臨床研究設(shè)計(jì)-課件

臨床研究設(shè)計(jì)臨床研究設(shè)計(jì)1臨床研究設(shè)計(jì)臨床研究設(shè)計(jì)1內(nèi)容提要一、臨床試驗(yàn)案例介紹及案例解析二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和特征及中醫(yī)臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀三、臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律法規(guī)四、臨床試驗(yàn)的基本流程五、臨床試驗(yàn)的分期六、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)七、臨床試驗(yàn)的實(shí)施八、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理九、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析十、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告十一、課題申報(bào)十二、報(bào)告隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的國(guó)際規(guī)范十三、案例解析內(nèi)容提要一、臨床試驗(yàn)案例介紹及案例解析2內(nèi)容提要一、臨床試驗(yàn)案例介紹及案例解析內(nèi)容提要一、臨床試某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療抑郁癥的新藥，欲與安慰劑對(duì)照進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步評(píng)價(jià)新藥的臨床療效和安全性。按《藥品注冊(cè)管理辦法》要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為240例，治療組和對(duì)照組各120例。這樣確定樣本量是否正確？脫落率一定要考慮到20%嗎？10%可以嗎？

案例1

一、臨床試驗(yàn)案例介紹某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療抑郁癥的新藥，欲3某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療抑郁癥的新藥，欲某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對(duì)照在四個(gè)臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步評(píng)價(jià)新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個(gè)中心60例。經(jīng)抽簽決定，第1、4中心負(fù)責(zé)觀察新藥組，第2、3中心負(fù)責(zé)觀察對(duì)照組。這樣進(jìn)行隨機(jī)化是否正確？應(yīng)當(dāng)怎樣做？案例2某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療糖尿病的新藥，欲與4某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療糖尿病的新藥，欲與某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療感冒的中藥，名為抗感膠囊，欲與感冒清熱顆粒對(duì)照，進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。如何設(shè)計(jì)雙盲試驗(yàn)？案例3某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療感冒的中藥，名為5某制藥企業(yè)開發(fā)了一個(gè)治療感冒的中藥，名為某醫(yī)師收集30例肺癌術(shù)后患者的生存情況，有1例因地址更改無法隨訪到患者，他設(shè)計(jì)了以下幾種處理方法：①把該病例去掉；②把這例患者寫入SPSS數(shù)據(jù)，但末次隨訪時(shí)間空白，讓SPSS自動(dòng)去分析；③因?yàn)槟骋惶欤ㄈ?007年9月1日）想隨訪這例患者但是沒有隨訪到，所以將末次隨訪時(shí)間寫為隨訪當(dāng)天的日期。另欲分析肺癌術(shù)后患者的中位生存期，計(jì)算結(jié)果為10個(gè)月，但是檢查原始數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，生存時(shí)間為10個(gè)月的這個(gè)患者一直存活到隨訪結(jié)束，似乎與中位生存期的定義相矛盾。請(qǐng)問：1.該醫(yī)師對(duì)這例失訪患者的處理是否恰當(dāng)？為什么？正確的處理方法是什么？2.另有1例患者死于腦梗死，生存分析時(shí)應(yīng)如何處理？3.該醫(yī)師的發(fā)現(xiàn)是否與中位生存期的定義相矛盾？為什么？案例4某醫(yī)師收集30例肺癌術(shù)后患者的生存情況，6某醫(yī)師收集30例肺癌術(shù)后患者的生存情況，大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)7大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)大家有某項(xiàng)研究欲比較糖尿病視網(wǎng)膜病變不同病程階段中醫(yī)證候分布有何不同，共選取糖尿病患者750例，其中DR亞臨床期、非增殖期及增殖期各250例，研究者詳細(xì)詢問了所有患者的106種中醫(yī)癥候，并將各癥候按照無、輕、中、重分為4個(gè)等級(jí)。對(duì)此問題的分析，研究者提出了3種方案：①分別對(duì)DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行指標(biāo)聚類，比較DR不同臨床分期的癥候指標(biāo)聚類的區(qū)別；②分別對(duì)DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行主成分分析，比較DR不同臨床分期的中醫(yī)癥候主成分的區(qū)別；③分別對(duì)DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行因子分析，比較DR不同臨床分期的中醫(yī)癥候公因子的區(qū)別。請(qǐng)辨析這3種方案是否合適，為什么？案例5某項(xiàng)研究欲比較糖尿病視網(wǎng)膜病變不同病程8某項(xiàng)研究欲比較糖尿病視網(wǎng)膜病變不同病程為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷司瓊控制由順鉑、多柔比星化療所致胃腸道反應(yīng)的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)選取40例接受含順鉑和(或)多柔比星化療的腫瘤患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。從充分利用每個(gè)受試者，盡可能排除非實(shí)驗(yàn)因素（如病情、年齡、性別等）的干擾方面考慮，課題組分別提出了下面5種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，你認(rèn)為采用哪種設(shè)計(jì)較好？設(shè)計(jì)1，成組設(shè)計(jì)：將40例腫瘤患者隨機(jī)地均分成2組，一組給甲磺酸托烷司瓊，另一組給鹽酸托烷司瓊。設(shè)計(jì)2，條件相近者配對(duì)設(shè)計(jì)：可將40例腫瘤患者按病情、性別、年齡等各方面都相同或接近的每?jī)蓚€(gè)患者配成一對(duì)，用隨機(jī)的方法決定其中一個(gè)患者接受甲磺酸托烷司瓊，另一個(gè)患者接受鹽酸托烷司瓊。案例6為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷司瓊控9為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷司瓊控設(shè)計(jì)3，40例腫瘤患者第一個(gè)化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經(jīng)過一段時(shí)間后在下一個(gè)化療周期用鹽酸托烷司瓊，即采用“自身配對(duì)設(shè)計(jì)”。設(shè)計(jì)4，將40例腫瘤患者完全隨機(jī)地分成2組，用隨機(jī)的方法決定第一組20例患者使用兩種藥的順序，如先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則第2組的20例患者用藥的順序相反。每次用藥前后觀測(cè)指標(biāo)的取值，即采用“成組交叉設(shè)計(jì)”。設(shè)計(jì)5，將40例腫瘤患者按病情、年齡、性別等配成20對(duì)，用隨機(jī)的方法決定每一對(duì)中2個(gè)患者使用兩種藥的順序，如其中一個(gè)患者用藥的順序是先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則另一患者用藥的順序正好相反，每次用藥前后觀測(cè)指標(biāo)的取值，即采用“配對(duì)交叉設(shè)計(jì)”。設(shè)計(jì)3，40例腫瘤患者第一個(gè)化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經(jīng)過10設(shè)計(jì)3，40例腫瘤患者第一個(gè)化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經(jīng)過二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和特征特點(diǎn)倫理性社會(huì)性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對(duì)象的同質(zhì)性差依從性差可控性差特征1.前瞻性2.由研究者所控制的干預(yù)措施3.隨機(jī)分配4.對(duì)照5.實(shí)驗(yàn)而非觀察二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和特征特點(diǎn)特征11二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和特征特點(diǎn)特征二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和特征特點(diǎn)2.1臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別臨床治療：是根據(jù)每一位患者的具體情況對(duì)癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好。臨床試驗(yàn)：是指任何在人體上進(jìn)行的關(guān)于新藥效應(yīng)的一系列實(shí)驗(yàn)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的療效、不良反應(yīng)及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，目的是確定實(shí)驗(yàn)藥品的療效與安全性。臨床試驗(yàn)必須有一個(gè)共同遵循的試驗(yàn)方案，對(duì)所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。2.1臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別臨床治療：是根據(jù)每一位患者的具122.1臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別臨床治療：是根據(jù)每一位患者的具2.2中醫(yī)學(xué)體系和西醫(yī)學(xué)體系的幾點(diǎn)差異中醫(yī)辨證論治、整體調(diào)治注重個(gè)體，治療變異大以經(jīng)驗(yàn)和觀察性研究為主，證據(jù)論證強(qiáng)度低結(jié)局判斷以“軟”指標(biāo)為主西醫(yī)以病論治、針對(duì)病因強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一倡導(dǎo)大樣本多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)終點(diǎn)結(jié)局2.2中醫(yī)學(xué)體系和西醫(yī)學(xué)體系的幾點(diǎn)差異中醫(yī)西醫(yī)132.2中醫(yī)學(xué)體系和西醫(yī)學(xué)體系的幾點(diǎn)差異中醫(yī)西醫(yī)2.2中醫(yī)學(xué)體2.3中醫(yī)藥隨機(jī)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量極少有大規(guī)模、多中心的試驗(yàn)極少有雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)缺乏嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)“隨機(jī)”概念的誤用或?yàn)E用對(duì)照的設(shè)置不合理存在發(fā)表偏倚系統(tǒng)誤差(偏倚)使結(jié)果不可靠療效評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇不恰當(dāng)臨床試驗(yàn)的報(bào)告不規(guī)范(未按Consort原則)2.3中醫(yī)藥隨機(jī)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量極少有大規(guī)模、多中心的試驗(yàn)142.3中醫(yī)藥隨機(jī)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量極少有大規(guī)模、多中心的試驗(yàn)2.2.4中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)中存在的問題方法學(xué)重視不夠療效指標(biāo)未與國(guó)際接軌療效評(píng)價(jià)未能體現(xiàn)中醫(yī)特色缺乏對(duì)臨床研究證據(jù)的系統(tǒng)綜述缺乏國(guó)際水平的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)“療效”的理解某治療是否有效？“有效”的前提：依據(jù)什么證據(jù)？針對(duì)何種病患對(duì)象？以多大劑量？多長(zhǎng)療程？與什么對(duì)比？以什么作為有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)？2.4中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)中存在的問題方法學(xué)重視不夠?qū)Α隘熜А?52.4中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)中存在的問題方法學(xué)重視不夠?qū)Α隘熜А?.5影響中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)的因素研究的設(shè)計(jì)與論證強(qiáng)度試驗(yàn)的樣本大小對(duì)象選擇的準(zhǔn)確性(界定診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證依據(jù))干預(yù)措施的細(xì)節(jié)，如中藥所用的藥材(產(chǎn)地、收獲季節(jié)、加工處理方式)產(chǎn)品/制劑質(zhì)量控制治療方案(劑量、用法、療程)對(duì)治療的依從性2.5影響中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)的因素研究的設(shè)計(jì)與論證強(qiáng)度162.5影響中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)的因素研究的設(shè)計(jì)與論證強(qiáng)度2.5影響不同研究設(shè)計(jì)類型的因果論證強(qiáng)度排序不同研究設(shè)計(jì)類型的因果論證強(qiáng)度排序17不同研究設(shè)計(jì)類型的因果論證強(qiáng)度排序不同研究設(shè)計(jì)類型的因果論證臨床研究證據(jù)的分級(jí)

