他汀類藥物安全性優(yōu)質(zhì)課件

他汀類藥物安全性他汀類藥物安全性目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物的肌肉毒性31他汀類藥物的腎臟損害33356他汀類藥物與認知功能37小結(jié)8他汀類藥物與癌癥風險他汀類藥物相關相互作用目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物的肌肉毒性31他汀類藥物的腎臟損害33356他汀類藥物與認知功能37小結(jié)8他汀類藥物與癌癥風險他汀類藥物相關相互作用目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物1他汀類藥物的肌肉毒性（1）他汀誘發(fā)肌病的臨床表現(xiàn)和定義肌?。杭∪庀嚓P的任何疾病肌痛：肌肉疼痛或無力，不伴CK升高肌炎：肌肉癥狀＋CK輕至中度升高肌溶解：肌肉癥狀＋CK升高>10×ULN＋血肌酐升高1他汀類藥物的肌肉毒性（1）他汀誘發(fā)肌病的臨床表現(xiàn)和定義BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.UcarMetal.DrugSaf.2000;22:441-57.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.2003;17:265-85.BruckertEetal.JClinEpidemiol.1999;52:589-94.1他汀類藥物的肌肉毒性（2）他汀誘發(fā)肌病的發(fā)生率肌?。捍髣┝克≈委熝芯恐?0.5%的患者報告肌肉癥狀，高于臨床對照試驗中觀察到的1-5%；肌痛：門診患者發(fā)生率為7%，是停藥的主要原因

；肌炎：發(fā)生率為0.1%－0.5%；阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀肌肉癥狀的發(fā)生率分別為14.9%、18.2%、10.9%和5.1%；BruckertEetal.CardiovascD1他汀類藥物的肌肉毒性（3）他汀誘發(fā)肌病的機制他汀類藥物抑制HMGCoA還原酶CoQ10合成減少肌細胞能量代謝異常膽固醇合成減少導致肌細胞膜功能異常影響了與細胞分裂增殖相關的物質(zhì)的合成1他汀類藥物的肌肉毒性（3）他汀誘發(fā)肌病的機制他汀誘發(fā)肌病的機制HMG-CoA膽固醇↓LDL-C泛醌(輔酶Q)↓肌細胞復制肝臟效應肌肉效應甲羥戊酸他汀類異戊烯腺嘌呤HMG-CoA還原酶多萜醇肌細胞膜功能異常肌細胞能量代謝異常肌病是他汀的類效應，與他汀使用劑量以及血中濃度相關，但與LDL-C降幅無關--byNLSSchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.EvansM,ReesA.DrugSaf.2002;25(9):649-63.他汀誘發(fā)肌病的機制HMG-CoA膽固醇↓LDL-C泛醌↓他汀類對骨骼肌的選擇性研究顯示：

親水性他汀對骨骼肌影響較小McTaggartFetal.AmJCardiol.2001;87(Suppl):28B-32B.培養(yǎng)的人骨骼肌細胞中不同他汀類藥物對膽固醇合成的抑制作用比較抑制（%）濃度（nM）0.11101001000104105

100806040200西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀他汀類對骨骼肌的選擇性研究顯示：

親水性他汀對骨骼肌影響較小ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.1他汀類藥物的肌肉毒性（4）他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對策開始服用他汀類藥物時最好有一個基線水平的CK值，特別是有腎臟或肝臟疾病時或合用其它存在代謝競爭的藥物時；初次服藥時應囑咐患者隨時注意其肌痛、肌無力等癥狀，尤其在開始后的1個月內(nèi)確診為由他汀類藥物引起的橫紋肌溶解癥后，應立即停藥，并給予對癥處理和保護腎功能；ThompsonPDetal.AmJCardioThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.1他汀類藥物的肌肉毒性（5）他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對策建議具有癥狀性肌病的患者測定甲功，因為甲減時他汀代謝減慢；不建議服用CoQ10來預防和治療他汀相關肌??；如果患者能夠耐受肌病癥狀，而且CK不高或CK<10倍ULN，建議可以原劑量或減量繼續(xù)服用；避免誘發(fā)他汀相關肌病的危險因素ThompsonPDetal.AmJCardio初用他汀類及劑量升高后的肌肉癥狀圖a是他汀起始治療后肌病癥狀發(fā)生的時間分布;圖b是高劑量他汀治療發(fā)生肌病癥狀的時間分布；兩組中癥狀發(fā)生的中位時間都為1個月BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.403020100024681012403020100024681012他汀初始治療后時間(月)他汀初始治療后時間(月)患者百分比患者百分比初用他汀類及劑量升高后的肌肉癥狀圖a是他汀起始治療后肌病癥狀PRIMO：他汀相關肌病發(fā)生的危險因素OR

