微囊化技術(shù)課件

微囊化技術(shù)Microencapsulation蘭州大學(xué)藥劑教研室主講教師:張曉云微囊化技術(shù)Microencapsulation蘭州大學(xué)藥劑教1概述一、概念

微型包囊術(shù)(microencapsulation,微囊化)系利用天然的或合成高分子材料或共聚物(簡稱囊材)作囊膜壁殼(membranewell)，將固體或液體藥物(簡稱囊芯物)包裹而成藥庫的微型膠囊(簡稱微囊，microencapsule)。外觀呈粒狀或圓球形，一般直徑在5~400μm之間。

若使藥物溶解和(或)分散在高分子材料基質(zhì)中，形成基質(zhì)型(matrixtype)微小的球狀實(shí)體的固體骨架物稱微球(microsphere)。

微囊和微球的粒徑屬微米級，粒徑在納米級的分別稱為納米囊和納米球。概述一、概念2二、發(fā)展

微囊可看作是一種藥物包裹在囊膜內(nèi)而形成的微型無縫膠囊，是近二十多年來發(fā)展起來的一種新劑型。

微型膠囊最初用于“無碳復(fù)寫紙”的生產(chǎn)，60年代初始用于藥物包裹，目前，國內(nèi)外有數(shù)十種藥物被包裹成微囊制成各種制劑，是很有發(fā)展?jié)摿Φ囊环N新型制劑。 微囊化技術(shù)的發(fā)展大致可以化分為三個階段，70年代主要應(yīng)用的是5μm～2mm的微囊；80年代發(fā)展了粒徑在0.01～10μm的微粒和毫微粒，這種微粒能顯著延長藥效、降低毒性、提高生物利用度；第三代產(chǎn)品主要集中在毫微粒上，這種微粒具有被動或主動靶向性。

二、發(fā)展3

此外，微囊技術(shù)廣泛用于農(nóng)業(yè)、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工業(yè)等方面。

此外，微囊技術(shù)廣泛用于農(nóng)業(yè)、食品、石油、印刷、印染、照相4藥物微囊化的特點(diǎn)掩蓋藥物不良?xì)馕都翱谖叮喝玺~肝油、氯貝丁酯、生物堿類及磺胺類。提高藥物穩(wěn)定性：?－胡蘿卜素、阿司匹林、揮發(fā)油、薄菏腦／水楊酸甲酯、樟腦混合物等。防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性：尿激酶、紅霉素、胰島素；氯化鉀、吲哚美辛。液態(tài)藥物固態(tài)化：油類、香料、液晶、脂溶性維生素。藥物微囊化的特點(diǎn)掩蓋藥物不良?xì)馕都翱谖叮喝玺~肝油、氯貝丁酯、5減少復(fù)方藥物的配伍禁忌：阿司匹林與氯苯拉敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分別包囊后得以改善。緩釋或控釋：可用高分子材料制成微囊使藥物緩釋或控釋。將藥物微囊化后制成靶向制劑將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊：如胰島、血紅蛋白等包裹，在體內(nèi)生物活性提高，而具有很好生物相容性和穩(wěn)定性。減少復(fù)方藥物的配伍禁忌：阿司匹林與氯苯拉敏配伍后可加速阿司匹6老藥新用

值得注意的是，以往花費(fèi)了巨大財力、人力篩選新藥，成百上千極有前途的藥物落選，僅因?yàn)榭诜幕钚缘?，注射的半衰期短。如采用微囊化技術(shù)，藥物微囊化后通過非胃腸道緩釋給藥，許多按過去標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為不合格的落選藥物，可能做成滿意的新藥。這對新藥的開發(fā)利用特別有意義。老藥新用