HierarchyofclinicalresearchevidenceA：2個(gè)或以上隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述systematicreviewson2ormoreRCTsB：?jiǎn)蝹€(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)singlerandomisedcontrolledtrialC：設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照研究well-designednon-randomisedstudies，eg-隊(duì)列研究cohortstudy-病例對(duì)照case-controlstudyD：無對(duì)照的病例報(bào)告，權(quán)威觀點(diǎn)non-controlcasereport,authoritiesopinions論證強(qiáng)度自上而下減低Decreasedwiththestrength臨床研究證據(jù)的分級(jí)

Hierarchyofclinica18臨床研究證據(jù)的分級(jí)

Hierarchyofclinica三、臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法指導(dǎo)原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定三、臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法指導(dǎo)原則19三、臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法指導(dǎo)原則中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊(cè)管理辦法中藥、天然藥物分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求3.1中華人民共和國(guó)藥品管理法中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例3.1中華人民共和國(guó)藥品管理20中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例3.1中華人民共和國(guó)藥品管理3.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范GLP(GoodLaboratorialPractice):

藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice)：藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP(GoodAgriculturePractice):中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice)：藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則3.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范GLP(GoodLabora213.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范GLP(GoodLabora3.3管理機(jī)構(gòu)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)3.3管理機(jī)構(gòu)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局223.3管理機(jī)構(gòu)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局3.3管理機(jī)構(gòu)國(guó)家食品藥3.4臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循倫理指南《赫爾辛基宣言》；國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》；使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。

3.4臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循倫理指南《赫爾辛基宣言》；233.4臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循倫理指南《赫爾辛基宣言》；3.4臨床赫爾辛基宣言醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿地申明同意，最好是書面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。美國(guó)：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國(guó)：醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意，實(shí)際上由地方倫理委員會(huì)決定。法國(guó)：一般不要求取得同意，特別是癌癥。德國(guó)：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過律師審查。試驗(yàn)是否需要征得病人的同意？赫爾辛基宣言醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿地申明同意，最好是書面的24赫爾辛基宣言醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿地申明同意，最好是書面的3.5臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循的倫理學(xué)原則

在流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學(xué)原則：①知情同意原則：研究對(duì)象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對(duì)健康的危害性及可獲得的結(jié)果，這就是知情同意（informedconsent）。②有益無害的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究不應(yīng)給實(shí)驗(yàn)對(duì)象造成機(jī)體或心理上的傷害。③公正的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)該公平和公正，不損害研究對(duì)象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴(yán)，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。

3.5臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循的倫理學(xué)原則在253.5臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循的倫理學(xué)原則在3.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的倫理問題

(1)研究依據(jù)：研究應(yīng)符合公認(rèn)的科學(xué)原理并有充分的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)作為依據(jù)。(2)研究對(duì)象：受試者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)干預(yù)措施的效應(yīng)相符。(3)樣本量：樣本量計(jì)算和用最少的受試者獲得可靠性結(jié)論。樣本量太小而不能獲得有效結(jié)論。(4)隨機(jī)：隨機(jī)分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果。(5)盲法：雙盲設(shè)計(jì)試驗(yàn)的受試者也許不能應(yīng)需要或不能及時(shí)給主治醫(yī)師提供治療信息。3.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的倫理問題(1)研究依據(jù)：研究應(yīng)符合公263.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的倫理問題(1)研究依據(jù)：研究應(yīng)符合公3.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的倫理問題

(6)對(duì)照的選擇：通常從安全、有效的治療方法中選擇當(dāng)前最好的方法。安慰劑對(duì)照是基于：①目前缺乏有效的替代治療措施。②安慰劑治療僅伴隨較小的風(fēng)險(xiǎn)，僅在生理測(cè)量上產(chǎn)生一個(gè)小的差別，如血清膽固醇輕度增加；或延遲治療或不治療僅導(dǎo)致暫時(shí)的不適，并沒有嚴(yán)重不良后果。③當(dāng)陽性對(duì)照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時(shí)，使用安慰劑不會(huì)增加受試者任何嚴(yán)重的、或不可逆損害的風(fēng)險(xiǎn)。(7)中止試驗(yàn)：在試驗(yàn)過程中如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)超過潛在的益處，或者獲得陽性有益結(jié)果的確鑿證據(jù)，應(yīng)中止試驗(yàn)。3.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的倫理問題(6)對(duì)照的選擇：通常從安全273.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的倫理問題(6)對(duì)照的選擇：通常從安全3.7簽定知情同意書知情同意（InformedConsentForm）：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)（試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，）的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。(語言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說明)3.7簽定知情同意書知情同意（InformedConsen283.7簽定知情同意書知情同意（InformedConsen3.8知情同意書的內(nèi)容①試驗(yàn)?zāi)康呐c程序；②預(yù)期的受益、風(fēng)險(xiǎn)與不便；③可替代的治療措施；④報(bào)酬（一般認(rèn)為Ⅰ期、Ⅱa受試者沒有直接受益的前景）；⑤補(bǔ)償；⑥個(gè)人資料保密的原則；⑦二次利用研究病歷和生物標(biāo)本的可能；⑧受試者自愿參加與退出研究的權(quán)利；⑨受到損害時(shí)獲得治療和賠償?shù)臋?quán)利等。3.8知情同意書的內(nèi)容①試驗(yàn)?zāi)康呐c程序；293.8知情同意書的內(nèi)容①試驗(yàn)?zāi)康呐c程序；3.8知情同意書的內(nèi)3.9成立倫理委員會(huì)

