原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)培訓(xùn)課件

原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)1ICH的介紹人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse官方網(wǎng)址：/home.html發(fā)起時(shí)間：1990年指南主題：質(zhì)量、安全性、有效性和多學(xué)科2原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)ICH的介紹人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)2原料藥起始物料2發(fā)起機(jī)構(gòu)代表歐盟（EU）歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（EFPIA）美國(guó)食品藥品管理局（FDA）美國(guó)藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)（PRMA）日本厚生?。∕HW）日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JPMA）返回首頁(yè)3原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)發(fā)起機(jī)構(gòu)代表歐盟（EU）返回首頁(yè)3原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3觀(guān)察員、其他參加組織觀(guān)察員：世界衛(wèi)生組織WHO歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟EFTA加拿大衛(wèi)生局HC其他參加組織國(guó)際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)IFPMAICH秘書(shū)處設(shè)在日內(nèi)瓦IFPMA總部返回首頁(yè)4原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)觀(guān)察員、其他參加組織觀(guān)察員：返回首頁(yè)4原料藥起始物料法規(guī)要求4ICH的意義協(xié)調(diào)各國(guó)對(duì)藥物注冊(cè)的技術(shù)要求；避免藥品研究生產(chǎn)部門(mén)人力、物力浪費(fèi)；避免單一國(guó)家因科技水平限制，難以制定出最科學(xué)合理的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；保證藥品質(zhì)量，以及病人用藥安全性和有效性；打破了國(guó)與國(guó)界限和貿(mào)易壁壘，促進(jìn)藥品研發(fā)和生產(chǎn)管理，提高藥品質(zhì)量。返回首頁(yè)5原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)ICH的意義協(xié)調(diào)各國(guó)對(duì)藥物注冊(cè)的技術(shù)要求；返回首頁(yè)5原料藥5ICH的影響ICH雖然只有17個(gè)國(guó)家參加，但這17各國(guó)家的產(chǎn)值占了世界的80%，所使用的研究和開(kāi)發(fā)費(fèi)用占了世界藥物研究總投入的90%，并集中了國(guó)際上有經(jīng)驗(yàn)的藥品審評(píng)和研究開(kāi)發(fā)方面的專(zhuān)家智慧，提出一套技術(shù)要求的指導(dǎo)原則。返回首頁(yè)6原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)ICH的影響ICH雖然只有17個(gè)國(guó)家參加，但這17各國(guó)家的產(chǎn)6ICH質(zhì)量(q)主題指南Q1(A-F)穩(wěn)定性研究Q2分析方法驗(yàn)證Q3(A-D)雜質(zhì)研究Q4-Q4B（附件1-14）藥典協(xié)調(diào)Q5(A-E)生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量Q6(A-B)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂Q7原料藥GMPQ8藥品開(kāi)發(fā)Q9風(fēng)險(xiǎn)管理Q10藥品質(zhì)量體系Q11原料藥的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)返回首頁(yè)7原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)ICH質(zhì)量(q)主題指南Q1(A-F)穩(wěn)定性研究返回首7ICH安全性(S)主題指南S1(A-C)致癌毒性研究S2致基因毒性研究S3(A-B)毒代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究S4毒性試驗(yàn)S5生殖毒理學(xué)S6生物技術(shù)產(chǎn)品S7藥理學(xué)研究S8免疫毒性研究S9抗癌藥物的非臨床評(píng)估S10光照安全性研究S11非臨床安全性試驗(yàn)返回首頁(yè)8原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)ICH安全性(S)主題指南S1(A-C)致癌毒性研究返8ICH多學(xué)科(M)主題指南M1法規(guī)工作藥物詞典M2電子信息傳輸標(biāo)準(zhǔn)M3非臨床安全性研究M4通用技術(shù)文檔(CTD)M5藥物詞典的要素和標(biāo)準(zhǔn)M6基因治療學(xué)M7基因毒性雜質(zhì)M8電子通用技術(shù)文檔(eCTD)返回首頁(yè)9原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)ICH多學(xué)科(M)主題指南M1法規(guī)工作藥物詞典返回首頁(yè)9原9原料藥起始物料