7最有前途的特點(diǎn)－毫微囊藥物以溶解、嵌合、吸附或化學(xué)鍵結(jié)合等多種形式與載體材料構(gòu)成毫微囊后，由于其粒徑小，靜脈注射后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞作為異物吞噬而迅速分布于肝臟和脾臟、肺及其他器官，故毫微囊具有良好的器官靶向性。由載體材料攜帶藥物而成為毫微囊靜脈注射劑是現(xiàn)今使用的有效靶向制劑之一。最有前途的特點(diǎn)－毫微囊藥物以溶解、嵌合、吸附或化8微囊的組成囊心物：corematerial藥物：固體或液體；藥物+附加劑（穩(wěn)定劑、稀釋劑、阻滯劑）藥物性質(zhì)：溶解性與方法有關(guān)，相分離凝聚法－非水溶性藥物；界面聚合法－水溶性藥物。囊材：coatingmaterial囊材應(yīng)具備的條件：性質(zhì)穩(wěn)定；有適宜釋藥速率；無毒無刺激性；能與藥配伍，不影響藥理作用及含量測定；有一定強(qiáng)度及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性。微囊的組成囊心物：corematerial9囊材coatingmaterial（－）天然高分子:穩(wěn)定無毒成膜性好價廉，常用1.明膠：多種氨基酸順序結(jié)合形成的兩性蛋白質(zhì)分子量1500－25000，通常是混合物來自動物骨質(zhì)、皮革。用量是20－100g／L。根據(jù)水解方法不同可分為：A型明膠：等電點(diǎn)PH7-9,B型明膠：等電點(diǎn)PH4.7-5,穩(wěn)定而不長霉2.阿拉伯膠：由蘇丹和塞內(nèi)加爾區(qū)域的Acacia樹的滲出物干燥而得，系高分子多糖類及其鈣、鎂、鉀鹽。用量是20－100g／L，不單獨(dú)用，常與明膠合用。3.海藻酸鈉：用稀堿從褐藻中提取的多糖類化合物，溶于水，PH4.5－10穩(wěn)定，不溶于乙醇乙醚及其它有機(jī)溶媒，產(chǎn)品不同粘度不同。與甲殼素或賴氨酸合用。囊材coatingmaterial（－）天然高分子:穩(wěn)定無104.殼聚糖由甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，體內(nèi)可溶脹成凝膠。4.殼聚糖由甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子多糖，可溶11（二）半合成高分子囊材特點(diǎn)：毒性小、粘度大、成鹽后溶解度大1.羧甲基纖維素鹽SCMC：遇水粘性大，遇酸不溶CMC－Na0.1％－0.5％－明膠3％＝2:12.鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP)：腸溶材料，用量3％，可單獨(dú)用3.乙基纖維素（EC)：化性穩(wěn)，適用多種藥物微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇，遇強(qiáng)酸易水解，不適于強(qiáng)酸藥的包囊。4.甲基纖維素（MC）：單用量1％－3％or與明膠何用5.羥丙基甲基纖維素（HPMC）：溶于冷水不溶于熱水，有表面活性，粘度較大。（二）半合成高分子囊材特點(diǎn)：毒性小、粘度大、成鹽后溶解度大12（三）合成高分子 作囊材的合成高分子材料有非生物降解和可生物降解兩類。

(1)非生物降解囊材

①不受pH值影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等。

②在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等（三）合成高分子 作囊材的合成高分子材料有非生物降解和可生13(2)可生物降解囊材

主要有：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、-丙交酯與乙內(nèi)酯共聚物等。

特點(diǎn)：無毒、成膜性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，表現(xiàn)出一定的降解、融蝕的特性，可用于注射(2)可生物降解囊材14 聚酯類是目前應(yīng)用最為廣泛的生物降解高分子，基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸(lacticacid)和羥基乙酸(glycolicacid)。

聚酯特性常用熱分析法測定，主要參數(shù)是玻璃化溫度Tg和晶體熔點(diǎn)Tc(當(dāng)聚合物有一定程度結(jié)晶性時)。熱分析可了解載藥微囊結(jié)構(gòu)及其變化。 聚酯類是目前應(yīng)用最為廣泛的生物降解高分子，基本上都是羥基酸15選擇囊材須注意從物理化學(xué)角度考慮粘度、滲透性、吸濕性、溶解性、穩(wěn)定性及藥物的性質(zhì)，臨床要求，通常挑選幾種囊材，先做成囊性試驗(yàn)，最后經(jīng)處方、工藝篩選，確定囊材。選擇囊材須注意從物理化學(xué)角度16微囊的制備方法

根據(jù)藥物和囊材的性質(zhì)和微囊的粒徑、釋放性性以及靶向性要求，可選用不同的微囊化方法，可歸納為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法、化學(xué)法三類。微囊的制備方法 根據(jù)藥物和囊材的性質(zhì)和微囊的粒徑、釋放性性以17(一)物理化學(xué)法