（EthicsCommittee）倫理委員會(huì)的職責(zé)：為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。臨床試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行；試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。3.9成立倫理委員會(huì)

（EthicsCommittee）倫303.9成立倫理委員會(huì)

（EthicsCommittee）倫1）醫(yī)藥專業(yè)人員具有審查特定研究行為的專業(yè)能力；

2）社區(qū)利益代表非醫(yī)藥專業(yè)人員；

3）法律專家；

4）其他單位的人員；

5）弱勢(shì)群體代表兒童、囚犯、孕婦、殘疾人或智障人員，有豐富學(xué)識(shí)以及與受試者合作有豐富經(jīng)驗(yàn)的成員。法定到會(huì)人數(shù)不少于5人，包括各資格類別不同性別成員專業(yè)資格成員的人數(shù)可各在2名以上倫理委員會(huì)的組成1）醫(yī)藥專業(yè)人員具有審查特定研究行為的專業(yè)能力；倫理311）醫(yī)藥專業(yè)人員具有審查特定研究行為的專業(yè)能力；倫理1）都必須接受有關(guān)生物醫(yī)學(xué)研究的倫理道德和科學(xué)方面的初始培訓(xùn)和繼續(xù)教育，并通過考核合格表明其達(dá)到了培訓(xùn)的要求和預(yù)期目標(biāo)。2）倫理委員會(huì)成員是兼職的。任期兩年，可連任，換屆的新成員不少于1/5。3）倫理委員會(huì)成員應(yīng)同意公開其完整姓名、職業(yè)和隸屬關(guān)系、工作報(bào)酬等。4）簽署利益沖突聲明，工作獨(dú)立，不受試驗(yàn)者的影響。5）簽署保密承諾，保密內(nèi)容：會(huì)議審議內(nèi)容、申請(qǐng)材料、受試者信息等。倫理委員會(huì)的資格和義務(wù)1）都必須接受有關(guān)生物醫(yī)學(xué)研究的倫理道德和科學(xué)方面的初始培訓(xùn)321）都必須接受有關(guān)生物醫(yī)學(xué)研究的倫理道德和科學(xué)方面的初始培訓(xùn)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施：科學(xué)性，合理性，退出或終止標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)查、稽查、視察，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療和搶救設(shè)施。研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益：區(qū)別試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和治療風(fēng)險(xiǎn)，安全措施；區(qū)別受試者的受益和社會(huì)的受益，報(bào)酬；風(fēng)險(xiǎn)最小化；評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)與受益比，風(fēng)險(xiǎn)的可預(yù)測(cè)性和可預(yù)防性。受試者的公平選擇：招募（尊重與自愿），補(bǔ)償與勸誘知情同意：完全告知、充分理解和自主選擇受試者的醫(yī)療和保護(hù)：治療、安全、費(fèi)用、補(bǔ)償、賠償隱私和保密：防止受試者受到法院傳訊或司法處理？社區(qū)的考慮：受試者社區(qū)的影響研究結(jié)果的報(bào)告：確認(rèn)真實(shí)研究結(jié)果（陽性和陰性結(jié)果）的發(fā)表和報(bào)告。倫理委員會(huì)的審查要點(diǎn)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施：科學(xué)性，合理性，退出或終止標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)查、稽查33研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施：科學(xué)性，合理性，退出或終止標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)查、稽查四、臨床試驗(yàn)的基本流程試驗(yàn)方案知情同意書臨床試驗(yàn)監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報(bào)告申請(qǐng)上市新藥發(fā)展計(jì)劃批準(zhǔn)上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析SFDA批準(zhǔn)研究基地研究人員中國(guó)的SFDA、美國(guó)FDA和歐洲的EC認(rèn)證四、臨床試驗(yàn)的基本流程試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制研究報(bào)告新藥發(fā)34四、臨床試驗(yàn)的基本流程試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制研究報(bào)告新藥發(fā)4.1臨床試驗(yàn)過程包括：設(shè)計(jì)、測(cè)量和評(píng)價(jià)(design，measurementandevaluation，簡(jiǎn)稱DME)三大步驟，其每一步驟均遵循一定的原則。設(shè)計(jì)：遵循“分層、區(qū)組隨機(jī)化分組，可比性(均衡)的平行對(duì)照，盲法，可重復(fù)性”四大原則；測(cè)量：必須保證取得的數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠，避免各種可能的測(cè)量偏倚；評(píng)價(jià)：包括正確選擇統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)及對(duì)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷和專業(yè)推斷。4.1臨床試驗(yàn)過程包括：設(shè)計(jì)、測(cè)量和評(píng)價(jià)(design，m354.1臨床試驗(yàn)過程包括：設(shè)計(jì)、測(cè)量和評(píng)價(jià)(design，m4.2臨床研究的全面過程和記錄┃

┃

┃┃

┃

┃篩選期清洗期基線期治療期隨訪期病例篩選清洗期安慰劑隨機(jī)試驗(yàn)組對(duì)照組隨訪隨訪藥物治療1.全面過程2.全面記錄240人237人235人篩選人數(shù)入選人數(shù)SS分析ITT分析PP分析255人不合格-15人剔除：誤診1人，誤納1人排除：過敏1人，未服1人無記錄：1人（已服藥2人）

240-5+2=237人

240-5=235人215人脫落：20人醫(yī)師決定3人病人原因17人235-20=215人4.2臨床研究的全面過程和記錄┃┃364.2臨床研究的全面過程和記錄┃┃估計(jì)樣本含量按隨機(jī)化原則分配試驗(yàn)對(duì)象臨床治療選擇統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析研究報(bào)告、統(tǒng)計(jì)報(bào)告、論文和專利對(duì)照組試驗(yàn)組防止測(cè)量性偏倚的措施，如避免干擾、沾染；采用盲法；增強(qiáng)依從性；嚴(yán)格控制失訪率估計(jì)并分析混雜性偏倚確定研究總體規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定研究樣本防止選擇性偏倚的措施研究目標(biāo)（題目）基線資料均衡性檢驗(yàn)主要指標(biāo)、次要指標(biāo)、綜合指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等主要指標(biāo)、次要指標(biāo)、綜合指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等標(biāo)明各時(shí)間點(diǎn)重要的觀察指標(biāo)療程T1，T2，…估計(jì)樣本含量按隨機(jī)化原則分配試驗(yàn)對(duì)象臨床治療選擇統(tǒng)計(jì)分析方法37估計(jì)樣本含量按隨機(jī)化原則分配試驗(yàn)對(duì)象臨床治療選擇統(tǒng)計(jì)分析方法臨床研究設(shè)計(jì)-課件38臨床研究設(shè)計(jì)-課件38臨床研究設(shè)計(jì)-課件39臨床研究設(shè)計(jì)-課件39臨床研究設(shè)計(jì)-課件40臨床研究設(shè)計(jì)-課件40臨床研究設(shè)計(jì)-課件41臨床研究設(shè)計(jì)-課件41五、臨床試驗(yàn)的分期五、臨床試驗(yàn)的分期42五、臨床試驗(yàn)的分期五、臨床試驗(yàn)的分期42產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)上市正式生產(chǎn)產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)上市正式生產(chǎn)43產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)上市正式生產(chǎn)產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)上市正式生產(chǎn)43六、新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)6.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案(Protocol)6.2常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型6.3樣本含量的要求6.4對(duì)照組的設(shè)置六、新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)6.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案(Protoco44六、新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)6.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案(Protoco試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗(yàn)的場(chǎng)所試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計(jì)治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度臨床試驗(yàn)步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評(píng)估安全性評(píng)估統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻(xiàn)等)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基本格式首頁臨床試驗(yàn)步驟45試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基本格式首頁臨床試驗(yàn)步驟試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基本格式由研究者與申請(qǐng)者共同制定簽準(zhǔn)，報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，作為臨床試驗(yàn)的原始文件保存。包括23項(xiàng)基本內(nèi)容：（1）一般內(nèi)容1）實(shí)驗(yàn)題目；2）試驗(yàn)?zāi)康暮捅尘埃号R床前研究的臨床意義，藥效和毒性；3）申請(qǐng)人和研究者：姓名、資格、單位或?qū)嶒?yàn)場(chǎng)所；4）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型：隨機(jī)化分組方法，設(shè)盲水平；（2）受試者

