臨床試驗方案撰寫要點

臨床試驗方案撰寫要點(總7頁)本頁僅作為文檔封面，使用時可以刪除Thisdocumentisforreferenceonly-rar21year.March臨床試驗方案〔protocol〕是指導(dǎo)參與臨床試驗全部爭論者如何啟動和實施臨床試驗的爭論打算書，也是試驗完畢后進展資料統(tǒng)計分析的重要依據(jù)，所以，臨床試驗方案常常是申報藥的正式文件之一，同時也打算了一項藥臨床試驗?zāi)芊袢〉贸晒Φ年P(guān)鍵。我國國家食品藥品監(jiān)視治理局公布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理標準》〔GCP〕中，已對試驗方案的內(nèi)容作了明確的規(guī)定。這里著重對藥Ⅱ期臨床試驗中，主要爭論者如何利用藥申辦者所供給的“供臨床醫(yī)師參閱的藥理、毒理爭論結(jié)論及有關(guān)文獻的綜述”和國內(nèi)外有關(guān)該藥臨床爭論現(xiàn)狀的參考文獻，在遵循GCP原則地根底上科學(xué)、周密地制定本項臨床試驗方案方面提出一些建議。方案首頁的設(shè)計設(shè)計臨床試驗方案的首頁，目的是讓爭論者對本次臨床試驗有一個初步的印象。所以在方案首頁上方除寫有“XX藥Ⅱ期臨床試驗方案”外，其下方有該項爭論的題目，題目能表達該臨床試驗的試驗藥和比照藥名稱、治療病癥、設(shè)計類型和爭論目的，如“XXXX藥比照治〔病癥〕評價其有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床爭論”。此外，首頁上還應(yīng)有申辦者試驗方案編號〔或國家食品藥品監(jiān)視治理局批準臨床試驗的批準文號〕、申辦者單位名稱、本次臨床爭論的負責單位、試驗方案的設(shè)計者、以及方案制定和修正時間。假設(shè)是多中心爭論，還可增加一頁列出參與臨床試驗的醫(yī)院名稱、各中心主要爭論者和本次臨床爭論的監(jiān)查員。方案摘要的內(nèi)容為了便利爭論者對方案的快速了解，建議設(shè)立試驗方案摘要頁，內(nèi)容有試驗藥物名稱、爭論題目、試驗?zāi)康?、有效性評價指標〔包括主、次要指標〕、安全性評價指標、受試者數(shù)量、給藥方案和試驗進度安排等。爭論背景資料〔前言〕扼要地表達爭論藥物的研制背景、藥物的組方、適應(yīng)病癥、臨床前藥理和毒理簡況、國內(nèi)外臨床爭論現(xiàn)狀、對人體的可能的藥物不良反響、危急性和受益狀況。試驗?zāi)康蘑蚱谂R床試驗往往具有確定的試驗?zāi)繕耍ㄟ^臨床試驗來驗證某一事先提出的假設(shè)，常常是有比照的驗證性臨床試驗，其次通過本次試驗還可得到一些探究性的結(jié)論，所以應(yīng)當明確本次臨床試驗的主要目的和次要目的分別是什么因此，在試驗?zāi)康闹校瑧?yīng)明確提出能說明主要目的的主要指標，以及還能說明其它目的的次要指標。主要指標應(yīng)選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關(guān)爭論領(lǐng)域已有公認的準則和標準。主要指標數(shù)量應(yīng)嚴加把握。次要指標是指與試驗主要目的有關(guān)的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關(guān)的指標，在設(shè)計時也需明確說明與定義。假設(shè)從與試驗?zāi)康挠嘘P(guān)的多個指標中難以確定單一的主要指標時，可以將多個指標組臺起來構(gòu)成一個復(fù)臺指標，作為主要爭論指標。如臨床上常承受的量表就是由多個指標組成的，其總分就是一種復(fù)臺指標。有時臨床上需將客觀指標和爭論者對病人病情及其轉(zhuǎn)變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜臺指標〔全局評價指標〕。此時該類指標往往有確定的主觀成份，作為主要指標時應(yīng)慎重。試驗總體設(shè)計由于試驗設(shè)計的具體內(nèi)容將貫穿于試驗方案的各個方面，所以，此處的試驗設(shè)計只需明確該設(shè)計方案的類型〔平行組設(shè)計由于試驗設(shè)計的具體內(nèi)容將貫穿于試驗方案的各個方面，所以，此處的試驗設(shè)計只需明確該設(shè)計方案的類型〔平行組設(shè)計穿插設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等〕，隨機化分組方祛〔完全隨機化分組、分層隨機分組組、配對或配伍隨機分組等〕、盲法的形式〔單盲、雙盲〕、是多中心還是單一中心試驗。另外，需簡述有所治療的病癥、各組受試者例數(shù)、療程、給藥途經(jīng)及方法等。受試者地選擇和中途撤出入選標準用清單的方式列出擬參與人選本次臨床試驗合格受試者的標準，包括疾病的診斷標準〔盡可能有定量檢驗指標的上、下限〕，人選前患者相關(guān)的病史、病程和治療狀況要求；其它相關(guān)的標準，如年齡、性別等。應(yīng)留意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，知情簽署患者知情同意書亦應(yīng)作為人選的標準之一。排解標準列出影響爭論藥物療效和安全性評估的狀況，如與入選標準相反的其它治療、合并疾病和妊娠等，簡潔造成失訪的狀況，如受試者工作環(huán)境變動等。中途撤出標準假設(shè)爭論者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試驗者有必要中止試驗，或患者自已要求停頓試驗，受試者均可以中途撤出。