此法亦稱相分離法(phaseseparation)是在芯料與囊材的混合物中(乳狀或混懸狀)，加入另一種物質(zhì)(無機(jī)鹽或非溶劑或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來而沉積在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的過程。

微囊化步驟：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化4步(一)物理化學(xué)法181、單凝聚法(simplecoacervation)

①基本原理：將一種凝聚劑(強(qiáng)親水性電解質(zhì)或非電解質(zhì)，如硫酸鈉、硫酸銨、乙醇、丙醇等)加入某種水溶性囊材的溶液中(其中已乳化或混懸芯料)，由于大量的水份與凝聚劑結(jié)合，使體系中囊材的溶解度降低而凝聚出來，最后形成微囊；或?qū)⑺幬锓稚⒃诤欣w維素衍生物的與水混溶的有機(jī)溶劑中，后加無機(jī)鹽類的濃溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊。1、單凝聚法(simplecoacervation)19 高分子物質(zhì)的凝聚是可逆的，在某些條件下(如高分子物質(zhì)的濃度、溫度及電解質(zhì)的濃度等)出現(xiàn)凝聚，但一旦這些條件改變或消失時，已凝聚成的囊膜也會很快消失，即所謂解聚現(xiàn)象。這種可逆性在制備過程中可以利用，使凝聚過程多次反復(fù)，直至包制的囊形達(dá)到滿意為止。

最后利用高分子物質(zhì)的某些理化性質(zhì)使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊變形、囊結(jié)或粘連等。 高分子物質(zhì)的凝聚是可逆的，在某些條件下(如高分子物質(zhì)的濃度20在液相中微囊化示意圖(a)囊心物的分散(b)囊材的加入(c)囊材的沉積(d)囊材的固化在液相中微囊化示意圖(a)囊心物的分散(b)囊材的加入21單凝聚法制備微囊工藝示意圖單凝聚法制備微囊工藝示意圖22③成囊條件

1)凝聚系統(tǒng)的組成

單凝聚法可以用三元相圖來尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。③成囊條件232)明膠溶液的濃度和溫度

增加明膠溶液的濃度可加速膠凝，濃度降低到一定程度就不能膠凝，同一濃度時溫度愈低愈易膠凝，而高過某一溫度則不能膠凝，濃度愈高的可膠凝的溫度上限愈高。2)明膠溶液的濃度和溫度243)藥物及凝聚相的性質(zhì)

單凝聚法在水性介質(zhì)中成囊，因此要求藥物難溶于水，但也不能過分疏水，否則僅形成不含藥物的空囊。

成囊時系統(tǒng)含有互不溶解的藥物、凝聚相和水三相。

微囊化的難易取決于明膠同藥物的親和力，親和力強(qiáng)的易被微囊化。3)藥物及凝聚相的性質(zhì)25腳標(biāo)C表示藥物，L表示溶液，N表示凝聚相。

當(dāng)90o>>0o可凝聚成囊。腳標(biāo)C表示藥物，L表示溶液，N表示凝聚相。

當(dāng)90o>26

4)凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力

為了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊應(yīng)有一定的流動性。

降低凝聚囊-水間的界面張力，可增加凝聚囊的流動性，使凝聚囊易于分散呈小球。

4)凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力275)固化

常使用甲醛作固化劑，通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)固化，最佳pH為8~9。

R-NH2+HCHO+NH2-R’R-NH-CH2-NH-R’+H2O

若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改為戊二醛，在中性介質(zhì)通過希夫反應(yīng)(Schiffreaction)使明膠分子互相交聯(lián)固化。

R-NH2+OHC-(CH2)3-CHO+NH2-R’RN=CH-(CH2)3-CH=NR’+2H2O5)固化28④影響成囊因素

1)凝聚劑的種類和pH值

用電解質(zhì)作凝聚劑時，陰離子對膠凝起主要作用，強(qiáng)弱次序?yàn)殍蹤此?gt;酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物，陽離子電荷數(shù)愈高膠凝作用愈強(qiáng)。④影響成囊因素29明膠單凝聚條件(凝聚劑及pH值)明膠單凝聚條件(凝聚劑及pH值)30