1）入選、排除和剔出標(biāo)準(zhǔn)，選擇步驟，分配方法；2）保證受試者依從性措施；3）用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理估算病例數(shù)。6.1臨床試驗(yàn)方案由研究者與申請(qǐng)者共同制定簽準(zhǔn)，報(bào)倫理委員會(huì)批46由研究者與申請(qǐng)者共同制定簽準(zhǔn)，報(bào)倫理委員會(huì)批（3）受試藥：

1）劑型，劑量，給藥途徑、次數(shù)和方法，療程，合并用藥2）藥品包裝和標(biāo)簽。3）登記使用、遞送、分發(fā)、儲(chǔ)存過程；4）藥品編碼的建立和報(bào)存，揭盲方法，緊急破盲規(guī)定。（4）臨床試驗(yàn)：

1）項(xiàng)目和指標(biāo)：臨床檢查，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，藥動(dòng)學(xué)分析；2）臨床試驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束規(guī)定3）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參數(shù)評(píng)定，觀察時(shí)間，記錄與分析。

4）不良事件和轉(zhuǎn)歸的記錄，嚴(yán)重反應(yīng)的報(bào)告方法，處理措施，隨訪方式和時(shí)間。

5）質(zhì)量控制和質(zhì)量保證；6）預(yù)期進(jìn)度，完成日期，結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施6.1

臨床試驗(yàn)方案（3）受試藥：6.1臨床試驗(yàn)方案47（3）受試藥：6.1臨床試驗(yàn)方案（3）受試藥：6.1（5）數(shù)據(jù)處理：

1）隨機(jī)數(shù)字和隨機(jī)化分組；

2）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（數(shù)據(jù)性質(zhì)與統(tǒng)計(jì)方法），數(shù)據(jù)集選擇；

3）數(shù)據(jù)管理和朔源：數(shù)據(jù)庫(kù)建立：數(shù)據(jù)錄入、修改、保密；（6）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)，各方承擔(dān)的職責(zé)及其他規(guī)定（7）參考文獻(xiàn)6.1

臨床試驗(yàn)方案（5）數(shù)據(jù)處理：6.1臨床試驗(yàn)方案48（5）數(shù)據(jù)處理：6.1臨床試驗(yàn)方案（5）數(shù)據(jù)處理：6.6.2常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（1）平行組設(shè)計(jì)(parallelgroupdesign)

（2）交叉設(shè)計(jì)(cross-overdesign)（3）析因設(shè)計(jì)(factorialdesign)

（4）成組序貫設(shè)計(jì)(groupsequentialdesign)（5）其它可用的研究方法6.2常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（1）平行組設(shè)計(jì)(para496.2常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（1）平行組設(shè)計(jì)(para6.3樣本含量的要求藥品注冊(cè)管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。6.3樣本含量的要求藥品注冊(cè)管理辦法(試行)第二十七條506.3樣本含量的要求藥品注冊(cè)管理辦法(試行)第二十七條6藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗(yàn)組20~30例Ⅱ期：試驗(yàn)組100例Ⅲ期：試驗(yàn)組300例Ⅳ期：試驗(yàn)組2000例。生物利用度試驗(yàn)：19～25例；等效性試驗(yàn)：100對(duì)。藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗(yàn)組20~30例51藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗(yàn)組20~30例6.4對(duì)照的設(shè)置臨床試驗(yàn)的目的：能夠確切地得到療法(處理因素T)的真實(shí)效應(yīng)(e)，即治療后的結(jié)果必須是療法所引起的效應(yīng)。非處理因素（S）的干擾作用（s）非處理因素：臨床偏性、操作技術(shù)、試驗(yàn)環(huán)境、病人的精神、飲食、護(hù)理等。臨床試驗(yàn)的原理：

對(duì)S加以控制、抵消對(duì)s做出估計(jì)。

Te

T+Se+s藥物A組：T1+S1e1+s1藥物B組：T2+S2e2+s26.4對(duì)照的設(shè)置臨床試驗(yàn)的目的：能夠確切地得到療法(處526.4對(duì)照的設(shè)置臨床試驗(yàn)的目的：能夠確切地得到療法(處（1）設(shè)立對(duì)照組的重要性：①排除疾病自行緩解的問題。②排除霍桑反應(yīng)（Hawthorneeffect）③排除安慰劑效應(yīng)。

④藥物的療效霍桑效應(yīng)：是指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對(duì)象所接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般對(duì)療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響。安慰劑效應(yīng)：是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。因此，當(dāng)以主觀癥狀改善作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能就包含安慰劑效應(yīng)，這需要合適的對(duì)照組來比較以得出科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)。6.4對(duì)照組的設(shè)置（1）設(shè)立對(duì)照組的重要性：6.4對(duì)照組的設(shè)置53（1）設(shè)立對(duì)照組的重要性：6.4對(duì)照組的設(shè)置（1）設(shè)立（2）對(duì)照組設(shè)立方法：對(duì)理想的對(duì)照組要求是：除了未接受考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素等條件相同，即均衡可比性。安慰劑對(duì)照(placebocontrol)陽性藥物對(duì)照(active/positivecontrol)多劑量對(duì)照(dose-responsecontrol)空白對(duì)照(no-treatmentcontrol)外部對(duì)照(external/historicalcontrol)

6.4對(duì)照組的設(shè)置（2）對(duì)照組設(shè)立方法：6.4對(duì)照組的設(shè)置54（2）對(duì)照組設(shè)立方法：6.4對(duì)照組的設(shè)置（2）對(duì)照安慰劑對(duì)照(placebocontrol)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗(yàn)藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分，如：淀粉、葡萄糖、鹽水等。優(yōu)點(diǎn)(advantage)：

1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；2.能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)：

1.倫理方面2.延誤病情

3.安慰劑效應(yīng)：“安慰劑所產(chǎn)生的非特異性、心理、心理生理效應(yīng)”。安慰劑效應(yīng)的特點(diǎn)：從研究的角度不希望出現(xiàn)；不可預(yù)測(cè)的；難以控制的安慰劑對(duì)照(placebocontrol)安慰劑是指在外觀55安慰劑對(duì)照(placebocontrol)安慰劑是指在外觀臨床試驗(yàn)中安慰劑的使用赫爾辛基宣言(2000)：一項(xiàng)新的預(yù)防、診斷或治療方法的獲益、風(fēng)險(xiǎn)、負(fù)擔(dān)和效果應(yīng)當(dāng)對(duì)比那些現(xiàn)行的最佳方法進(jìn)行試驗(yàn)。在沒有證明有效的預(yù)防、診斷或治療方法存在的情況下可以使用安慰劑對(duì)照.