95%CIP值降脂治療引起的肌痛史10.128.23-12.45<0.0001不明原因肌肉抽筋4.143.46-4.95<0.0001CK升高史2.041.55-2.68<0.0001肌肉癥狀家族史1.931.10-3.340.022降脂治療引起的肌肉癥狀家族史1.891.12-3.170.017甲狀腺功能減退1.711.10-2.650.017持續(xù)他汀治療超過3個月治療0.280.21-0.37<0.0001抗抑郁藥治療0.510.35-0.740.0004他汀種類

a阿托伐他汀1.281.02-1.600.035辛伐他汀1.781.39-2.99<0.0001氟伐他汀XL0.330.26-0.42<0.0001CI,置信區(qū)間;OR,比值比;使用多變量線性回歸計算95%CI比值比a使用普伐他汀作用參照計算比值比BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.PRIMO：他汀相關肌病發(fā)生的危險因素OR95%CIP值目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物的肌肉毒性31他汀類藥物的腎臟損害33356他汀類藥物與認知功能37小結(jié)8他汀類藥物與癌癥風險他汀類藥物相關相互作用目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物他汀誘發(fā)肝損害的臨床表現(xiàn)和特點他汀治療可以導致血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高；他汀相關的氨基轉(zhuǎn)移酶升高是類效應；CohenDEetal.AmJCardiol.2006;97[suppl]:77C–81C.FDAConsumerHealthInformation/U.S.FoodandDrugAdministrationFEBRUARY20122他汀類藥物的肝臟毒性（1）他汀誘發(fā)肝損害的臨床表現(xiàn)和特點CohenDEetal.他汀類藥物降低LDL-C的程度與ALT升高（>3倍上限）發(fā)生率沒有正比關系注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.*連續(xù)檢測2次升高>正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)發(fā)現(xiàn)ALT>正常上限3倍的患者比例

*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)他汀誘發(fā)肝損害的發(fā)生率他汀類藥物降低LDL-C的程度與ALT升高（>3倍上限）發(fā)生2他汀類藥物的肝臟毒性（2）他汀誘發(fā)肝損害的機制肝臟是他汀類藥物發(fā)揮藥理作用和代謝的器官有觀點認為，轉(zhuǎn)氨酶的升高肝臟合成膽固醇減少，血膽固醇水平降低的反映；大劑量他汀可引起肝細胞氧化應激，抑制甲羥戊酸的合成導致中心帶肝細胞壞死YanXW,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.32他汀類藥物的肝臟毒性（2）他汀誘發(fā)肝損害的機制YanX2他汀類藥物的肝臟毒性（3)2012年FDA更新了對于他汀安全性的公告公告雖取消了常規(guī)肝酶檢測，但仍建議在他汀治療啟動時以及出現(xiàn)肝臟損害癥狀時進行肝酶檢測。

他汀www.F/consumer,Feb.2012長期接受他汀治療的患者，不建議常規(guī)監(jiān)測肝酶和肝功能，原因如下：他汀導致的不可逆的肝損害是罕見的，屬于特異質(zhì)反應；沒有證據(jù)表明監(jiān)測肝臟生化指標能有效識別個體應用他汀治療出現(xiàn)的罕見不可逆的肝損害；常規(guī)監(jiān)測肝酶監(jiān)測并不能有效地預測和防止此類罕見不良反應的發(fā)生2他汀類藥物的肝臟毒性（3)2012年FDA更新了對于他汀不同他汀說明書注意事項部分對肝臟/肝功能影響的說明同其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和/或有肝病史者應慎用本品。