2)藥物吸附明膠的量

藥物多帶正電荷而具有一定電勢，加入明膠后，因吸附帶正電的明膠使藥物的電勢值增大。

電勢的增加值反映了被吸附的明膠量，實(shí)際是吸附明膠的量要達(dá)到一定程度才能包裹成囊。

2)藥物吸附明膠的量313)增塑劑的影響

在單凝聚法制備明膠微囊時加入增塑劑，可減少微囊聚集，降低囊壁厚度，且加入增塑劑的量同釋藥半衰期t1/2之間呈負(fù)相關(guān)。3)增塑劑的影響322、復(fù)凝聚法(complexcoacervation)

利用兩種聚合物在不同pH時電荷的變化(生成相反的電荷)引起相分離-凝聚，稱作復(fù)凝聚法。

復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。

2、復(fù)凝聚法(complexcoacervation)33復(fù)凝聚法的基本過程：如用阿拉伯膠(帶負(fù)電荷)和明膠(pH在等電點(diǎn)以上帶負(fù)電荷，在等電點(diǎn)以下帶正電荷)作囊材，藥物先與阿拉伯膠相混合，制成混懸液或乳劑，負(fù)電荷膠體為連續(xù)相，藥物(芯材)為分散相，在40-60℃溫度下與等量明膠溶液混合(此時明膠帶負(fù)電荷或基本上帶負(fù)電荷)，然后用稀酸調(diào)節(jié)pH4.5以下使明膠全部帶正電荷與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝聚，使藥物被包裹。復(fù)凝聚法的基本過程：如用阿拉伯膠(帶負(fù)電荷)和明膠(pH在等34與明膠發(fā)生復(fù)凝聚作用，帶負(fù)電荷天然植物膠還有：桃膠、果膠、杏膠、海藻酸等；合成纖維素有：CMC、CAP等。

可作復(fù)合材料的還有：海藻酸鹽與聚賴氨酸(或殼聚糖)、白蛋白與海藻酸(或阿拉伯膠)。與明膠發(fā)生復(fù)凝聚作用，帶負(fù)電荷天然植物膠還有：桃膠、35復(fù)凝聚法的工藝流程復(fù)凝聚法的工藝流程36明膠、阿拉伯膠在PH4.5水溶液中的復(fù)凝聚三元相明膠、阿拉伯膠在PH4.5水溶液中的復(fù)凝聚三元相37單凝聚法與復(fù)凝聚法分析不同點(diǎn)單凝聚法復(fù)凝聚法囊材數(shù)一種兩種凝聚劑電解質(zhì)（Na2SO4)醋酸（PH調(diào)節(jié)劑）凝聚原理鹽析破壞水化膜電荷中和稀釋劑Na2SO4溶液水成囊關(guān)鍵凝聚劑種類和PHPH、濃度單凝聚法與復(fù)凝聚法分析不同點(diǎn)單凝聚法復(fù)凝聚法囊材數(shù)一種兩種凝38單凝聚法與復(fù)凝聚法分析2相同點(diǎn)單凝聚法與復(fù)凝聚法方法歸類相分離凝聚法適應(yīng)藥物固態(tài)或液態(tài)難溶性可被囊材相潤濕微囊化步驟囊心物分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化四步囊形良好的必要條件控制溫度或加稀釋液，使凝聚相保持一定流動性單凝聚法與復(fù)凝聚法分析2相同點(diǎn)單凝聚法與復(fù)凝聚法方法歸類相分393、溶劑－非溶劑法：(solvent-nonsolvent）固態(tài)或液態(tài)藥物+囊材+溶劑+非溶劑

此法是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。

藥物可以是固態(tài)或液態(tài)，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。就囊材而言藥物在其中均不溶3、溶劑－非溶劑法：(solvent-nonsolvent40微囊化技術(shù)ppt課件41

4、改變溫度法

本法不加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。

如EC作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。

使用聚異丁烯(PIB)作穩(wěn)定劑可減少微囊間的粘連。

4、改變溫度法42改變溫度法的基本過程：用PIB與EC、環(huán)已烷組成三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩緩冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。

以改變溫度法用EC將VitC微囊時，幾種分散劑(濃度為3%)的防止粘連的效率：丁基橡膠>PIB>>聚乙烯>>空白(不加分散劑)；而釋藥速率PIB<聚乙烯<空白<<丁基橡膠。