國(guó)家藥監(jiān)局：主張采用陽性藥物作對(duì)照。中藥與中藥對(duì)照比較的問題？美國(guó)FDA：新藥必須有與安慰劑比較的證據(jù)臨床試驗(yàn)中安慰劑的使用赫爾辛基宣言(2000)：一項(xiàng)新的預(yù)防56臨床試驗(yàn)中安慰劑的使用赫爾辛基宣言(2000)：一項(xiàng)新的預(yù)防中藥臨床試驗(yàn)中安慰劑的問題難度：顏色、氣味、口味。藥劑師、食品調(diào)味師和藥品生產(chǎn)廠家研制，自愿者品嘗原藥稀釋（1/20,1/40）“雙偽”(doubledummy)，如，中藥與西藥：中藥+西藥安慰劑與西藥+中藥安慰劑片劑與注射液：片劑+安慰劑注射液與注射液+安慰劑片劑中藥臨床試驗(yàn)中安慰劑的問題難度：顏色、氣味、口味。57中藥臨床試驗(yàn)中安慰劑的問題難度：顏色、氣味、口味。中藥臨床膠囊技術(shù)如果試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對(duì)照藥物所用膠囊不能改變?cè)瓉淼娜芙舛?。膠囊技術(shù)如果試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。58膠囊技術(shù)如果試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。雙盲雙模擬例試驗(yàn)藥品試驗(yàn)藥品安慰劑陽性對(duì)照藥品安慰劑陽性對(duì)照藥品試驗(yàn)藥品陽性對(duì)照藥品雙盲雙模擬例試驗(yàn)藥品試驗(yàn)藥品59雙盲雙模擬例試驗(yàn)藥品試驗(yàn)藥品雙盲雙模擬例試驗(yàn)藥品試驗(yàn)藥品59雙盲雙模擬例試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥＋對(duì)照藥的安慰劑對(duì)照組：陽性對(duì)照藥品＋試驗(yàn)藥安慰劑雙盲雙模擬例試驗(yàn)組：60雙盲雙模擬例試驗(yàn)組：雙盲雙模擬例試驗(yàn)組：60安慰劑對(duì)照的適用范圍有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎；尚無特異治療方法的疾病，如多種病毒感染性疾病；病程遷延不愈、短期不治療不至于明顯影響疾病預(yù)后的慢性病，如高血壓、糖尿病、慢性哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抑郁癥。安慰劑對(duì)照的適用范圍有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎61安慰劑對(duì)照的適用范圍有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎陽性藥物對(duì)照(Activecontrol)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：

1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結(jié)果表明試驗(yàn)藥物優(yōu)于陽性對(duì)照藥物，更能肯定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。缺點(diǎn)(disadvantage)：

需要做等效性檢驗(yàn)，故需較大的樣本。陽性藥物對(duì)照(Activecontrol)優(yōu)點(diǎn)(advan62陽性藥物對(duì)照(Activecontrol)優(yōu)點(diǎn)(advan劑量-反應(yīng)對(duì)照(Dose-responseControl)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對(duì)照試驗(yàn)容易實(shí)施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(diǎn)(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗(yàn)藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對(duì)照的效率(Power)不及安慰劑對(duì)照(特別是各組劑量均較小時(shí))。劑量-反應(yīng)對(duì)照(Dose-responseControl)63劑量-反應(yīng)對(duì)照(Dose-responseControl)空白對(duì)照(No-treatmentControl)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)：倫理方面延誤病情臨床試驗(yàn)一般不采用空白對(duì)照，因?yàn)樗`反盲法原則。但在某些情況下，盲法試驗(yàn)無法進(jìn)行，如手術(shù)等，此時(shí)使用安慰劑對(duì)照沒有意義，這時(shí)可以使用空白對(duì)照。

空白對(duì)照(No-treatmentControl)優(yōu)點(diǎn)(a64空白對(duì)照(No-treatmentControl)優(yōu)點(diǎn)(a外部對(duì)照(externalcontrol)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：所有的受試者都接受同一個(gè)試驗(yàn)藥物，所以試驗(yàn)設(shè)計(jì)更趨簡(jiǎn)單，易行。缺點(diǎn)(disadvantage)：可比性差，不是隨機(jī)入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個(gè)別(特殊)情況。外部對(duì)照(externalcontrol)優(yōu)點(diǎn)(advan65外部對(duì)照(externalcontrol)優(yōu)點(diǎn)(advan加載試驗(yàn)在用安慰劑對(duì)照時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組再用試驗(yàn)藥，對(duì)照組再用對(duì)照藥。加載試驗(yàn)在用安慰劑對(duì)照時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)66加載試驗(yàn)在用安慰劑對(duì)照時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)七、臨床試驗(yàn)的實(shí)施7.1臨床試驗(yàn)的3個(gè)基本要素7.2隨機(jī)化7.3盲法7.4多中心臨床試驗(yàn)七、臨床試驗(yàn)的實(shí)施7.1臨床試驗(yàn)的3個(gè)基本要素67七、臨床試驗(yàn)的實(shí)施7.1臨床試驗(yàn)的3個(gè)基本要素七、臨床試1.處理因素2.受試對(duì)象3.實(shí)驗(yàn)效應(yīng)7.1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的3個(gè)基本要素1.處理因素7.1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的3個(gè)基本要素681.處理因素7.1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的3個(gè)基本要素1.處理1.處理因素一般指外加于受試對(duì)象，在實(shí)驗(yàn)中需要觀察并闡明其處理效應(yīng)的因素。處理因素種類：

⑴自然因素：物理、化學(xué)、生物學(xué)等三方面因素。

⑵社會(huì)因素

⑶心理因素處理因素原則上不要太多，抓住主要問題即可。1.處理因素一般指外加于受試對(duì)象，在實(shí)驗(yàn)中需要觀察并闡明其處691.處理因素一般指外加于受試對(duì)象，在實(shí)驗(yàn)中需要觀察并闡明其處應(yīng)當(dāng)區(qū)分處理因素與非處理因素，在設(shè)計(jì)時(shí)讓各組的非處理因素盡量平衡。

①抓主要因素：包括單獨(dú)作用和交互作用

②明確處理因素與非處理因素

處理因素：某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中所要闡明的因素。

非處理因素：參與實(shí)驗(yàn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定影響的其它因素。又稱混雜因素或干擾因素（影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果）。

③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化

處理因素在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，保持不變。1.處理因素應(yīng)當(dāng)區(qū)分處理因素與非處理因素，在設(shè)計(jì)時(shí)讓各組的非處理因素盡量70應(yīng)當(dāng)區(qū)分處理因素與非處理因素，在設(shè)計(jì)時(shí)讓各組的非處理因素盡量

③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化：藥品：中藥的產(chǎn)地、名稱、性質(zhì)、成分、作用、作法、生產(chǎn)廠家、藥品批號(hào)、批次、出廠日期、保存方法等。檢測(cè)方法：具體方法、原理及特點(diǎn)、操作常規(guī)。儀器：名稱、產(chǎn)地、廠家、型號(hào)、規(guī)格性能、精密度、標(biāo)準(zhǔn)、使用及維修常規(guī)。實(shí)驗(yàn)條件：明確規(guī)定需要控制的條件。觀察時(shí)間：規(guī)定具體觀察時(shí)間。③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化：藥品：中藥的產(chǎn)地、名稱、性質(zhì)、成分、作71③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化：藥品：中藥的產(chǎn)地、名稱、性質(zhì)、成分、作2.受試對(duì)象（1）受試對(duì)象的選擇選擇合適的研究對(duì)象，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組。選擇研究對(duì)象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。一般選擇研究對(duì)象需要遵循以下原則：選擇對(duì)干預(yù)措施有效的對(duì)象選擇預(yù)期發(fā)病率較高的對(duì)象選擇干預(yù)對(duì)其無害的對(duì)象選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的對(duì)象選擇依從性好的人群2.受試對(duì)象（1）受試對(duì)象的選擇722.受試對(duì)象（1）受試對(duì)象的選擇2.受試對(duì)象（1）受試對(duì)象的（2）病例的來源門診病人：足夠樣本，代表性好；依從性差，失訪率高。住院病人：癥狀偏重，結(jié)果外推受限；易控制，易執(zhí)行。所有研究對(duì)象對(duì)研究知情認(rèn)可，即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對(duì)象必須簽訂《患者知情同意書》。（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)（西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)）診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)病情、病理類型等要有明確的規(guī)定公認(rèn)的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)際性或全國(guó)性學(xué)術(shù)會(huì)議制定。2.受試對(duì)象（2）病例的來源2.受試對(duì)象73（2）病例的來源2.受試對(duì)象（2）病例的來源2.受試對(duì)象73（4）納入標(biāo)準(zhǔn)年齡、性別、診斷、分型、嚴(yán)重程度、知情同意（5）排除標(biāo)準(zhǔn)疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥試驗(yàn)藥物禁忌癥、過敏最近3個(gè)月參加過其他臨床試驗(yàn)不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況2.受試對(duì)象（4）納入標(biāo)準(zhǔn)2.受試對(duì)象74（4）納入標(biāo)準(zhǔn)2.受試對(duì)象（4）納入標(biāo)準(zhǔn)2.受試對(duì)象74（6）退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)病情惡化病人堅(jiān)持退出試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件或意外妊娠發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認(rèn)為有理由退出2.受試對(duì)象（6）退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)2.受試對(duì)象75（6）退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)2.受試對(duì)象（6）退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)2.受試2.受試對(duì)象選入的受試對(duì)象應(yīng)當(dāng)能夠真正代表總體，而不是總體的一小部分依靠納入和排除標(biāo)準(zhǔn)保證受試對(duì)象應(yīng)當(dāng)具有較好的依從性沾染：對(duì)照組的患者接受試驗(yàn)組的處理措施干擾：試驗(yàn)組從試驗(yàn)外接受了有效的藥物或措施不依從受試對(duì)象應(yīng)當(dāng)對(duì)處理因素敏感癌癥病人的選擇2.受試對(duì)象選入的受試對(duì)象應(yīng)當(dāng)能夠真正代表總體，而不是總體的762.受試對(duì)象選入的受試對(duì)象應(yīng)當(dāng)能夠真正代表總體，而不是總體的2.受試對(duì)象不能完成整個(gè)療程的情況有：受試者依從性差，醫(yī)生認(rèn)定受試者退出的病例；發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究的病例；盲法研究中被破盲的個(gè)別病例受試者自行退出的病例未按研究方案規(guī)定性治療的病例。不能完成整個(gè)療程者是否判斷為脫落，應(yīng)按照研究方案中的規(guī)定處理。脫落的病例不得超過病例總數(shù)的5%。超過5%，需說明脫落的原因；超過10%，研究結(jié)論不可信。2.受試對(duì)象不能完成整個(gè)療程的情況有：772.受試對(duì)象不能完成整個(gè)療程的情況有：2.受試對(duì)象不能完成整