建議在開始治療前及開始第3個月進行肝功能檢測。若血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正

常值上線3倍，本品應停用或降低劑量。對繼發(fā)于甲狀腺機能低下或腎病綜合癥的高膽固醇血癥，應在開始本品治療前治療原發(fā)疾病。瑞舒伐他汀同其它降脂治療一樣，他汀類藥物可引起肝功能生化指標異常。臨床試驗結(jié)果顯示接受治療的患者有0.7%出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（2次或2次以上超過正常值上限3倍）。用藥劑量為10、20、40和80mg的患者轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率分別為0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。治療前、治療開始后12周及劑量增加后12周應檢查肝功能，此后應定期（如每半年）檢查。通常肝酶異常發(fā)生在治療前3個月內(nèi)，患者的轉(zhuǎn)氨酶升高應當監(jiān)測直至恢復正常。如ALT或AST持續(xù)升高超正常值上限3倍以上，建議減低本品用藥劑量或停止用藥。應慎用于過量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者?；顒有愿尾』蛟虿幻鞯霓D(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高禁用本品（詳見【禁忌】）。阿托伐他汀瑞舒伐他汀中國說明書（2012年2月）阿托伐他汀中國說明書（2012年9月）不同他汀說明書注意事項部分對肝臟/肝功能影響的說明同其他HMChild-pugh評分及分級A級B級C級5分6分7分8分9分>9分瑞舒伐他汀全身暴露量不升高觀察到暴露量升高無經(jīng)驗阿托伐他汀Cmax和AUC均增加了4倍Cmax和AUC分別增了16倍和11倍未說明注：均禁忌用于活動性肝病，不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍正常上限的患者。檢查項目Child-pugh評分123肝性腦?。墸o1-23-4腹水無輕度中度總膽紅素(20μmol/L)<3434-51>51凝血酶原時間延長(秒)<44-6>6白蛋白(g/L)>3528-35<28總分Child-pugh級別5-6A級7-9B級>9C級瑞舒伐他汀中國說明書（2012年2月）阿托伐他汀中國說明書（2012年9月）不同他汀說明書對于肝功能受損/肝功能不全患者的說明Child-pugh評分及分級A級B級C級5分6分7分8分92他汀類藥物的肝臟毒性（4）他汀誘發(fā)肝損害的臨床對策服用他汀的患者如果出現(xiàn)無癥狀的氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高<3倍ULN，則不必停用他汀藥物；服用他汀的患者如果出現(xiàn)無癥狀的氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高>3倍ULN，應該重新測定氨基轉(zhuǎn)移酶水平，如果仍然升高，應該排除是否有其它病因?qū)W因素；應該根據(jù)臨床情況考慮是繼續(xù)服用，還是減量服用，還是停藥。根據(jù)委員會的建議，肝硬化代償期、慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者可以安全接受他汀類治療。CohenDEetal.AmJCardiol.2006;97[suppl]:77C-81C.2他汀類藥物的肝臟毒性（4）他汀誘發(fā)肝損害的臨床對策Coh目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物的肌肉毒性31他汀類藥物的腎臟損害33356他汀類藥物與認知功能37小結(jié)8他汀類藥物與癌癥風險他汀類藥物相關相互作用目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物他汀類藥物不會導致與肌病無關的急性腎功能衰竭或腎功能不全嚴重腎功能不全是他汀相關肌病易患因素之一他汀所致的急性腎功能衰竭又常與橫紋肌溶解導致急性腎小管壞死密切相關，他汀所致的急性腎小管損害為藥物的類效應2010年一項薈萃分析顯示，在200,000人年的樣本中，與其它他汀藥物相比，RSV發(fā)生肌病、橫紋肌溶解、急性肝損害、急性腎衰竭的風險比無顯著性差異3他汀類藥物的腎臟損害（1）SPZHAO,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.3298GarciaLA,PharmacoepidemiolDrugSaf,2010,19:1218他汀類藥物不會導致與肌病無關的急性腎功能衰竭或腎功能不全3不同他汀藥物誘發(fā)腎損害的發(fā)生率與他汀藥物相比，安慰劑組出現(xiàn)蛋白尿和血尿的比例仍然很高；證據(jù)提示，蛋白尿的發(fā)生率與他汀劑量相關，與其對HMGCoA還原酶的抑制強度有關；瑞舒伐他汀使用的是FDA許可的最高劑量，非中國批準劑量，而其它他汀如阿托伐他汀是小到中劑量，因此顯示其蛋白尿發(fā)生率較低AdaptedfromFDABriefingDocumentNDA21-366fortheuseofrosuvastatinBaysH.AmJCardiol.2006;97(8A):6C-26C.StatinPatientsN(dose)UrineAbnormality(statindose/s)?UrineDipstickProteinuria≥++