法規(guī)要求解讀與實(shí)踐10原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)原料藥起始物料

法規(guī)要求解讀與實(shí)踐10原料藥起始物料法規(guī)要求10目錄一、什么是原料藥起始物料？二、為什么要關(guān)注它？三、如何選擇它？四、申報(bào)時(shí)提供哪些資料？五、案例？六、問(wèn)答11原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)目錄一、什么是原料藥起始物料？11原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)11一、什么是原料藥起始物料？1.1什么是原料藥？1.2什么是原料？1.3什么是中間體？1.4什么是原料藥的起始物料？1.5API起始物料與GMP適用范圍1.6工藝流程與注冊(cè)申報(bào)范圍返回總目錄12原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)一、什么是原料藥起始物料？1.1什么是原料藥？返回總目錄1121.1什么是原料藥ActivePharmaceuticalIngredient？

ICHQ7A的定義：英文直譯：活性藥用成分，縮寫(xiě)：API旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，而且在用于制藥時(shí)，成為藥品的一種活性成分。此種物質(zhì)在疾病的診斷，治療，癥狀緩解，處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其它直接作用，或者能影響機(jī)體的功能和結(jié)構(gòu)。返回本節(jié)目錄返回總目錄13原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)1.1什么是原料藥ActivePharmaceuti131.2什么是原料RawMaterial？ICHQ7A的定義：用來(lái)表示中間體或原料藥的生產(chǎn)中要用的起始物料、試劑和溶劑的通用專(zhuān)業(yè)名詞。返回本節(jié)目錄返回總目錄14原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)1.2什么是原料RawMaterial？ICHQ7A141.3什么是中間體Intermediate？ICHQ7A的定義：原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料。中間體可以分離或不分離。(注：ICHQ7指南只涉及該公司定義為原料藥生產(chǎn)起始點(diǎn)以后生產(chǎn)的中間體。)返回本節(jié)目錄返回總目錄15原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)1.3什么是中間體Intermediate？ICHQ7151.4什么是原料藥起始物料APIStartingMaterial？ICHQ7A定義：是指一種原料、中間體或API，用來(lái)生產(chǎn)一種API，并以重要結(jié)構(gòu)片段的形式結(jié)合到API結(jié)構(gòu)中。API的起始物料可能是在市場(chǎng)上有售、能夠通過(guò)合同或商業(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)得，或由生產(chǎn)廠(chǎng)家自制。API的起始物料一般來(lái)說(shuō)有明確的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。返回本節(jié)目錄返回總目錄16原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)1.4什么是原料藥起始物料APIStartingMa161.4什么是原料藥的起始物料APIStartingMaterial？（續(xù)）

那么，如何定義“重要結(jié)構(gòu)片段”？是指分子結(jié)構(gòu)中對(duì)API分子的藥理活性有貢獻(xiàn)或是有重要意義的部分（ICHQ7AUS問(wèn)與答）它常被申報(bào)人錯(cuò)誤地解釋為原料藥結(jié)構(gòu)相近的片段，適用于對(duì)原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對(duì)的。(EMA針對(duì)ICHQ11反思報(bào)告注釋5)返回本節(jié)目錄返回總目錄17原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)1.4什么是原料藥的起始物料APIStartingMa171.5API起始物料與GMP適用范圍返回本節(jié)目錄返回總目錄18原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)1.5API起始物料與GMP適用范圍返回本節(jié)目錄返回總目181.6工藝流程與起始物料選擇返回本節(jié)目錄返回總目錄AS:原料藥(AS)SM:原料藥的起始原料原料藥粗品原料藥中間體3最終中間體中間體1中間體2定制合成起始物料前體起始物料1變更控制和CGMP適用界限商品試劑簡(jiǎn)單酯化物反應(yīng)/結(jié)晶ICHQ11EUASMF19原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)1.6工藝流程與起始物料選擇返回本節(jié)目錄返回總目錄AS:191.6工藝流程與注冊(cè)申報(bào)范圍返回本節(jié)目錄返回總目錄FDACMC指南20原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)1.6工藝流程與注冊(cè)申報(bào)范圍返回本節(jié)目錄返回總目錄FDA20二、為什么要關(guān)注原料藥起始物料2.1ICH注冊(cè)指南要求2.2歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求2.3美國(guó)FDA

