常見化療藥物的使用順序及機(jī)理課件

常見化療藥物的使用順序及其機(jī)理常見化療藥物的使用順序及其機(jī)理常見化療藥物的使用順序及機(jī)理課件常見化療藥物的使用順序及機(jī)理課件化療藥物的類別按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源按作用機(jī)制化療藥物的類別按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑抗代謝藥抗生素植物藥雜類激素及內(nèi)分泌藥物按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑按作用機(jī)制干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡按作用機(jī)制干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成即抗代謝藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)相似，特異性干擾核酸的代謝，阻止細(xì)胞分裂和增殖。代表藥物：MTX氨甲蝶呤，5-Fu，Ara-C阿糖胞嘧啶干擾核酸生物合成即抗代謝藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)相似直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)中的活性基團(tuán)與DNA分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接破壞其結(jié)構(gòu)和功能。代表藥物：CTX環(huán)磷，DDP順鉑，MMC絲裂霉素直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)中的活性基團(tuán)與DNA分子形成交叉干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成嵌入到DNA雙鏈堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻止RNA的轉(zhuǎn)錄代表藥物：ADM多柔比星干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成嵌入到DNA雙鏈堿基之間，與DN干擾蛋白質(zhì)合成與功能抑制細(xì)胞中重要蛋白質(zhì)（如微管蛋白，拓?fù)涿傅龋┑慕Y(jié)構(gòu)和功能，阻止細(xì)胞分裂和增殖代表藥：VCR長春新堿，VP-16足葉乙苷，HCPT羥喜樹堿，Taxol紫杉醇干擾蛋白質(zhì)合成與功能抑制細(xì)胞中重要蛋白質(zhì)（如微管蛋白，拓?fù)涿赣绊懠に仄胶鈶?yīng)用某些激素或其拮抗劑抑制激素依賴性腫瘤的生長代表藥：PDN潑尼松，TAM他莫昔芬影響激素平衡應(yīng)用某些激素或其拮抗劑抑制激素依賴性腫瘤的生長周期非特異性藥物作用于細(xì)胞周期中的任何時(shí)相，對(duì)整個(gè)增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用。作用強(qiáng)而快，濃度依賴性如：烷化劑，抗生素，鉑類周期非特異性藥物作用于細(xì)胞周期中的任何時(shí)相，對(duì)整個(gè)增殖周期中周期特異性藥物主要作用于特異的細(xì)胞周期，殺滅該時(shí)相的腫瘤細(xì)胞作用弱而慢，時(shí)間依賴性如：植物藥，抗代謝藥周期特異性藥物主要作用于特異的細(xì)胞周期，殺滅該時(shí)相的腫瘤細(xì)胞聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)生長快的腫瘤：處于增殖期的細(xì)胞較多先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖周期的細(xì)胞，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞如：絨癌，白血病聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)生長快的腫瘤：處于增殖期的細(xì)胞較多聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)生長慢的腫瘤：處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多。先用大劑量周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，再用周期特異性藥物殺滅如：多種實(shí)體瘤聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)生長慢的腫瘤：處于增殖期的細(xì)胞較少聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時(shí)相，再用作用于相應(yīng)時(shí)相的藥物大量殺滅。聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細(xì)胞常用化療藥物給藥順序1.先阿霉素，后紫杉醇：1.紫杉醇能破壞腫瘤細(xì)胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星對(duì)細(xì)胞M期和S期作用最強(qiáng)，兩者聯(lián)用時(shí)應(yīng)宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，殺滅了G2和M期，而S期還會(huì)有腫瘤細(xì)胞分裂而來。2，紫杉醇會(huì)減少阿霉素清除率，增加阿霉素心臟毒性和黏膜炎。2.先長春新堿，后環(huán)磷酰胺：1.VCR使細(xì)胞停滯在M期，約6~8h后同步進(jìn)入G1期，CTX對(duì)G1期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng)。聯(lián)用順序：先用VCR，6~8h后再用CTX臨床應(yīng)用。常用化療藥物給藥順序1.先阿霉素，后紫杉醇：1.紫杉醇能破壞3.先長春新堿，后博來霉素：實(shí)驗(yàn)和臨床均證明，先給VCR后6小時(shí)再予博萊霉素，可明顯提高BLM療效。4.先長春新堿，后甲氨蝶呤：1.VCR能將細(xì)胞阻滯在M期，以用藥后6-8小時(shí)最顯著。故VCR給藥后6-8小時(shí)用CTX可明顯增效。2.VCR減低MTX從細(xì)胞外流。3.先長春新堿，后博來霉素：實(shí)驗(yàn)和臨床均證明，先給VCR后5.先長春新堿，后門冬酰胺酶：門冬酰胺酶會(huì)減少長春新堿在肝的清除率，並且會(huì)提高長春新堿的肝與神經(jīng)毒性。長春新堿應(yīng)在門冬酰胺酶之前12-24小時(shí)給藥6.先環(huán)磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶：環(huán)磷酰胺是細(xì)胞周期非特異性藥物，阿霉素阻礙DNA及RNA的合成，對(duì)S期最敏感，M期次之，G1期敏感性較差。5-氟脲嘧啶是以干擾DNA的合成而起作用，對(duì)S期細(xì)胞有作用。