UrineDipstickHematuria≥+Proteinuria≥++andHematuria≥+Dietarylead-in5,8111%3%0.10%Placebo3723%5%0.00%Pravastatin(20-40mg)?191(20mg)1%(20mg)7%(20mg)0.5%(20mg)67(40mg)Simvastatin(20-80mg)517(20mg)4%(20mg)8%(80mg)0.8%(40mg)356(40mg)337(80mg)Atorvastatin(10-80mg)710(10mg)2%(10and20mg)4%(10mg)0.6%(10mg)667(20mg)245(40mg)377(80mg)Rosuvastatin(5-40mg)§653(5mg)4%(40mg)10%(40mg)1.3%(40mg)1,202(10mg)1,460(20mg)2,384(40mg)不同他汀藥物誘發(fā)腎損害的發(fā)生率與他汀藥物相比，安慰劑組出現(xiàn)蛋早期他汀的腎臟臨床研究ALERT：2002腎移植

氟伐他汀40mgLDL-C下降32%

心臟性死亡，非致死心梗70-104例，31%下降，P=0.005

主要終點無差異4D：1255件糖尿病的透析患者，4年

阿托伐他汀20mg，LDL-C下降39mg/dl心臟性死亡，非致死心梗，卒中8%下降

主要心臟事件18%下降p=0.003

Fellstr?mB,Transplantation.

2005Jan27;79(2):205-12.ChristophW,NEJM,353;3july,21,2005早期他汀的腎臟臨床研究ALERT：2002腎移植Fell辛伐他汀與蛋白尿早在1990年就有病例報道，辛伐他汀的使用與蛋白尿的發(fā)生有關，但是該報道并沒有說明基線蛋白尿水平，而且很難確定兩者之間的是否存在因果關系。DeslypereJPetal.Lancet.1990;336(8728):1453.LaBelleP,MantelG.Lancet.1991;337(8745):864.辛伐他汀的使用與蛋白尿的發(fā)生有關安慰劑對照研究中24h定量尿蛋白測定顯示辛伐他汀的使用與尿蛋白的無相關性辛伐他汀與蛋白尿早在1990年就有病例報道，辛伐他汀的使用與氟伐他汀與蛋白尿2002年有研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者服用氟伐他汀導致血尿、蛋白尿和橫紋肌溶解癥。ModiJR,CrattyMS.AnnPharmacother.2002;36(12):1870-4.氟伐他汀與蛋白尿2002年有研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者服用氟伐他URANUS：瑞舒伐他汀組患者

蛋白尿量處于正常范圍一項隨機、雙盲、平行組研究，比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影響。研究納入465例伴血脂異常的2型糖尿病患者，給予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治療16周后觀察療效。因為每組的樣本量較小，因此無統(tǒng)計學差異100806040200-20UAE(μg/min)劑量例數(shù)10mgN=12920mgN=3040mgN=1210mgN=9920mgN=3940mgN=2180mgN=13瑞舒伐他汀阿托伐他汀治療16周后的尿白蛋白量：瑞舒伐他汀4.5μg/min,阿托伐他汀5.0μg/minSorofJetal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.URANUS：瑞舒伐他汀組患者

蛋白尿量處于正常范圍一項隨機URANUS：瑞舒伐他汀對輕中度CKD患者腎功能的影響與阿托伐他汀相似所有人群中度腎功能不全患者（基線eGFR<60mL/min/1.73m2）SorofJetal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀比較：P=0.73P>0.05P>0.05基線終點基線終點基線終點基線終點P=0.73一項隨機、雙盲、平行組研究，比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影響。研究納入465例伴血脂異常的2型糖尿病患者，給予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治療16周后觀察療效。URANUS：瑞舒伐他汀對輕中度CKD患者腎功能的影響與阿托JUPITER：瑞舒伐他汀對中度

CKD患者腎功能無不良影響RidkerPMetal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一級預防心血管疾病的療效設計：納入3267例基線時eGFR<60ml/min/1.73m2的受試者與14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受試者比較，平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）JUPITER：瑞舒伐他汀對中度

CKD患者腎功能無不良影響AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者

中應用耐受性和安全性良好0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝臟疾病0.401.00.7新發(fā)糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2與藥物相關的SAE0.8084.182.1任何嚴重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究藥物的SAE0.4948.046.1導致死亡的不良事件橫紋肌溶解新診斷的癌癥肌病發(fā)生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀

(n=1389)0.18.624.9安慰劑

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULN0.5696.796.3任何不良事件在超過2700例終末期腎病患者使用中，瑞舒伐他汀治療組的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似(P=0.56)Fellstr?mBCetal.NEnglJMed.2009;360(14):1395-407.目的：評估瑞舒伐他汀10mg在接受常規(guī)血液透析患者中應用的療效與安全性設計：納入2750例接受血液透析治療≥3個月、50-80歲的終末期腎病患者，隨機接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰劑治療，治療共4.6年，評估生存和心血管事件。AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者