3.試驗(yàn)效應(yīng)一般用各種觀察指標(biāo)來反映試驗(yàn)的效應(yīng)①特異性：指選用的指標(biāo)必須與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。主要通過查文獻(xiàn)、預(yù)試驗(yàn)和理論分析等提出。②客觀性：選用易于量化即經(jīng)過儀器測(cè)量和檢驗(yàn)而獲得的指標(biāo)。

疼痛的測(cè)量：主觀反映的個(gè)體差異實(shí)在太大，且易受環(huán)境影響。③靈敏性：能靈敏地顯示處理因素的效應(yīng)，同時(shí)對(duì)受試者、測(cè)量?jī)x器和方法都應(yīng)是靈敏的。④合理性：該指標(biāo)確實(shí)能代表所研究現(xiàn)象的實(shí)質(zhì)。如：高血脂：降脂藥療效查血脂合理指標(biāo)。冠心?。河^察該藥對(duì)冠心病的效果，血脂不能作為合理指標(biāo)。心絞痛：發(fā)作次數(shù)、心動(dòng)過速發(fā)作次數(shù)等可作為合理指標(biāo)。⑤先進(jìn)性和可行性（但不是流行的）⑥注意遠(yuǎn)期效應(yīng)的測(cè)定3.試驗(yàn)效應(yīng)一般用各種觀察指標(biāo)來反映試驗(yàn)的效應(yīng)783.試驗(yàn)效應(yīng)一般用各種觀察指標(biāo)來反映試驗(yàn)的效應(yīng)3.試驗(yàn)效3.試驗(yàn)效應(yīng)效果評(píng)價(jià)包括：（1）治療效果的生物學(xué)考核：

①定性：治愈、好轉(zhuǎn)------（秩和檢驗(yàn)等）

②定量：升高或下降的數(shù)量（方差分析、秩和檢驗(yàn)等）（2）治療效果的社會(huì)學(xué)評(píng)價(jià)：

①滿意度。

②健康指標(biāo)評(píng)價(jià)（健康相關(guān)質(zhì)量）。（3）治療效果的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)：

①成本效果分析：

②成本效益分析：3.試驗(yàn)效應(yīng)效果評(píng)價(jià)包括：793.試驗(yàn)效應(yīng)效果評(píng)價(jià)包括：3.試驗(yàn)效應(yīng)效果評(píng)價(jià)包括：791.隨機(jī)化：所有研究對(duì)象隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，使每一對(duì)象都有同等機(jī)會(huì)被分配到各組。2.原則：（1）醫(yī)患均不能事先知道（2）醫(yī)患均不能從上一病人的分配情況而推測(cè)下一病人的組別3.隨機(jī)化有四方面的含義：（1）隨機(jī)抽樣(randomsampling)（2）隨機(jī)分組(randomallocation)（3）隨機(jī)實(shí)驗(yàn)順序（4）隨機(jī)隱藏(random