所以制訂撤出標準要從爭論者和受試者兩方面考慮。治療方案爭論藥物地名稱和規(guī)格分別表達試驗藥和比照藥的名稱〔商品名和化學(xué)名，成份組成〕、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號。假設(shè)比照藥是勸慰劑，應(yīng)符合勸慰劑制備要求，全部試驗藥品均應(yīng)有藥檢部門的檢驗報告。藥品包裝藥品包裝的材料〔瓶裝或塑鋁卡包裝〕，每個包裝中所含藥品的數(shù)量，假設(shè)承受雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標簽的內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號、藥物名稱、數(shù)量、服法、貯存余件，并寫上“僅供臨床爭論用”和藥物供給單位藥品地隨機編盲藥品的隨機編盲是藥臨床試驗的一個重要環(huán)節(jié)，一般先由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員用統(tǒng)計軟件模擬產(chǎn)生隨機數(shù)字和相應(yīng)的藥品編碼，然后按此編碼將試驗藥和比照藥進展安排包裝，并預(yù)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件，隨機數(shù)的產(chǎn)生具有重現(xiàn)性。最終將產(chǎn)生隨機數(shù)的計算機程序和藥品編碼作為盲底保存。藥品安排符臺人選條件的患者將按比例隨機分人試驗組和比照組，試驗期間觀看醫(yī)生應(yīng)按每位患者就診先后挨次和藥品編號發(fā)放藥品，該藥品編號將在整個試驗過程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每個階段患者將獲藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時，觀看醫(yī)生應(yīng)準時填寫藥品發(fā)放登記表。服藥方法即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程。藥品清點每次隨訪時，觀看醫(yī)生詳實記錄患者承受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以推斷受試者眼藥的依從性如何，必要時應(yīng)列出計算依從性的公式。藥品保存爭論用藥由爭論單位統(tǒng)一保存，分批分次發(fā)放給受試者。應(yīng)有藥品保管的溫度、環(huán)境要求等。合并用藥明確該項臨床試驗中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。臨床試驗步驟確定爭論周期和爭論活動安排，可以幫助參與臨床試驗的爭論者做到心中有數(shù)，有打算、有步驟地安排臨床試驗工作。一般臨床試驗的爭論周期分為洗脫篩選期、入選治療期合最終一次給藥完畢后的隨訪期。不同臨床試驗各階段長短不一，各階段所安排的爭論活動內(nèi)容也不同，所以，在設(shè)計方案中能具體地列出不同階段〔如依據(jù)患者就診時間〕，觀看醫(yī)生所需填寫CRF的內(nèi)容、必要的檢查、藥品發(fā)放等活動安排。對隨訪時間的誤差也需作出規(guī)定。建議附有臨床試驗工作流程圖來說明不同時期諸如采集根本狀況、有效性觀看、安全性觀看和其它工作等爭論活動的安排。不良大事的觀看試驗藥物常見的不良大事依據(jù)申辦者供給的資料，列舉該試驗藥品在國內(nèi)外臨床爭論中消滅不良大事的種類合比率。不良大事的記錄在設(shè)計方案中對不良大事應(yīng)作出明確的定義。并要求爭論者照實填寫不良大事記錄表，記錄不良大事的發(fā)生時間、嚴峻程度、持續(xù)時間、實行的措施和轉(zhuǎn)歸。并說明不良大事嚴峻程度的推斷標準，推斷不良大事與試驗5級分類標準〔確定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法判定〕。嚴峻不良大事的處理發(fā)生在臨床試驗期間的任何嚴峻不良大事，必需在24小時內(nèi)報告爭論單位的主要爭論者、臨床爭論負責單位的主要爭論者和藥品臨床爭論基地倫理委應(yīng)會、申辦單位等。并有以上單位聯(lián)系人和聯(lián)系、等內(nèi)容。應(yīng)急信封的拆閱與處理隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件只有在該名患者發(fā)生嚴峻不良大事，需馬上查明所服藥品的種類時，由爭論單位的主要爭論者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲，該患者將被中止試驗，并作為脫落病例處理，同時將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員。爭論人員還應(yīng)在CRF中具體記錄揭盲的理由、日期并簽字。隨訪未緩解的不良大事全部不良大事都應(yīng)當追蹤，直到得到妥當解決或病情穩(wěn)定。病例中途撤出〔脫落〕脫落的定義全部填寫了知情同意書并篩選合格進人試驗的患者，均有權(quán)利隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規(guī)定觀看周期的受試者，稱為脫落病例。