中應用耐受性和安全性良好瑞舒伐他汀在腎功能受損患者中三項主要大型研究匯總研究 入組患者 治療組 結(jié)論 URANUS伴有血脂異常的II型糖尿病患者瑞舒伐他汀10-40mg(n=172)阿托伐他汀10-80mg(n=172)16周 所有人群：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療16周后在尿白蛋白量上無論是基線相比還是組間相比，均無顯著性差異 JUPITER_CKD既往無CAD病史男性≥50歲，女性≥60歲LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/L

中度腎功能不全：eGFR<60mL/min/1.73m2

中度腎功能不全(eGFR<60mL/min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg(n=1638)安慰劑(n=1629)中位：1.9年 瑞舒伐他汀對中度腎功能不全患者的腎功能無顯著改變 AURORA終末期腎病患者接受血液透析治療≥3個月50-80歲中度腎功能不全(eGFR<60mL/min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg(n=1638)安慰劑(n=1629)中位：1.9年 瑞舒伐他汀在終末期腎病的血透患者中使用安全性和耐受性良好 一系列瑞舒伐他汀在腎功能受損患者中的研究結(jié)果顯示，RSV對蛋白尿和腎功能均無顯著影響，且總體安全性和耐受性良好JonathanS，etal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.RidkerPM，etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.Fellstr?mBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407瑞舒伐他汀在腎功能受損患者中三項主要大型研究匯總研究 入組患在高心血管風險患者中

-常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀具有相似的腎臟保護作用

-經(jīng)瑞舒伐他汀治療后的新發(fā)蛋白尿風險與阿托伐他汀相似SavareseG,etal.IntJCardiol2012May25.2012薈萃分析：

瑞舒伐他汀對腎臟的影響在高心血管風險患者中

-常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀具有相似的腎臟薈萃分析顯示：

經(jīng)瑞舒伐他汀治療后的新發(fā)蛋白尿風險與阿托伐他汀相似SavareseG,etal.IntJCardiol2012May25.一項薈萃分析納入23項關于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的隨機試驗，共入組29,147例患者，平均隨訪52.56周，評估其對GFR和新發(fā)蛋白尿的影響-1.4801.48支持安慰劑組支持治療組Abeetal.(2011)Bianchietal.(2003)CARDS(2009)CARDS(2009)Fassettetal.(2010)Gocoecheaetal.(2006)JUPITER(2011)Kostapanosetal.(2007)Kostapanosetal.(2007)LORDS(2011)METEOR(2007)Sawaraetal.(2008)Vermaetal.(2005)合計(I-squared=7.0%，P=0.376)0.04(-0.34,0.43)0.93(0.38,1.48)0.11(-0.07,0.29)0.05(-0.04,0.14)0.11(-0.24,0.47)-0.02(-0.56,0.52)0.05(0.02,0.08)0.21(-0.22,0.63)-0.01(-0.43,0.42)0.20(-0.22,0.62)0.05(-0.08,0.19)0.39(-0.26,1.05)0.22(-0.21,0.65)0.06(0.03,0.08)0.520.252.409.110.610.2680.990.420.420.434.000.180.41100.00%權重SMD(95%CI)研究薈萃分析顯示：