CMC行業(yè)指南要求2.4WHOPQ注冊(cè)要求2.5中國(guó)藥政注冊(cè)要求返回總目錄21原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)二、為什么要關(guān)注原料藥起始物料2.1ICH注冊(cè)指南要求返回212.1ICH注冊(cè)指南要求

1）ICHQ7，原料藥GMP指南，2000年11月10日批準(zhǔn)實(shí)施定義了什么是原料藥起始物料，并規(guī)定“從起始物料的引入開(kāi)始，中間體和原料藥的生產(chǎn)，應(yīng)遵守GMP的規(guī)范”。但該文件沒(méi)有規(guī)定如何選擇起始物料。2）ICHQ11，原料藥的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，2012年5月1日批準(zhǔn)實(shí)施對(duì)應(yīng)如何選擇起始物料和申報(bào)時(shí)應(yīng)提交的信息提供了指導(dǎo)原則。返回總目錄返回本節(jié)目錄22原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)2.1ICH注冊(cè)指南要求

1）ICHQ7，原料藥GMP222.2歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求1）CHEMISTRYOFACTIVESUBSTANCES，原料藥化學(xué)指南，1987年10月2）CPMP/QWP/130/96,Rev1，新原料藥化學(xué)指南，2003年12月1日3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015，原料藥化學(xué)指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日上述三個(gè)指南，規(guī)定了應(yīng)如何編寫(xiě)原料藥申報(bào)的技術(shù)資料(ASMF)，包含了起始物料應(yīng)提交哪些內(nèi)容。返回總目錄返回本節(jié)目錄23原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)2.2歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求1）CHEMISTRYOFA232.2歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求4）EMA/448443/2014，化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求思考，2014年9月12日，歐洲藥品管理局（EMA）針對(duì)ICHQ11發(fā)布了該反思報(bào)告，以澄清EMA對(duì)如何選擇起始物料的看法。5）PA/PH/CEP(04)2,6R，CEP修訂和更新要求指南,EDQM（歐洲藥典委員會(huì)）于2014年7月發(fā)布，載明起始物料發(fā)生變更應(yīng)提交哪些資料。6）EDQM發(fā)布的新CEP申請(qǐng)10大缺陷，第1名，起始物料資料信息不充分（合成路線(xiàn)，雜質(zhì)譜，如有關(guān)物質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑，攜帶至成品中的雜質(zhì)），第3名，起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不合適（特別易攜帶至成品的有關(guān)物質(zhì)和殘留溶媒）返回總目錄返回本節(jié)目錄24原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)2.2歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求4）EMA/448443/20242.3FDACMC指南要求

1）美國(guó)第II類(lèi)原料藥DMF完整性評(píng)估，2016年2月，美國(guó)FDA發(fā)布的行業(yè)指南中，規(guī)定了起始物料應(yīng)提供哪些資料（明確要求按照ICHQ11原則選擇起始物料，并提供理由闡述）2）FDA行業(yè)指南，已批準(zhǔn)上市NDA/ANDA的年度報(bào)告，對(duì)起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法相關(guān)的變更分類(lèi)有規(guī)定。返回總目錄返回本節(jié)目錄25原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)2.3FDACMC指南要求