脫落病例的處理當患者脫落后，爭論者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估工程，并填寫試驗結(jié)論表，盡可能記錄最終一次服藥時間。對因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最終推斷與試驗藥物有關(guān)者，應(yīng)必需記錄在CRF中，并通知申辦者。CRF表中填寫脫落的緣由，6種，即不良大事、缺乏療效、違反試驗方案〔包括依從性差〕、失訪〔包括受試者自行退出〕、被申辦者中止和其他。臨床試驗的評估臨床有效評估包括主要療效指標和次要療效指標。臨床安全性評估包括試驗室檢查的特別標準和不良大事的評估。統(tǒng)計分析樣本含量估量樣本含量應(yīng)依據(jù)試驗的主要目標來確定。樣本含量確實定與以下因素有關(guān)，即：主要指標的性質(zhì)〔定量指標或定性指標〕、爭論總體參數(shù)的估量值〔由文獻或預(yù)試驗得到〕。臨床上認為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤概率等。當依據(jù)統(tǒng)計公式估算的樣本含量低于《藥審批方法》中所要求的樣本含量時，以《藥審批方法》為準。確定樣本方案的依據(jù)應(yīng)在此說明。統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的選擇意向性分析〔ITT，intention－to－treat〕：對全部經(jīng)過隨機化分組、安排了隨機號的全部病例，成為情愿治療人群。統(tǒng)計分析時將其中未能觀看到全部治療過程的病例資料，用最終一次觀看數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果，對療效和不良大事發(fā)生率進展意向性分析。符合方案數(shù)據(jù)分析〔PP：Per－ProtocolPopulation〕：全部符合試驗方案、依從性好〔80%-120%〕、試驗期間未服制止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，對其療效進展統(tǒng)計分析。統(tǒng)計分析打算統(tǒng)計分析方法應(yīng)依據(jù)爭論目的、爭論設(shè)計方案和觀看資料的性質(zhì)等特點加以選擇，應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的單雙側(cè)性、統(tǒng)計學(xué)意義的顯著性水平、不同性質(zhì)資料的統(tǒng)計描述和假設(shè)檢驗方法，以及將承受的統(tǒng)計分析軟件名稱等。主要分析內(nèi)容應(yīng)包括病例脫落分析、基線值的同質(zhì)性分析、有效性分析和安全性分析這幾個方面。試驗的質(zhì)量把握和保證臨床試驗過程中將由臨床監(jiān)查員定期進展爭論醫(yī)院現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證爭論方案的全部內(nèi)容都得到嚴格遵守，并對原始資料進展檢查以確保與CRF上的內(nèi)容全都。設(shè)計方案中應(yīng)包括有具體的質(zhì)量把握措施。如多中心臨床試驗中，參與人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，當主要指標可能受主觀影響時，需進展全都性檢驗，當各中心試驗室的檢驗結(jié)果有較大差異或正常參考值范圍不同時應(yīng)實行一些有效措施進展校正，如統(tǒng)一由中心試驗室檢驗，或進展檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)、全都性測定等。倫理學(xué)要求臨床試驗必需遵循赫爾辛基宣言〔2023年版〕用中國有關(guān)臨床試驗爭論標準、法規(guī)進展。在試驗開頭之前，由臨床爭論負責單位的倫理委員會批準該試驗方案前方可實施臨床試驗。每一位患者人選本爭論前，爭論醫(yī)師有責任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹本爭論的目的、程序和可能的風(fēng)險。應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)隨時退出本爭論。人選前須給每位患者一份書面患者知情同意書〔以附錄形式包括于方案中〕，爭論醫(yī)師有責任在每位患者進人爭論之前獲得知情同意，知情同意中應(yīng)作為臨床試驗文檔保存?zhèn)洳?。?shù)據(jù)治理CRF是一式三份〔無碳復(fù)寫〕，則應(yīng)將CRF的第一頁將送交參與本臨床試驗的數(shù)據(jù)治理人員統(tǒng)一建立數(shù)據(jù)庫。每個試驗中心應(yīng)在完成至少5份CRF后，通過臨床監(jiān)查員準時送交數(shù)據(jù)治理員，以便建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，全部數(shù)據(jù)將承受計算機軟件編制數(shù)據(jù)錄人程序進展雙份錄人。在此期間，將有疑問表通過臨床監(jiān)查員轉(zhuǎn)交爭論者進展數(shù)據(jù)審核，爭論者應(yīng)盡快答復(fù)并返回。在盲態(tài)審核并認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要爭論者、申辦者、統(tǒng)計分析人員和藥品監(jiān)視治理人員對數(shù)據(jù)進展鎖定。鎖定后