經(jīng)瑞舒伐他汀治療后的新發(fā)蛋白尿風險與阿托伐他ZerialM,McBrideH.NatRevMolCellBiol.2001;2(2):107-17.3他汀類藥物的腎臟損害（2）他汀誘發(fā)腎損害的機制聚丙烯酰胺凝膠電泳法證實，蛋白尿中主要是小于白蛋白的低分子量蛋白，提示與腎小管對正常濾過的蛋白的重吸收出現(xiàn)異常；GTP結(jié)合蛋白在受體介導的胞吞（receptor-mediatedendocytosis，RME）過程中具有多重作用。RME是近曲小管細胞對蛋白重吸收的重要機制；他汀藥物可能影響了GTP結(jié)合蛋白的活性，影響了腎小管對蛋白的重吸收過程，導致蛋白尿的發(fā)生。ZerialM,McBrideH.NatRevM3他汀類藥物的腎臟損害（2）他汀誘發(fā)腎損害的機制Sidaway等1通過負鼠腎細胞系（opossumkidney，OK）證實了這個假設：氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀可以抑制OK細胞對白蛋白和β2-微球蛋白的再攝??；試驗還證實，這種抑制作用與對HMG-CoA的抑制程度相關；SidawayJEetal.JAmSocNephrol.2004;15(9):2258-65.3他汀類藥物的腎臟損害（2）他汀誘發(fā)腎損害的機制Sidaw3他汀類藥物的腎臟損害（3）他汀誘發(fā)腎損害的處置和對策回顧性分析瑞舒伐他汀12500患者的NDA數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在發(fā)生蛋白尿和血尿方面沒有差異（0%-0.3%）FDA在2005年聲明，沒有證據(jù)表明瑞舒伐他汀或其它他汀藥物能導致腎損害或腎衰竭?；颊呓邮芩≈委熎陂g不需要常規(guī)監(jiān)測血清肌酐和蛋白尿水平，但是開始他汀治療前建議評估患者腎功能。3他汀類藥物的腎臟損害（3）他汀誘發(fā)腎損害的處置和對策3他汀類藥物的腎臟損害（4）他汀誘發(fā)腎損害的處置和對策接受他汀治療的患者出現(xiàn)了蛋白尿也無需停藥或調(diào)整劑量。但是應該進一步確認蛋白尿的原因，是他汀引起的，則需要根據(jù)說明書調(diào)整劑量；慢性腎病患者并不是不能應用他汀，但是他汀的劑量應該根據(jù)患者的腎功能情況，按照說明書的建議調(diào)整。3他汀類藥物的腎臟損害（4）他汀誘發(fā)腎損害的處置和對策目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物的肌肉毒性31他汀類藥物的腎臟損害33356他汀類藥物與認知功能37小結(jié)8他汀類藥物與癌癥風險他汀類藥物相關相互作用目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物4他汀類藥物與新發(fā)糖尿?。?）他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的關系2001年WOSCOPS研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀有減少新發(fā)糖尿病的作用；2008年JUPITER研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀有增加新發(fā)糖尿病的風險；他汀藥物對新發(fā)糖尿病的風險是什么？PYE,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.32004他汀類藥物與新發(fā)糖尿?。?）他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的關系2010年LANCET的薈萃分析結(jié)果；SattarNetal.Lancet.2010;375(9716):735-42.2010年LANCET的薈萃分析結(jié)果；SattarNet他汀藥物可導致糖尿病風險輕微增加13個主要的心血管研究顯示的他汀治療與新發(fā)糖尿病風險SattarNetal.Lancet.2010;375(9716):735-42.他汀藥物可導致糖尿病風險輕微增加13個主要的心血管研究顯示的不同他汀導致的新發(fā)糖尿病無明顯差異不同他汀藥物導致的新發(fā)糖尿病無明顯差異，水溶性和脂溶性的OR值相似，分別為1.10和1.08SattarNetal.Lancet.2010;375(9716):735-42.不同他汀導致的新發(fā)糖尿病無明顯差異不同他汀藥物導致的新發(fā)糖尿4他汀類藥物與新發(fā)糖尿?。?）他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風險的機制Nakata研究認為，他汀類藥物阻礙脂肪細胞成熟，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4的表達，使機體對胰島素敏感性降低；他汀藥物抑制葡萄糖誘導的鈣離子內(nèi)流，影響細胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流對胰島β細胞的調(diào)控，抑制胰島素分泌；他汀類藥物治療延長患者生存期，增加糖尿病發(fā)病人數(shù)；PYE,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.32004他汀類藥物與新發(fā)糖尿?。?）他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風險4他汀類藥物與新發(fā)糖尿?。?）他汀類藥物治療的獲益與風險他汀類藥物有輕微增加新發(fā)糖尿病的風險；但其絕對風險很低；他汀類藥物心血管保護作用的收益遠大于其新增糖尿病的風險其它增加新發(fā)糖尿病的藥物仍然在廣泛使用：β受體阻滯劑噻嗪類利尿劑

獲益大于風險是基本的臨床藥物治療原則PYE,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.32004他汀類藥物與新發(fā)糖尿?。?）他汀類藥物治療的獲益與風險P-5.4+1他汀類藥物對心血管保護作用的收益遠大于其新增糖尿病的風險SattarN,etal.Lancet.2010Feb27;375(9716):735-42.DiabetesCHDThesmallexcessriskofincidentdiabetesinfavorablybalancedbycardiovascularbenefit（高心血管收益平衡了極少量糖尿病風險的增加）1mmol/LLDL下降每255病人每4年

