癌LGI1神經(jīng)元細(xì)胞膜邊緣性腦炎%?10%5胸腺瘤CASPR2神經(jīng)元細(xì)胞膜Morvan綜合征，邊緣性腦炎20%?50%胸腺瘤DPPX神經(jīng)元細(xì)胞膜腦炎，多伴有腹瀉<10%淋巴瘤IgLON5神經(jīng)元細(xì)胞膜腦病合并睡眠障礙0%--GlyR神經(jīng)元細(xì)胞膜PERM<10%胸腺瘤RGABAaA神經(jīng)元細(xì)胞膜腦炎<5%胸腺瘤mGluR5神經(jīng)元細(xì)胞膜腦炎70%霍奇金淋巴瘤D2R神經(jīng)元細(xì)胞膜基底節(jié)腦炎0%--neurexin-3a神經(jīng)元細(xì)胞膜腦炎----MOG少突膠質(zhì)細(xì)胞膜ADEM等0%0%注:部分抗體依與其他神經(jīng)綜合征相關(guān)，如僵人綜合征、亞急性小腦變性與感覺神經(jīng)元神經(jīng)病等。neurexin-3alpha.突觸蛋白-3a°GAD.glutamicaciddecarboxylase，谷氨酸脫羧酶。CASPR2.contactinassociatedprotein2，接觸蛋白相關(guān)蛋白樣蛋白2。DPPX.dipeptidyl-peptidase-likeprotein-6，二肽基肽酶樣蛋白-6。Amphiphysin.兩性蛋白。NMDAR.N-methyl-D-aspartatereceptor，N-甲基-D-天冬氨酸受體。AMPAR.a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，a氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體。GABAR.Y-aminobutyricacidtypeBreceptor，Y-氨基丁酸B型受體。B^GI1.Leucine-richglioma-inactivatedprotein1，富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1。VGKC.voltage-gatedpotassiumchannel，電壓門控鉀離子通道。DPPX.Dipeptidyl-peptidase-likeprotein，二肽基肽酶樣蛋白。D2R.Dopamine2R，多巴胺2型受體。GlyR.Glycinereceptor，甘氨酸受體。PERM.progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，伴有肌強(qiáng)直及陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎。MOG.myelinoligodendrocyteglycoprotein，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白。ADEM.acutedisseminatedencephalomyelitis，急性播散性腦脊髓炎臨床表現(xiàn)主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、記憶力下降、癲zaoziOOl發(fā)作、言語障礙、運動障礙、不自主運動，意識水平下降、自主神經(jīng)功能障礙等。其他伴隨癥狀包括睡眠障礙、CNS局灶性損害、腦干、小腦癥狀以及周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累等。臨床可分為3種主要類型：①抗NMDAR腦炎，抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎。②邊緣性腦炎，以精神行為異常、顳葉癲zaoziOOl和近記憶力障礙為主要癥狀，常見的邊緣性腦炎有抗LGI1抗體、抗GABAR抗體與抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎。③其他類型AE，包括莫旺綜合B征、抗DPPX抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病、自身免疫性小腦性共濟(jì)失調(diào)等。輔助檢查具有以下一個或者多個的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。7L）；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞10腦脊液異常CSF白細(xì)胞增多（＞5X1.性6炎癥；或者CSF寡克隆區(qū)帶陽性。神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝；或者EEG異常：局灶性癲zaozi001或者癲zaozi001樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤等。診斷根據(jù)《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的建議，AE診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：診斷條件包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實驗與排除其他病因4個方面。（1） 臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起?。╒3個月），具備以下一個或者多個神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。.1） 邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲zaozi001發(fā)作、精神行為異常，3個癥狀中的一個或者多個。2） 腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。3） 基底節(jié)和（或者）間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。4） 精神障礙，且精神心理?？普J(rèn)為不符合非器質(zhì)性疾病。（2） 輔助檢查：具有以下一個或者多個輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。7L）；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴CSF白細(xì)胞增多（＞5X10 1）腦脊液異常：6細(xì)胞性炎癥；或者CSF寡克隆區(qū)帶陽性。2）神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝；或者EEG異常：局灶性癲zaozi001或者癲zaozi001樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。3）與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤：例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤等。（3） 確診實驗：抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽性?？贵w檢測主要采用間接免疫熒光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）?；诩?xì)胞底物的實驗（cellbasedassay，CBA）具有較高的特異性和敏感性。應(yīng)盡量對患者的配對的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1:1與1:10。（4） 合理地排除其他病因診斷標(biāo)準(zhǔn)包括可能的AE與確診的AE。（1） 可能的AE：符合A、B與D3個條件。（2） 確診的AE：符合A、B、C與D4個條件。鑒別診斷感染性疾病病毒性腦炎、神經(jīng)梅毒、細(xì)菌等所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、Creutzfeldt-Jakob病等。代謝性與中毒性腦病Wernicke腦病、肝性腦病、肺性腦病、腎性腦病等，青霉素類或者哇諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦.病、放射性腦病等。腫瘤性疾病顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病與原發(fā)CNS淋巴瘤等；顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性或者變性病線粒體腦病或者線粒體腦肌病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮、遺傳性小腦變性等。治療自身免疫性腦炎的治療包括免疫治療、對癲zaozi001發(fā)作和精神癥狀的癥狀治療、支持治療、康復(fù)治療等。免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌吟等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效果不佳的自身免疫性腦炎患者和腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎患者?？筃MDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，應(yīng)盡快予以切除。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療。AE總體預(yù)后良好。