PIB的最佳用量隨其平分量Mav不同而不同，常為3~7%濃度范圍內(nèi)。改變溫度法的基本過程：用PIB與EC、環(huán)已烷組成三元435、有機(jī)溶劑揮發(fā)法

此法亦稱液中干燥法(in-liquiddrying)是將藥物均勻混懸或乳化于溶有囊材的有機(jī)溶劑中，然后將混合液加熱揮散有機(jī)溶劑，囊材沉積而形成微囊。

液中干燥法的干燥工藝有兩個基本過程：溶劑萃取過程(兩液相之間)和溶劑蒸發(fā)過程(兩液和氣相之間)。5、有機(jī)溶劑揮發(fā)法44

液中干燥法按操作可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復(fù)乳法，前二者應(yīng)用O/W型、W/O型和O/O型乳狀液(如乙腈/液狀石蠟、丙酮/液狀石蠟等)，復(fù)乳法應(yīng)用W/O/W型或O/W/O型乳狀液。液中干燥法的基本過程：先制備囊材溶液，乳化后囊材溶液處于乳狀液中的分散相，與連續(xù)相不易混溶，但囊材溶劑對連續(xù)相應(yīng)有一定的溶解度，否則，萃取過程無法實(shí)現(xiàn)。

連續(xù)干燥法及間歇干燥法中，如所用的囊材溶劑亦能溶解藥物，則制得的是微球，否則得到的是微囊，復(fù)乳法制得的是微囊。

液中干燥法按操作可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復(fù)45

連續(xù)干燥法的基本工藝流程：

連續(xù)干燥法的基本工藝流程：46

復(fù)乳法的基本工藝流程：

復(fù)乳法的基本工藝流程：47復(fù)乳W/O/W微囊示意圖復(fù)乳W/O/W微囊示意圖486、鹽析法

聚合物溶解在丙酮中，加入飽和電解質(zhì)或非電解質(zhì)飽和的PVA水溶液，制成O/W乳劑后加入足量的水，丙酮擴(kuò)散到水相中誘導(dǎo)形成。

7、脫溶劑化法

MC或EC溶于乙醚中，其中含吐溫80和藥物，攪拌下加入水使聚合物脫溶劑后形成。平－632－圖21－76、鹽析法平－632－圖21－7492.物理機(jī)械法2.1噴霧干燥法（spraydrying)

藥物（sorl)+囊材溶液－－藥載混液噴惰性氣流液滴收縮成型干燥－－微囊或微球

將芯料分散于囊材的溶液中，將此混合物用氣流霧化，使溶解囊材的溶劑迅速蒸發(fā)而使囊膜凝固，將芯料包裹而成微囊。

此法制成的微囊，近圓形結(jié)構(gòu)，直徑為5~600μm。成品質(zhì)地疏松，配料時主藥含量超過20％時，則成品難以達(dá)到足夠的保留量。2.物理機(jī)械法2.1噴霧干燥法（spraydrying)50溶解囊材的溶劑可以是水，也可以是有機(jī)溶媒；目前主要是水。例VC微囊：VC細(xì)粉＋EC異丙醇液－－噴霧即得，可直接壓片，貯期穩(wěn)定，且不易變色。溶解囊材的溶劑可以是水，也可以是有機(jī)溶媒；目前主要是水。51滴入凍凝法(dropingcongealing)

將芯料分散于含有囊材的溶液中，將所得混合液以小滴形式驟然導(dǎo)入一種非溶劑或囊材的凍凝液，囊膜在小滴周圍凍凝，即成微囊。隨后可用適當(dāng)干燥技術(shù)將溶劑或非溶劑除去。

另一方法是將芯料均勻分散(或乳化)在室溫以下能凍凝的囊材溶液中(如囊材用明膠，則以液狀石蠟或植物油作凍凝液)，高速攪拌，即分散成圓球狀小粒，經(jīng)篩選后，大粒加熱熔化后，再重復(fù)上述操作，最后得到均一的微囊。滴入凍凝法(dropingcongealing)

522.2噴霧凝結(jié)法

spraycongealin囊心物+囊材熔融液－藥載混液噴入冷氣流凝結(jié)成囊將芯料分散于熔融的囊材中，然后將此混合物噴霧于冷氣流中，則使囊膜凝固而成微囊。