-5.4+1他汀類藥物對心血管保護作用的收益遠大于其新增糖尿45目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物的肌肉毒性31他汀類藥物的腎臟損害33356他汀類藥物與認知功能37小結(jié)8他汀類藥物與癌癥風險他汀類藥物相關相互作用目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物5他汀類藥物相關相互作用（1）臨床上眾多藥物經(jīng)CYP4503A4代謝65%他汀相關的藥物相互作用歸咎于與CYP4503A4抑制劑合用BellostaS,etc.,Circulation,2004;109(23Suppl):III50-III57WilliamsS,etc.,Psychosomatics.2007;48(6):537-547RatzAE,etc.,DrugSaf.2005;28(3):263-275主要經(jīng)CYP4503A4代謝的藥物誘導劑抑制劑苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、卡馬西平、曲格列酮、奧美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、三環(huán)類抗抑郁藥物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、環(huán)孢霉素A、他克莫西、咪達唑侖、皮質(zhì)激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地爾、地爾硫卓、維拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要經(jīng)CYP4503A4代謝的心血管藥物降壓藥地爾硫卓、拉西地平、硝苯地平、維拉帕米、尼莫地平、卡維地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普羅哌酮抗凝藥物氯吡格雷、阿加曲班5他汀類藥物相關相互作用（1）臨床上眾多藥物經(jīng)CYP4502013年10月CFDA要求他汀類說明書補充修改不良反應及藥物相互作用部分，特別強調(diào)CYP3A4相互作用

/WS01/CL0844/93645.html/WS01/CL0078/75600.html2013年10月CFDA要求他汀類說明書補充修改不良反應及藥2013ASCVD新指南強調(diào)——在開始服用他汀前，

醫(yī)生應與患者一起評估潛在不良反應及藥物相互作用等R?tzBravoAE,etal.DrugSaf.2005;28(3):263-75.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.充分考慮藥物代謝相互作用，處方前仔細閱讀藥品說明書CYP3A4是他汀藥物相互作用的最重要原因他汀由于與CYP3A4作用，肌肉及其他不良反應顯著增加2013ASCVD新指南強調(diào)——在開始服用他汀前，

醫(yī)生應與瑞舒伐他汀90%原形排泄，不經(jīng)CYP4503A4代謝

降脂藥物（他汀）瑞舒伐他汀阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀代謝途徑約10%CYP4502C9CYP4503A4硫酸脂化作用轉(zhuǎn)化代謝CYP4503A45他汀類藥物相關相互作用（2）瑞舒伐他汀與CYP4503A4抑制劑合用未見CYP4503A4介導的AUC倍數(shù)升高BellostaS,etc.,Circulation,2004;109(23Suppl):III50-III57瑞舒伐他汀說明書.2012年2月NeuvonenPJ,etc.,ClinPharmacolTher.2006;80(6):565-581瑞舒伐他汀90%原形排泄，不經(jīng)CYP4503A4代謝