concealment)7.2隨機(jī)化1.隨機(jī)化：所有研究對(duì)象隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，使每一對(duì)象801.隨機(jī)化：所有研究對(duì)象隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，使每一對(duì)象隨機(jī)化有四方面的含義（1）隨機(jī)抽樣：每一個(gè)符合條件的研究對(duì)象被收入研究范疇的機(jī)會(huì)相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會(huì)被抽到樣本中來。(代表性)（2）隨機(jī)分組：每個(gè)研究對(duì)象被分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同。(均衡性)（3）隨機(jī)實(shí)驗(yàn)順序：每個(gè)研究對(duì)象先后接受處理的機(jī)會(huì)相同。(平衡實(shí)驗(yàn)順序的影響)（4）隨機(jī)隱藏：將隨機(jī)分配方案對(duì)實(shí)施分配者在分組期間進(jìn)行隱藏的手段。隨機(jī)化的方法學(xué)研究表明，沒有進(jìn)行恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)隱藏的試驗(yàn)將可能夸大療效達(dá)20%-40%隱藏與雙盲的區(qū)別：隱藏是指負(fù)責(zé)分組人員及試驗(yàn)參與者均無法預(yù)測(cè)被分配到哪一組，所有入組對(duì)象完成分組后隱藏即告結(jié)束；雙盲是指提供治療者和接受治療者均不知道接受了何種治療，持續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束為止。隨機(jī)化有四方面的含義（1）隨機(jī)抽樣：每一個(gè)符合條件的研究對(duì)象81隨機(jī)化有四方面的含義（1）隨機(jī)抽樣：每一個(gè)符合條件的研究對(duì)象隨機(jī)分配之前的程序招募病人或病人前來就診核對(duì)病人進(jìn)入試驗(yàn)的合格性接診醫(yī)生同意讓病人接受隨機(jī)分組病人獲得知情同意病人登記注冊(cè)后正式進(jìn)入試驗(yàn)接受隨機(jī)分配隨機(jī)分配之前的程序招募病人或病人前來就診82隨機(jī)分配之前的程序招募病人或病人前來就診隨機(jī)分配之前的程序招隨機(jī)分配的方法（1）簡(jiǎn)單隨機(jī)化：隨機(jī)數(shù)字表（2）區(qū)組隨機(jī)化：達(dá)到各組研究對(duì)象數(shù)量相等的一種隨機(jī)化方法（3）分層隨機(jī)化(stratifiedrandomization)：按影響研究因素的不同分層，如年齡、性別等。注意：分層不能太多。隨機(jī)分配的方法（1）簡(jiǎn)單隨機(jī)化：隨機(jī)數(shù)字表83隨機(jī)分配的方法（1）簡(jiǎn)單隨機(jī)化：隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分配的方法（1評(píng)價(jià)隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)(1)恰當(dāng)：試驗(yàn)報(bào)告描述了隨機(jī)分配的方法，如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字、隨機(jī)數(shù)字表或其他類似的方法。(2)不恰當(dāng)：試驗(yàn)報(bào)告沒有描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法，或描述的方法不適當(dāng)，如按出生日期、住院日期或類似的交替分配方法。評(píng)價(jià)隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)(1)恰當(dāng)：試驗(yàn)報(bào)告描述了隨機(jī)分配84評(píng)價(jià)隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)(1)恰當(dāng)：試驗(yàn)報(bào)告描述了隨機(jī)分配評(píng)價(jià)隨機(jī)分配的隱藏的標(biāo)準(zhǔn)(1)恰當(dāng)：指試驗(yàn)描述了分配的隱藏，而且采用的方法是適當(dāng)?shù)?。即中心?dú)立單位的隨機(jī)，或序列編碼的、密封的、不透光的信封法。(2)不恰當(dāng)：未描述分配的隱藏或采用的方法不適當(dāng)。如采用開放的隨機(jī)數(shù)字表或交替分配患者的方法。評(píng)價(jià)隨機(jī)分配的隱藏的標(biāo)準(zhǔn)(1)恰當(dāng)：指試驗(yàn)描述了分配的隱藏，85評(píng)價(jià)隨機(jī)分配的隱藏的標(biāo)準(zhǔn)(1)恰當(dāng)：指試驗(yàn)描述了分配的隱藏，分層隨機(jī)對(duì)影響疾病預(yù)后和治療反應(yīng)的因素進(jìn)行預(yù)先的分層，如疾病嚴(yán)重程度（輕、中、重），有時(shí)多中心研究的各個(gè)中心作為分層因素。幾種不適于分層的情況：大樣本(幾百例)，缺乏對(duì)隨機(jī)過程的檢察管理能力，不能確定哪些因素會(huì)影響治療反應(yīng)。分層隨機(jī)對(duì)影響疾病預(yù)后和治療反應(yīng)的因素進(jìn)行預(yù)先的分層，如疾病86分層隨機(jī)對(duì)影響疾病預(yù)后和治療反應(yīng)的因素進(jìn)行預(yù)先的分層，如疾病分層隨機(jī)的設(shè)計(jì)分層隨機(jī)的設(shè)計(jì)87分層隨機(jī)的設(shè)計(jì)分層隨機(jī)的設(shè)計(jì)877.3盲法避免主觀性的有效措施。流行病學(xué)研究中由于研究對(duì)象或研究人員對(duì)對(duì)象分組情況的了解，可能導(dǎo)致對(duì)真實(shí)效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制。觀察者方：研究者參與試驗(yàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)的研究人員數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)計(jì)分析人員被觀察者方：受試對(duì)象親屬或監(jiān)護(hù)人7.3盲法避免主觀性的有效措施。887.3盲法避免主觀性的有效措施。7.3盲法避免主觀性臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度對(duì)病人病情的影響。臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：89臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性病人方面：心理作用。對(duì)治療的態(tài)度；對(duì)研究的配合；對(duì)問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。2.其他輔助措施定期檢查試驗(yàn)記錄對(duì)診斷的準(zhǔn)確性做一致性評(píng)價(jià)提高受試對(duì)象依從性簽定臨床試驗(yàn)合同注意醫(yī)德醫(yī)風(fēng)等。臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性病人方面：90臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性病人方面：臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性病人方設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)單盲(singleblind)開放試驗(yàn)(Openlabel)、非盲設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)91設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)設(shè)盲水平雙盲(dou（1）單盲（singleblind）是指只有研究者了解臨床試驗(yàn)分組情況，研究對(duì)象不知道自己在試驗(yàn)組還是對(duì)照組，一般需要給予對(duì)照組安慰劑。由于病人的心理作用，醫(yī)生的偏好，針麻的效果，評(píng)定者的偏性等造成醫(yī)學(xué)效果評(píng)定困難。設(shè)盲水平（1）單盲（singleblind）是指只有研究者了解臨92（1）單盲（singleblind）是指只有研究者了解臨（2）雙盲（doublemethod）：研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥。一般不知道的還有評(píng)定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)分析者等。優(yōu)點(diǎn)：是對(duì)療效和不良反應(yīng)的評(píng)定更為客觀。使試驗(yàn)更為科學(xué)。適用范圍：1.判斷療效指標(biāo)缺乏客觀、特異的硬指標(biāo)時(shí)；2.有明顯的自愈趨勢(shì)的??；3.目前無特殊治療，暫時(shí)不治療不會(huì)有嚴(yán)重危害的病。不適用于：1.無法雙盲：手術(shù)、理療、放療。2.不宜雙盲：病情復(fù)雜、危重、需隨時(shí)調(diào)整治療方案、對(duì)癥下藥的患者。3.不必雙盲：以硬指標(biāo)判定療效時(shí)。設(shè)盲水平（2）雙盲（doublemethod）：研究者、病人都不知93（2）雙盲（doublemethod）：研究者、病人都不知（3）三盲（tripleblind）是指除了研究設(shè)計(jì)者之外，任何參與臨床試驗(yàn)研究的人員均不了解分組的情況。與上述盲法對(duì)應(yīng)的是非盲法，又稱開放試驗(yàn)（opentrial），即研究對(duì)象和研究者均了解分組情況，試驗(yàn)公開進(jìn)行。適用于有客觀觀察指標(biāo)的臨床試驗(yàn)。設(shè)盲水平（3）三盲（tripleblind）是指除了研究設(shè)計(jì)者94（3）三盲（tripleblind）是指除了研究設(shè)計(jì)者必須使用雙盲設(shè)計(jì)

當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)，反映療效和安全性的主要變量是一個(gè)受主觀因素影響較大的變量時(shí)，為科學(xué)地、客觀地評(píng)價(jià)療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計(jì)。

必須使用雙盲設(shè)計(jì)當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)，反映療95必須使用雙盲設(shè)計(jì)當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)，反映療雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持病人入組研究者對(duì)病人的觀察治療登錄病例報(bào)告表研究人員對(duì)病人療效和安全性的評(píng)價(jià)監(jiān)查員的檢查數(shù)據(jù)的錄入計(jì)算機(jī)和管理統(tǒng)計(jì)分析

雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持病人入組96雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持病人入組雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持病人入破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時(shí)，雙盲試驗(yàn)失敗。破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking97破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件。緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件。98緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件。緊急揭7.4隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

(Randomisedcontrolledtrial)優(yōu)點(diǎn)：驗(yàn)證療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”處理混雜與偏倚缺點(diǎn)：倫理上的問題，有時(shí)不可行嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用患者對(duì)治療的選擇質(zhì)疑隨機(jī)分配的倫理性巨大的研究經(jīng)費(fèi)投入，研究周期較長(zhǎng)不一定適用于“復(fù)雜性”干預(yù)(個(gè)體化治療)的評(píng)價(jià)接受隨機(jī)分配的對(duì)象與沒有接受隨機(jī)分配的對(duì)象治療效應(yīng)有差異較大不適于評(píng)價(jià)干預(yù)的副作用7.4隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

(Randomisedcontrol997.4隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

(Randomisedcontrol隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的類型實(shí)用型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(pragmatictrial)：寬松的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡量與臨床實(shí)際相符，綜合性的干預(yù)措施，結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)簡(jiǎn)單、易測(cè)分層隨機(jī)：分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)(clustertrial)，比如SARS治療以專業(yè)技能為基礎(chǔ)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(expertise-basedRCT)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的類型實(shí)用型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(pragmatict100隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的類型實(shí)用型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(pragmatict集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)與專業(yè)技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)：隨機(jī)分配的單位不是個(gè)體，而是由個(gè)體構(gòu)成的集團(tuán)，如家庭、班級(jí)、村莊、社區(qū)等。主要探討干預(yù)措施對(duì)特定群體的干預(yù)效果，用于預(yù)防性干預(yù)或群體治療。專業(yè)技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：適用于非藥物干預(yù)，如外科手術(shù)、針灸、按摩、推拿等操作性療法?；颊弑浑S機(jī)分配到接受具有A技能的醫(yī)生、B技能的醫(yī)生、或C技能醫(yī)生的治療。集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)與專業(yè)技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)：專業(yè)技能型101集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)與專業(yè)技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)：專業(yè)技能型辨證分型隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)象：310例哮喘患兒由中醫(yī)師分成三種證型：1組腎氣虛、2組脾氣虛、3組腎脾虛。每組患兒隨機(jī)分配接受相應(yīng)的中藥或安慰劑治療共6個(gè)月。結(jié)局測(cè)量：癥狀記分、藥物記分、呼出氣流峰值、免疫功能改變（淋巴細(xì)胞亞群分布、體內(nèi)外淋巴因子和炎癥介質(zhì)測(cè)定）辨證分型隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)象：310例哮喘患兒由中醫(yī)師102辨證分型隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)象：310例哮喘患兒由中醫(yī)師其它可用的研究方法隊(duì)列研究病例對(duì)照研究無對(duì)照組的病例系列最佳-最差案例分析**研究綜合法**定性研究經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)其它可用的研究方法隊(duì)列研究103其它可用的研究方法隊(duì)列研究其它可用的研究方法隊(duì)列研究103最佳、最差案例分析在腫瘤治療中的應(yīng)用最佳案例：指腫瘤或其它預(yù)后不良的嚴(yán)重疾病經(jīng)過補(bǔ)充/替代治療后獲得完全恢復(fù)或長(zhǎng)期緩解。最差案例：指使用補(bǔ)充/替代治療的患者在疾病過程中出現(xiàn)嚴(yán)重后果如嚴(yán)重的副作用或由于未能及時(shí)接受常規(guī)治療而出現(xiàn)的嚴(yán)重后果。