凡蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，在室溫為固體，但在較高溫度能熔融的囊材，均可采用噴霧凍凝法。如鹽酸美西律，囊材用硬脂酸鎂+EC以34.31－68.62KP壓縮空氣通過噴霧凝結(jié)成囊，粒經(jīng)8－100μm

2.2噴霧凝結(jié)法

spraycongealin囊心物+囊材532.3空氣懸浮法

airsuspensionorfluidized

bedcoatin

囊心物（包衣室內(nèi)）垂直強(qiáng)氣流

懸浮藥料噴嘴噴射囊材溶液－通熱氣流微囊亦稱為流化床包衣法(fluidizedbedcoating)，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴噴射于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊本法所得微囊的粒徑一般在35~5000μm范圍。藥物應(yīng)微粉化；囊材可以是多聚糖、明膠、樹脂、蠟、纖維素衍生物及合成聚合物。在包衣室或流化室加入滑石粉或硬脂酸鎂抗粘。2.3空氣懸浮法

airsuspensionor542.4多孔離心法

multiorifice-centrifugalprocess利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜，再進(jìn)入固化浴固化制備微囊的方法叫多孔離心法。利用圓筒的高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生離心力，利用導(dǎo)流壩溢出囊材液溶液形成液態(tài)膜，囊心物（液或固態(tài)）高速穿過液態(tài)膜形成微囊，用非溶劑、凝結(jié)或揮去溶劑等加以固化，即得微囊。2.4多孔離心法

multiorifice-centrifu552.5鍋包衣法

pancoating固態(tài)囊心物（轉(zhuǎn)動的鍋內(nèi)）噴入囊材液－通熱氣流微囊此法與一般片劑包衣工藝基本相似，適用于較大粒子(>600μm)的包制微囊，多用于制備能控制釋放藥物的含藥小珠。

通常先用結(jié)晶蔗糖制小粒為核心，然后將藥物分次包在小珠上，最后再將聚合物溶解于適宜有機(jī)溶劑中，作為保護(hù)層包在含藥小珠的表面形成微囊。利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態(tài)囊心物上揮干溶劑形成微囊，導(dǎo)入包衣鍋的熱氣流可加速溶劑揮發(fā)2.5鍋包衣法

pancoating56物理機(jī)械法小結(jié)1.可用于水溶和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化2.最常用的方法是噴霧干燥法3.采用物理機(jī)械法時囊心物有一定損失且微囊有粘連，囊心物損失5%左右，粘連10%左右，都是合理的。物理機(jī)械法小結(jié)1.可用于水溶和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊573.化學(xué)法

3.1界面縮聚法Interfacepolycondensation系在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)而形成微囊的方法。例天門冬酰胺酶微囊的制備3.化學(xué)法

3.1界面縮聚法Interfacepo58微囊化技術(shù)ppt課件593.2輻射交聯(lián)法：系用聚乙烯醇(或明膠)為囊材，以γ射線照射，使囊材在乳濁液狀態(tài)發(fā)生交聯(lián)，經(jīng)處理得到聚乙烯醇(或明膠)的球形微囊，然后將微囊浸泡在藥物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有藥物的微囊

此法工藝簡單，成型容易，其粒徑在50μm以下。

由于囊材是水溶性的，交聯(lián)后能被水溶脹，因此，凡是水溶性的固體藥物均可采用。但由于輻射條件所限，不易推廣使用3.2輻射交聯(lián)法：系用聚乙烯醇(或明膠)為囊材，以γ射線照射60微囊的性質(zhì)和質(zhì)量評價微囊的結(jié)構(gòu)：理想的微囊應(yīng)是大小均勻的球形。制備方法結(jié)構(gòu)及囊心物數(shù)目單、復(fù)凝聚法球形鑲嵌形多囊心輻射化學(xué)法球形鑲嵌形多囊心物理機(jī)械法球形單層或多層膜殼型界面縮聚法球形單層或多層膜殼型溶劑－非溶劑法球形單層或多層膜殼型復(fù)乳包裹法球形單層或多層膜殼型微囊的性質(zhì)和質(zhì)量評價微囊的結(jié)構(gòu)：理想的微囊應(yīng)是大小均勻的球形612.影響微囊大小的因素囊心物的大?。阂笪⒛伊６?0μm左右時囊心物細(xì)度應(yīng)在1－2μm以下，要求微囊50μm左右囊心物可在6μm以下。囊材用量：視藥物粒子大小而定，粒子小表面積大，囊材用量大。制備溫度：