80%左右的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好，病死率2.9%?9.5%?？笹ABABR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者預(yù)后較差。診療流程參見以下抗NMDAR腦炎?？筃MDAR腦炎抗NMDAR腦炎是由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，是自身免疫腦炎的最主要類型。臨床表現(xiàn)兒童、青年多見，女性多于男性。急性起病，多在2周至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。病前可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。緘默、/主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙3.昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。自主神經(jīng)功能自主運動，意識水平下降/運動障礙/中樞性低通氣低血壓和中樞性發(fā)心動過緩、泌涎增多、障礙包括竇性心動過速、熱等。4.CNS局灶性損害的癥狀，例如復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。輔助檢查腦脊液檢查腰穿腦脊液壓力正?；蛘呱?，超過300mmHO者少見。腦0，腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過100X10細(xì)胞性炎癥，可見漿細(xì)胞。腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液的寡克隆區(qū)帶可呈陽性，腦脊液抗NMDAR抗體陽性。頭MRI多數(shù)患者頭MRI無明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)點片狀FLAIR高信號；部分患者可見邊緣系統(tǒng)FLAIR和T2高信號，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)的范圍。頭FDG-PET/CT可見代謝異常，以雙側(cè)枕葉代謝明顯減低為主要特點。腦電圖多呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常6刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。腫瘤學(xué)卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見。中國女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為14.3%?47.8%。卵巢超聲和盆腔CT有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學(xué)檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見。診斷（圖9-1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3項（參考2016年LancetNeurol標(biāo)準(zhǔn)）：1.6項主要癥狀中的1項或者多項：①精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙；②言語障礙；③癲zaozi001發(fā)作；④運動障礙/不自主運動；⑤意識水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣?？筃MDAR抗體陽性建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測，除了CBA結(jié)果陽性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最終確認(rèn)。.合理地排除其他疾病病因。治療免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈環(huán)磷酰胺等，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌吟等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDAR腦炎患者。其他免疫治療包括鞘內(nèi)注射甲氨蝶吟與地塞米松等。抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，應(yīng)盡快予以切除（圖9-2）。腦炎綜合征或者急性、亞急性起病的6個主癥中的至少1個癥狀（參見診斷標(biāo)準(zhǔn)）抗體檢測：轉(zhuǎn)染細(xì)胞抗NMDAR

（）（,+腦脊液（）無論血清+或者-）而腦脊液（血清（+-））血清抗體檢測：大鼠海馬與小腦組織+血清（）-血清（）腦炎NMDAR確診抗腦炎NMDAR不能確診抗圖9-2抗NMDAR抗體腦炎的免疫治療程序抗LGI1抗體相關(guān)腦炎抗LGI1抗體相關(guān)腦炎由抗LGI1抗體介導(dǎo)，是自身免疫性邊緣性腦炎的主要類型之一，病變以海馬區(qū)受累為主，也可累及基底節(jié)區(qū)。臨床表現(xiàn)多見于中老年人，男性多于女性。多數(shù)呈急性或者亞急性起病。主要癥狀包括：癲zaozi001發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。常見。zaozi001發(fā)作：以各種形式的顳葉癲zaozi001癲4.面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachialdystonicseizure，F(xiàn)BDS）是該病特征性發(fā)作性癥狀，表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣發(fā)作。發(fā)作時間通常短暫，一般V3秒，發(fā)作頻繁時可達(dá)每日數(shù)十次，可同時伴有雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、感覺異常先兆、意識改變等。部分患者可以合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（頑固性低鈉血癥）等。輔助檢查腦脊液檢查多數(shù)腰穿壓力正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘咻p度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。頭MRI多數(shù)可見單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（杏仁體與海馬）異常信號，部分可見杏仁體肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可見基底節(jié)區(qū)異常信號。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positronemissiontomography，PET）可見內(nèi)側(cè)顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。腦電圖FBDS發(fā)作期腦電圖異常比例占21?％30%，F(xiàn)BDS發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，也可完全正常。診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)可參考以上中國自身免疫性腦炎診治專家共識的確診標(biāo)準(zhǔn)。具體診斷要點包括：①急性或者亞急性起病，進(jìn)行性加重。②臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為FBDS。③腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘叱瘦p度淋巴細(xì)胞性炎癥。④頭MRI：雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，或者無明顯異常。⑤腦電圖異?；蛘哒?。⑥血清和（或）者腦脊液抗LGI1抗體陽性。治療免疫治療方案見自身免疫性腦炎的治療部分。建議參考《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》（參考文獻(xiàn)9）。參考文獻(xiàn)ofdiagnosistoapproachclinicalAal.etR,BaluMJ,TitulaerF,Graus[1]autoimmuneencephalitis.TheLancetNeurology,2016,15:391-404.Gresa-ArribasN,PlanagumaJ,Petit-PedrolM,etal.Humanneurexin-3alphaantibodiesassociatewithencephalitisandaltersynapsedevelopment.Neurology,2016,86:2235-2242.DalmauJ,LancasterE,Martinez-HernandezE,,etal.Clinicalexperienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti-NMDARencephalitis.