1）美國(guó)第II類(lèi)原料藥DMF252.4WHOPQ注冊(cè)要求1）WHOTRSNo.957Annex4，WHOAPIMF指南，包含了起始物料的選擇和控制應(yīng)提交的資料。返回總目錄返回本節(jié)目錄26原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)2.4WHOPQ注冊(cè)要求1）WHOTRSNo.957262.5中國(guó)藥政注冊(cè)要求1）新注冊(cè)分類(lèi)4、5.2類(lèi)申報(bào)資料要求(試行)-CTD指南，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2016年第80號(hào)通告的附件，更新細(xì)化了起始物料應(yīng)提交資料的規(guī)定，起始物料的選擇應(yīng)符合ICHQ11和歐盟的相關(guān)要求。2）CDE審核缺陷：S2.1是否為粗品精制制備原料藥，S2.2是否采用游離酸/堿經(jīng)一步成鹽精制制備原料藥，S2.3I類(lèi)溶劑的使用是否是必須的返回總目錄返回本節(jié)目錄27原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)2.5中國(guó)藥政注冊(cè)要求1）新注冊(cè)分類(lèi)4、5.2類(lèi)申報(bào)資料要272.5中國(guó)藥政注冊(cè)要求2）CDE審核缺陷：2.4.1是否提供了重要起始物料的制備工藝2.4.2是否制訂了重要起始物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)返回總目錄返回本節(jié)目錄28原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)2.5中國(guó)藥政注冊(cè)要求2）CDE審核缺陷：返回總目錄返回28三、如何選擇起始物料？3.1ICHQ11的基本原則3.1.1化學(xué)合成原料藥

六原則

3.1.2半合成原料藥

總結(jié)3.1.3生物技術(shù)/生物產(chǎn)品3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思注釋1,2,3,4,5,6,73.3CDE的意見(jiàn)返回總目錄29原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)三、如何選擇起始物料？3.1ICHQ11的基本原則返回總293.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.a闡明雜質(zhì)的生成、走向和去除通常，在接近生產(chǎn)工藝前端的物料屬性或操作條件發(fā)生改變時(shí)，對(duì)原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和距離生產(chǎn)工藝終端步驟數(shù)量之間的關(guān)系，由兩個(gè)因素決定。一個(gè)考慮原料藥的物理屬性，另一個(gè)考慮雜質(zhì)的生成、走向和去除。原料藥的物理屬性，由發(fā)生在制造工藝最終結(jié)晶步驟和后續(xù)操作（如粉碎，微粉化）決定。返回總目錄返回第三節(jié)目錄30原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)303.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.a闡明雜質(zhì)的生成、走向和去除（續(xù)）在生產(chǎn)工藝前端引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)，相比在制造工藝后端生成的雜質(zhì)，一般有更多的機(jī)會(huì)在純化步驟去除（如洗滌，對(duì)分離的中間體進(jìn)行結(jié)晶），也因此很少有可能被帶入原料藥中。然而，有時(shí)候（如多肽或聚核苷酸的固相合成），質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和距離生產(chǎn)工藝終端步驟數(shù)量之間幾乎是不相關(guān)的?！綞MA注釋1】返回總目錄返回第三節(jié)目錄31原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)313.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.b建立合適的控制策略(API質(zhì)量和生產(chǎn)工藝控制，含雜質(zhì))藥政監(jiān)管部門(mén)，會(huì)對(duì)原料藥質(zhì)量及生產(chǎn)工藝控制的充分性進(jìn)行評(píng)估，包括對(duì)雜質(zhì)是否有恰當(dāng)?shù)目刂啤檫M(jìn)行這個(gè)評(píng)估，應(yīng)該在申請(qǐng)文件中充分描述原料藥的生產(chǎn)工藝，以便藥政監(jiān)管部門(mén)能夠理解雜質(zhì)是如何在工藝中形成的，工藝中的改變是如何影響雜質(zhì)的形成、走向和去除的，為什么擬定的控制策略適用于該原料藥的生產(chǎn)工藝。這一般要包括多步化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟的描述?！綞MA注釋2】返回總目錄返回第三節(jié)目錄32原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)323.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.c確定影響原料藥雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟這些步驟通常應(yīng)在申報(bào)文件3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝中描述?！綞MA注釋3】3.1.1.d在每個(gè)起始物料之后的生產(chǎn)工藝均要遵守GMP對(duì)于匯聚性原料藥生產(chǎn)工藝，其每個(gè)分支路線(xiàn)，是由一個(gè)或多個(gè)起始物料開(kāi)始。在ICHQ7中描述的GMP規(guī)定，適用于引入起始原料之后的每個(gè)分支路線(xiàn)。在GMP下實(shí)施的生產(chǎn)步驟和恰當(dāng)?shù)目刂撇呗裕餐ＷC原料藥的質(zhì)量?！綞MA注釋4】返回總目錄返回第三節(jié)目錄33原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)333.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.e化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)明確未分離的中間體，通常不適合作為起始物料。3.1.1.f包含了組成API的重要結(jié)構(gòu)片段【EMA注釋5】“重要的結(jié)構(gòu)片段”是為了區(qū)分起始物料和試劑、溶劑及其他原料。用來(lái)成鹽、成酯或其他簡(jiǎn)單衍生物的一般化學(xué)品，通常視為試劑。返回總目錄返回第三節(jié)目錄34原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)343.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.g綜合考慮上述6個(gè)基本原則【EMA注釋6】在選擇起始物料時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮上述所有基本原則，而非完全孤立的實(shí)施單個(gè)基本原則返回總目錄返回第三節(jié)目錄35原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)353.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化學(xué)合成APISM選擇-六原則總結(jié)a.雜質(zhì)來(lái)源、走向、清除機(jī)制明確b.雜質(zhì)控制策略合理c.關(guān)鍵步驟已確定d.引入后工藝遵守GMPe.化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)明確已分離f.含API關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段六原則不可缺返回總目錄返回第三節(jié)目錄36原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.1化363.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.2半合成原料藥起始物料的選擇【EMA注釋7】