一般溫度愈低，粒徑愈大。

2.影響微囊大小的因素囊心物的大?。?2制備方法制備方法632.影響微囊大小的因素－攪拌速度：攪速快微囊小，例外明膠凝聚法，因攪速快泡沫多。攪拌速度界面縮聚法微囊大小(囊徑μm)600r/min1002000<10附加劑濃度界面縮聚法司盤85濃度％微囊大小μm0.5<1005<20（司盤有助于兩相分散）2.影響微囊大小的因素－攪拌速度：攪速快微囊小，例外明膠凝聚64微囊中藥物釋放釋放機(jī)理擴(kuò)散：系指藥物透過囊壁而擴(kuò)散屬物理過程。囊壁的溶解：屬物理化學(xué)過程，速度取決囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、PH及溫度等。囊壁的消化與降解：體內(nèi)酶的作用下的生化過程。微囊中藥物釋放釋放機(jī)理65微囊中藥物的釋放速度微囊中藥物的釋藥特性當(dāng)微囊置于水等釋放介質(zhì)中，溶液（水）滲入微囊膜內(nèi)，隨之囊心物被溶解，溶質(zhì)擴(kuò)散，當(dāng)溶質(zhì)在液體中溶解度較小，滲透壓效應(yīng)可以忽略不計時，根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度方程，這是在擴(kuò)散層和囊壁所發(fā)生的擴(kuò)散可分別表示為：(dc/dt)擴(kuò)散層=DS/Vδ（CS-C)(dc/dt)囊壁=DSε/V·h（CS-C)微囊中藥物的釋放速度微囊中藥物的釋藥特性66D和D分別表示溶質(zhì)分子在水?dāng)U散層和囊壁的擴(kuò)散系數(shù)；S為固液交界面的面積；S‘為微囊的外表面積,δ為擴(kuò)散層厚度;V為溶液體積；CS溶質(zhì)溶解度；δ囊壁的孔隙率和曲率。D和D分別表示溶質(zhì)分子在水?dāng)U散層和囊壁的擴(kuò)散系數(shù)；S為固液交67影響釋放的因素

囊壁厚度～釋放速度（磺胺噻唑－EC微囊）厚度越大，釋速小囊壁厚度μm5.04、12.07、20.12T50(min)111630粒徑：粒徑越小，釋放越快影響釋放的因素

囊壁厚度～釋放速度（磺胺噻唑－EC微囊）68囊材～釋速：常用囊材形成的囊壁釋藥速度次序明膠>EC>苯乙烯馬來酸共聚物>聚酰胺∵明膠形成的囊壁具網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)明膠－阿拉伯膠加適量EC沉積于囊壁孔隙，延緩釋藥；明膠－海藻酸鈉囊壁釋藥最多；明膠－果膠釋藥最少。甲硝唑－EC，30min釋藥<70%;甲硝唑－EC+PEG10%～30％時，30min釋藥>90％囊材～釋速：常用囊材形成的囊壁釋藥速度次序69藥物的性質(zhì)～釋藥速度：CS大，dc/dt快CS：巴比妥鈉>苯甲酸>水楊酸g/ml0.2550.90.10－20.68×10－2dc/dt大中小藥物在囊壁與水之間的分配系數(shù)～dc/dt巴比妥苯甲酸水楊酸K（EC／水）0.6758151T50min227080藥物的性質(zhì)～釋藥速度：CS大，dc/dt快70囊心物與囊壁重量比～釋速舒喘寧－EC微囊，囊心物與囊壁重量比不同，釋速差異大，含藥量越高，釋速越快。工藝條件與劑型：介質(zhì)的PH值：介質(zhì)的離子強(qiáng)度：囊心物與囊壁重量比～釋速71微囊的質(zhì)量評價1、微囊的囊形與粒徑

可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀賞形態(tài)，其形態(tài)應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物。

用帶目鏡測微儀的光學(xué)顯微鏡測定粒徑時，至少觀察500個微囊，并將粒徑范圍劃分為若干單元(如5~10、10~15、15~20m等)。