目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物的肌肉毒性31他汀類藥物的腎臟損害33356他汀類藥物與認知功能37小結(jié)8他汀類藥物與癌癥風險他汀類藥物相關相互作用目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物6他汀類藥物與癌癥風險（1）他汀類藥物是否有致癌或治癌作用一直備受關注4S，LIPID，HPS，ALLHAT等多項大規(guī)模臨床研究并為發(fā)現(xiàn)他汀類藥物導致癌癥的發(fā)生率升高2010AHA有報告對于45，857對有他汀治療和未接受他汀治療患者進行分析得出，使用他汀治療患者腫瘤發(fā)生率為11.7%，而未使用者為11.0%；隨訪10年后，腫瘤發(fā)生率分別為11.4%和11.1%PROVE-IT-TIMI22，TNT，IDEAL，ALERT等研究提示他汀不增加癌癥風險，即使是大劑量他汀類藥物的使用和在癌癥高危人群中使用他汀類藥物亦是安全的HChen,JYRen,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.3196-76他汀類藥物與癌癥風險（1）他汀類藥物是否有致癌或治癌作用6他汀類藥物與癌癥風險（2）他汀達到的血脂目標越低，腫瘤危險越高？JACC研究納入了23項他汀前瞻性隨機對照研究，共309,506名患者/年隨訪，服用他汀5-6年，發(fā)現(xiàn)LDL-C的降低與癌癥的發(fā)生相關。AlawiA,etc.,JACC,Volume50,Issue5,31July2007,Pages409–41830002500200015001000500005010015071089134526121113達到的LDL-C(mg/dL)R2(權重)=0.43P=0.0091EXCEL20mgQD2EXCEL20mgBID3EXCEL40mgQD4EXCEL80mgQD54S6WOSCOPS7CARE8AFCAPS/TexCAPS9LIPID10ALLHAT-LLT11LIPS12HPS13PROSPER新診斷為癌癥(每100,000人-年)6他汀類藥物與癌癥風險（2）他汀達到的血脂目標越低，腫瘤危6他汀類藥物與癌癥風險（3）但Dale等發(fā)表的一項RCT研究進行了薈萃分析，為發(fā)現(xiàn)被研究的86，936例患者使用他汀后癌癥風險增加，且無論他汀類藥物的理化性質(zhì)如何（親水性、親脂性、天然的或合成的）都不增加癌癥風險DaleKM,JAMA,2006,295:74-800.10.20.51.02.05.010.0OR(95%CI)CCAIT1994REGRESS2004KAPS1995PLACI1995Beishuizenetal2004MARS2005LCAS1997GISSIPrevenzione2000LIPS2002KLIS2000WOSCOPS1995CARE19964S2004PROSPER2002ALERT2003LIPID2002AFCAPS/TexCAPS2001HPS2002SCAT2000PLACII1995合計0.75(0.11-4.51)0.96(0.13-7.24)0.59(0.09-3.09)0.65(0.13-2.78)1.00(0.18-5.50)1.23(0.30-5.22)0.74(0.31-1.71)0.64(0.32-1.24)0.92(0.60-1.43)1.03(0.72-1.50)1.09(0.83-1.45)1.07(0.85-1.35)0.91(0.75-1.10)1.26(1.03-1.54)0.91(0.75-1.10)0.94(0.82-1.07)1.03(0.90-1.18)1.06(0.96-1.16)1.85(0.87-4.09)1.42(0.51-4.08)OR(95%CI)1.02(0.97-1.07)6他汀類藥物與癌癥風險（3）但Dale等發(fā)表的一項RCT研6他汀類藥物與癌癥風險（4）2010年ESC薈萃分析——他汀和腫瘤5個強化他汀治療和常規(guī)他汀治療比較的結(jié)果不同年齡，不同LDL-C基線值的亞組分析結(jié)果均一致研究結(jié)論：平均5年的觀察，他汀于任何癌癥的發(fā)生和死亡均無關/SessionDetails.aspx?eevtid=40&sessId=6349&subSessId=0&searchQuery=%2fdefault.aspx%3feevtid%3d40%26days%3d%26topics%3d%26types%3d%26rooms%3d%26freetext%3dcancer%26sort%3d1%26page%3d1%26showResults%3dTrue%26nbPerPage%3d20%26scroll%3D555#.Us5zXtIW1IE強化他汀常規(guī)他汀RR(95%CL)癌癥發(fā)生率1466(1.6%)1472(1.6%)1.02(0.89-1.18)癌癥死亡率447(0.5%)481(0.5%)0.88(0.67-1.15)6他汀類藥物與癌癥風險（4）2010年ESC薈萃分析——他6他汀類藥物與癌癥風險（5）CCT膽固醇治療試驗協(xié)作組與2010年在Lancet發(fā)表的薈萃分析顯示：來自26個RCT的170，000例患者，無論常規(guī)治療還是強化治療他汀藥物在降膽固醇水平時不增加癌癥的發(fā)病或死亡風險，即使是在LDL-C低水平（<2mmol/L）患者中也為發(fā)現(xiàn)癌癥風險增加2010英國醫(yī)學雜志一項前瞻性、開放性、隊列研究顯示，各種他汀類藥物治療都與胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、腎癌、乳腺癌或前列腺癌的風險無顯著相關BaigentC,etc.,Lancet,2010,376:1670-81HippiselyCJ,BMJ,2010,340:c21976他汀類藥物與癌癥風險（5）CCT膽固醇治療試驗協(xié)作組6他汀類藥物與癌癥風險（6）理論上他汀抑制腫瘤機制：

他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶阻斷甲羥戊酸通路，減少具有促進細胞增殖作用的異戊二烯類產(chǎn)物生成他汀減輕炎癥、抑制血管新生、抑制細胞增殖等，還增加5-氟尿嘧啶、阿奇霉素等抗癌藥物治療療效但他汀類藥物抗癌作用還需更多試驗證明HChen,JYRen,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.3196-76他汀類藥物與癌癥風險（6）理論上他汀抑制腫瘤機制：H目錄他汀類藥物的肝臟毒性2他汀類藥物與新發(fā)糖尿病4他汀類藥物的肌肉毒性31他汀類藥物的腎臟損害33356他汀類藥物與認知功能37小結(jié)8他汀類藥物與癌癥風險