遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件

遺傳毒性雜質(zhì)的控主講人:王旸2019年11月cdesda遺傳毒性雜質(zhì)的控1內(nèi)容簡介二、ICHM7三、遺傳毒性雜質(zhì)的分類四、限度控制五、案例六、總結(jié)cdesda內(nèi)容2內(nèi)容簡介、ICHM7三、遺傳毒性雜質(zhì)的分類四、限度控制五、案例六、總結(jié)cdesda內(nèi)容3簡介遺傳毒性雜質(zhì)(genotoxicimpurities遺傳毒性泛指各種因素(物理、化學(xué)因素)與細(xì)胞或生物體的遺傳物質(zhì)(主要指DNA)發(fā)生作用而產(chǎn)生的毒性。致突變性(mutagenic):與DNA相互作用產(chǎn)生直接或潛在的影響,使基因突變>致癌性(carcinogenetic):導(dǎo)致癌癥cdesda簡介4相關(guān)指導(dǎo)原則及發(fā)展歷史EMEA:GuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities,2019EMEA:QuestionsandAnswersonthechmpguidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities,2019FDA:GuidanceforindustryGenotoxicandCarcinogenicImpuritiesinDrugSubstancesandProducts:RecommendedApproaches,Draft,2019ICHQ3A(R2):ImpuritiesinNewDrugSubstances,2019ICHQ3B(R2):ImpuritiesinNewDrugProducts,2019ICHM7(step4):AssessmentandControlofDNAReactive(MutagenicimpuritiesinPharmaceuticalstoLimitPotentialCarcinogenicRisk,2019cdesda相關(guān)指導(dǎo)原則及發(fā)展歷史5ICHQ3A/B對雜質(zhì)的控制ICHQ3AB指導(dǎo)原則指出“如果雜質(zhì)具有非常見毒性,則應(yīng)降低限度閾值(報告、鑒定、驗證)”(附件1,注釋2)什么是非常見毒性?如何處理?cdesdaICHQ3A/B對雜質(zhì)的控制6非常見毒性ICHQ3專家工作組(1990s)設(shè)想為特異的不可逆的毒性(致畸性、致癌性、生殖毒性),但未提出限制策略。FDA和EMEA對待遺傳毒性雜質(zhì)的態(tài)度為零容忍(例如1ppm的限度)。cdesda非常見毒性7對遺傳毒性雜質(zhì)控制的歷史演變2019年歐盟CHMP基于體內(nèi)遺傳毒性數(shù)據(jù)采用了風(fēng)險評估方法(由于缺乏大多數(shù)遺傳毒性雜質(zhì)的可靠數(shù)據(jù)不具有可操作性基于Kroes發(fā)表的遺傳毒性致癌物TTC文獻(xiàn),于2019年轉(zhuǎn)為“TTC為基礎(chǔ)的方法”。根據(jù)工業(yè)界的建議,調(diào)整方法的TTC范圍(由106調(diào)整為105)cdesda對遺傳毒性雜質(zhì)控制的歷史演變8FDA對遺傳毒性雜質(zhì)的控制原先采用對藥物批次中遺傳毒性雜質(zhì)的驗證(遺傳毒性實驗和2年嚙齒類動物致癌性試驗)。2019年起由工業(yè)界與FDA經(jīng)過會議,就臨床試驗“TTC方法”達(dá)成共識。2019年美國FDA發(fā)表草案指南,采納階段TTCcdesdaFDA對遺傳毒性雜質(zhì)的控制9對遺傳毒性雜質(zhì)的控制歐盟2019年CHMP工作小組2019年指南LICHM7目前在第四階段FDA2019年工作小組成立2019年指南cdesda對遺傳毒性雜質(zhì)的控制10遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件11遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件12遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件13遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件14遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件15遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件16遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件17遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件18遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件19遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件20遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件21遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件22遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件23遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件24遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件25遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件26遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件27遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件28遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件29遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件30遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件31遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件32遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件33遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件34遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件35遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件36遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件37遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件38遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件39遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件40遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件41遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件42遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件43遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件44遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件45遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件46遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件47遺傳毒性雜質(zhì)控制-55張課件48遺傳毒性雜質(zhì)控制-