最佳、最差案例分析在腫瘤治療中的應(yīng)用最佳案例：指腫瘤或其它預(yù)104最佳、最差案例分析在腫瘤治療中的應(yīng)用最佳案例：指腫瘤或其它預(yù)研究綜合學(xué)的應(yīng)用

(Scienceofresearchsynthesis)方法與技術(shù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)、meta-分析、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估、制定循證臨床指南、臨床路徑。適用于：

療效評(píng)價(jià)、技術(shù)推廣、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、循證實(shí)踐、啟動(dòng)新的臨床試驗(yàn)、申報(bào)新藥、科研設(shè)計(jì)、醫(yī)療保險(xiǎn)、基本藥物目錄。研究綜合學(xué)的應(yīng)用

(Scienceofresearch105研究綜合學(xué)的應(yīng)用

(Scienceofresearch定性研究在中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用

(Qualitativeresearch)方法

-問卷調(diào)查、個(gè)體訪談、焦點(diǎn)組訪談、深度訪談、案例研究適用于：

-了解患者使用中醫(yī)藥治療的體會(huì)、經(jīng)驗(yàn)、態(tài)度、知識(shí)、期望/選擇

-醫(yī)生、研究人員的觀點(diǎn)、態(tài)度

-干預(yù)措施實(shí)行的障礙

定性研究在中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用

(Qualitativer106定性研究在中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用

(Qualitativer經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用

(Economicevaluation)定義：根據(jù)其成本和結(jié)果對(duì)可替代的干預(yù)措施進(jìn)行比較分析類型：成本最小化(costminimisation)：效果相同，何者成本更低成本-效果(costeffectiveness)：通過分析成本消耗后得到的效果來確定最有效地使用有限資源的方法，如TC1mg所需成本成本-效用(costutility)：QALYs質(zhì)量調(diào)整生命年成本-效益(costbenefit)：干預(yù)措施所得到的效益，如減少死亡或發(fā)病而節(jié)約的資源轉(zhuǎn)化為貨幣量表示的經(jīng)濟(jì)效益。通常用于政府分配醫(yī)療衛(wèi)生資源時(shí)的決策使用適用于：中醫(yī)藥治療的推廣、醫(yī)療保險(xiǎn)的制定經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用

(Economicev107經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用

(Economicev多中心臨床試驗(yàn)多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗(yàn)都是多中心試驗(yàn)。

多中心臨床試驗(yàn)多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地108多中心臨床試驗(yàn)多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地多中心臨床試驗(yàn)特點(diǎn)：1.多中心臨床試驗(yàn)提高了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。2.試驗(yàn)規(guī)模大，病例樣本更具代表性。3.可以在較短的時(shí)間內(nèi)招募到足夠的病例。

多中心臨床試驗(yàn)特點(diǎn)：109多中心臨床試驗(yàn)特點(diǎn)：多中心臨床試驗(yàn)特點(diǎn)：109多中心試驗(yàn)中易發(fā)生的問題

1.統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各

2.保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

3.數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理

4.中心間差異：中心數(shù)不宜過多

5.小樣本偏倚：各中心不能少于20對(duì)多中心試驗(yàn)中易發(fā)生的問題1.統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各110多中心試驗(yàn)中易發(fā)生的問題1.統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各多中多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求試驗(yàn)方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗(yàn)開始時(shí)及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會(huì)議。各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。各中心臨床試驗(yàn)樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲(chǔ)藏。多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求試驗(yàn)方案及其附件由各中心的主要研究者共同111多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求試驗(yàn)方案及其附件由各中心的主要研究者共同根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評(píng)價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)終止其參加試驗(yàn)。加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，起草總結(jié)報(bào)告。多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者。多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求112根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者。多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求八、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理基本要求:完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計(jì)分析所要求的數(shù)據(jù)庫(kù)。由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)忠實(shí)于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計(jì)分析八、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理基本要求:113八、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理基本要求:八、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理基本要8.1數(shù)據(jù)管理的責(zé)任1.負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家2.有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計(jì)學(xué)家應(yīng)該知道：建立數(shù)據(jù)庫(kù)的方法原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫(kù)文件的一致性8.1數(shù)據(jù)管理的責(zé)任1.負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家1148.1數(shù)據(jù)管理的責(zé)任1.負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家8.18.2數(shù)據(jù)管理計(jì)劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細(xì)的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計(jì)、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動(dòng)控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo))數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個(gè)階段數(shù)據(jù)管理的報(bào)告質(zhì)量控制的細(xì)節(jié)，數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的修改或補(bǔ)充時(shí)間表時(shí)間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報(bào)告8.2數(shù)據(jù)管理計(jì)劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員1158.2數(shù)據(jù)管理計(jì)劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員8.2數(shù)據(jù)8.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫(kù)交給統(tǒng)計(jì)學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息說明8.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡1168.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡8.3資料8.4軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計(jì))核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查8.4軟件與程序軟件1178.4軟件與程序軟件8.4軟件與程序軟件1178.5技術(shù)問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯(cuò)誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明8.5技術(shù)問題雙份錄入1188.5技術(shù)問題雙份錄入8.5技術(shù)問題雙份錄入118臨床研究設(shè)計(jì)-課件119臨床研究設(shè)計(jì)-課件119臨床研究設(shè)計(jì)-課件120臨床研究設(shè)計(jì)-課件120數(shù)據(jù)的差異性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異性檢驗(yàn)121數(shù)據(jù)的差異性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異性檢驗(yàn)1218.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時(shí)間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫(kù)的權(quán)限存檔8.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份1228.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份8.68.7其他相關(guān)問題確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時(shí)間8.7其他相關(guān)問題確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管1238.7其他相關(guān)問題確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管8.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)、域名的詳細(xì)報(bào)告實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫(kù)的軟件清單及簡(jiǎn)單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯(cuò)誤率的詳細(xì)報(bào)告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫(kù)更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯(cuò)誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫(kù)的存放位置說明8.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告需提供如下信息：1248.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫(kù)的報(bào)告需提供如下信息：8.8關(guān)于數(shù)據(jù)8.9統(tǒng)計(jì)學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計(jì)劃必須得到統(tǒng)計(jì)學(xué)家的認(rèn)可；數(shù)據(jù)管理計(jì)劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計(jì)學(xué)家；統(tǒng)計(jì)學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查；統(tǒng)計(jì)學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫(kù)的問題應(yīng)及時(shí)告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計(jì)學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中說明數(shù)據(jù)庫(kù)管理中遇到的問題。8.9統(tǒng)計(jì)學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計(jì)劃必須得到統(tǒng)計(jì)學(xué)家的1258.9統(tǒng)計(jì)學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計(jì)劃必須得到統(tǒng)計(jì)學(xué)家的九、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須自始至終參與整個(gè)臨床試驗(yàn)；參與臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國(guó)際公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法；必須使用合法的、國(guó)際通用的統(tǒng)計(jì)分析軟件；九、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須自始至終參與整個(gè)臨床試驗(yàn)126九、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須自始至終參與整個(gè)臨床試驗(yàn)9.1統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，然后按照計(jì)劃對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃在揭盲后一般不得更改。例:注射用人尿激肽原酶對(duì)急性腦梗塞療效的多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對(duì)照II期臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。9.1統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，1279.1統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃必須在