所以此方案應(yīng)該先用環(huán)磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。5.先長春新堿，后門冬酰胺酶：門冬酰胺酶會(huì)減少長春新堿在肝的7.先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤與氟尿嘧啶同時(shí)給藥或先用氟尿嘧啶均會(huì)產(chǎn)生藥理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶則可增加療效。8.先卡鉑，后吉西他濱：CBP后4h后用GEM療效更好7.先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤與氟尿嘧啶同時(shí)給藥或先用9.先順鉑，后長春瑞濱：其中諾維本是通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細(xì)胞在有絲分裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，因此屬于細(xì)胞周期特異性藥物。順鉑的主要靶點(diǎn)是增殖細(xì)胞的DNA，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，因而失去功能不能復(fù)制，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。這個(gè)方案應(yīng)用時(shí)應(yīng)該先用順鉑，后用諾維本。10.先順鉑，后氟尿嘧啶：順鉑作用于細(xì)胞膜，阻礙細(xì)胞內(nèi)外因性蛋氨酸的進(jìn)入，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸生成，結(jié)果增強(qiáng)活性型葉酸的生成，此時(shí)再給予5-FU，使之能夠更好地發(fā)揮療效。9.先順鉑，后長春瑞濱：其中諾維本是通過阻滯微管蛋白聚合形成11.先順鉑，后異環(huán)磷酰胺：先用順鉑會(huì)加重異環(huán)磷酰胺的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、腎毒性。12.先亞葉酸鈣，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗腫瘤的機(jī)制之一是阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻礙了DNA的合成。這個(gè)過程需要細(xì)胞內(nèi)活性型葉酸的參加，而體內(nèi)活性型葉酸的濃度較低，如果從外部投予甲酰四氫葉酸，則可以增加細(xì)胞內(nèi)活性型葉酸的濃度，從而增加5-FU對(duì)DNA合成的障礙作用。用藥時(shí)應(yīng)該先用CF，后用5-FU。靜脈用CF2小時(shí)達(dá)峰濃度，維持2小時(shí)，目前臨床常用CF與5-FU交替應(yīng)用，效果較好。11.先順鉑，后異環(huán)磷酰胺：先用順鉑會(huì)加重異環(huán)磷酰胺的骨髓抑13.先伊立替康，后依托泊苷：若兩者同時(shí)使用則表現(xiàn)為拮抗效應(yīng).CPT-11可以增加細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶2mRNA的含量,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶2過度表達(dá),使用拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑(VP-16)的細(xì)胞毒性增強(qiáng),因此臨床上要求CPT-11的使用先于VP-16。14.先依托泊苷，后順鉑：VP-16的作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，抑制有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于S期或G2期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，此方案應(yīng)先用VP-16，后用DDP。13.先伊立替康，后依托泊苷：若兩者同時(shí)使用則表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)15.先紫杉醇，后鉑劑：1.當(dāng)順鉑在紫杉醇之前給藥時(shí)，AUC平均最低值大于相反順序給藥的AUC，說明機(jī)體對(duì)前一種情況的清除率較低。紫杉醇和順鉑聯(lián)合給藥順序依賴性的研究，提示當(dāng)使用一些能調(diào)整P450酶代謝作用或由P450所代謝的藥物，與紫杉醇聯(lián)用，可能引起紫杉醇滯留體內(nèi)，提高機(jī)體中毒的可能性。2.順鉑對(duì)細(xì)胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作用，使紫杉醇的清除率降低30%。15.先紫杉醇，后鉑劑：1.當(dāng)順鉑在紫杉醇之前給藥時(shí)，AUC部分機(jī)理順鉑：1.與DNA分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接破壞其結(jié)構(gòu)和功能。2.分布半衰期25~49min消除半衰期58~73h。部分機(jī)理順鉑：1.與DNA分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接5-Fu：1.胸苷酸合成酶抑制劑，干擾核酸合成2.在肝臟代謝，半衰期0.5h5-Fu：1.胸苷酸合成酶抑制劑，干擾核酸合成聯(lián)用順序：先順鉑靜滴（周期非特異性）再5-Fu維持（周期特異性）臨床應(yīng)用：PF方案聯(lián)用順序：先順鉑靜滴（周期非特異性）MMC：1.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，類似烷化劑2.血漿半衰期17min3.經(jīng)肝臟代謝MMC：1.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，類似烷聯(lián)用順序：先用MMC（周期非特異性）再用5-Fu（周期特異性）臨床應(yīng)用：FAM方案聯(lián)用順序：先用MMC（周期非特異性）CTX：1.烷化劑，直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能2.血漿半衰期4~6.5h3.經(jīng)腎臟排泄CTX：1.烷化劑，直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能MTX：1.葉酸類似物，競爭性抑制二氫葉酸還原酶2.血漿消失曲線呈三相，半衰期分別為0.75，3.5及2.7小時(shí)3.以原形隨尿排泄MTX：1.葉酸類似物，競爭性抑制二氫葉酸聯(lián)用順序：先用CTX（周期非特異性）9天后用MTX（周期特異性）聯(lián)用順序：先用CTX（周期非特異性）FH2FH4+dUMPMTX與5-Fu（一）DHFRdTMPTSMTX5-FuFH2FH4聯(lián)用順序：序貫抑制

先用MTX，6h后再用5-Fu臨床應(yīng)用：CMF方案聯(lián)用順序：序貫抑制 VCR：1.抑制微管蛋白聚合，影響紡錘體形成2.分布半衰期<5min，消除半衰期50~155min，末梢消除半衰期85h3.隨膽汁排瀉VCR：1.抑制微管蛋白聚合，影響紡錘體形成聯(lián)用順序：VCR減低MTX從細(xì)胞外流

先用VCR再用MTX聯(lián)用順序：VCR減低MTX從細(xì)胞外流VCR使細(xì)胞停滯在M期，約6~8h后同步進(jìn)入G1期CTX對(duì)G1期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng)VCR使細(xì)胞停滯在M期，約6~8h后同步進(jìn)入G1期聯(lián)用順序：先用VCR，6~8h后再用CTX臨床應(yīng)用：CHOP方案，CVAD方案聯(lián)用順序：先用VCR，紫杉醇：1.特異性結(jié)合微管蛋白使之穩(wěn)定，干擾微管網(wǎng)的正常重組2.主要在肝臟代謝，隨膽汁排泄紫杉醇：1.特異性結(jié)合微管蛋白使之穩(wěn)定，聯(lián)用順序：順鉑對(duì)細(xì)胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作用，使紫杉醇的清除率降低30%

先用紫杉醇再用順鉑臨床應(yīng)用：TP方案聯(lián)用順序：順鉑對(duì)細(xì)胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作ADM：1.嵌入到DNA相鄰堿基對(duì)之間，阻礙DNA及RNA的合成2.三相半衰期0.5，3及40小時(shí)

3.主要在肝臟代謝ADM：1.嵌入到DN