3.1.2.a源物料或已分離中間體，作為起始物料

半合成原料藥：是指結(jié)構(gòu)組成中結(jié)合了化學(xué)合成和生物來(lái)源的片段（如來(lái)源于發(fā)酵或植物提取）。有時(shí)候，源物料（微生物或植物）作起始物料，開(kāi)始描述生產(chǎn)工藝。然而，如果在合成工藝中有一個(gè)已分離中間體，可證明符合上述合成原料藥起始物料選擇的原則，那么，這個(gè)已分離的中間體可以擬定為起始物料。返回總目錄返回第三節(jié)目錄37原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.2半合373.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.2半合成原料藥起始物料的選擇【EMA注釋7】

3.1.2.bSM表征和對(duì)雜質(zhì)譜的評(píng)估對(duì)已分離中間體做起始物料，應(yīng)評(píng)估可否通過(guò)分析來(lái)表征擬定的起始物料，包括其雜質(zhì)譜評(píng)估該發(fā)酵或植物物料本身及其提取工藝，是否影響API的雜質(zhì)譜。3.1.2.c來(lái)源于微生物和其他污染物的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)說(shuō)明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄38原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.2半合383.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.2半合成APISM的選擇-總結(jié)

發(fā)酵源、已分離，半合成、二選一已分離、循化合、六原則、表結(jié)構(gòu)、評(píng)雜質(zhì)微生物、多風(fēng)險(xiǎn)、瘋牛病、內(nèi)毒素金屬、蛋白、核酸、和多糖返回總目錄返回第三節(jié)目錄39原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.2半合393.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.3生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的起始物料的選擇細(xì)胞庫(kù)是生物技術(shù)/生物制劑品種的起始點(diǎn)。有的ICH區(qū)域，被稱(chēng)為源物料而在其他區(qū)域，被稱(chēng)為起始物料相關(guān)指南文件，請(qǐng)參考ICHQ5A，Q5B和Q5D。返回總目錄返回第三節(jié)目錄40原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.1ICHQ11：選擇SM的基本原則

3.1.3生403.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋1-針對(duì)SM選擇的基本原則a歐盟藥監(jiān)當(dāng)局需要查看原料藥的結(jié)構(gòu)是如何形成的。如ICHQ11中的定義，申報(bào)資料應(yīng)包括有足夠的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，即從前體分子片斷形成原料藥所涉及的化學(xué)合成步驟，以了解雜質(zhì)的生成、去向和控制。后期步驟，中間體的重結(jié)晶和成鹽，可以顯著影響原料藥的雜質(zhì)譜。但是，也需要提交前期合成步驟的資料，以了解雜質(zhì)被帶入的風(fēng)險(xiǎn)，及證明所擬的控制策略，足以轉(zhuǎn)移該風(fēng)險(xiǎn)。因此，重結(jié)晶和成鹽，均不能被作為化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，包括粉碎或過(guò)篩，這些也不太可能對(duì)原料純度產(chǎn)生影響的步驟。返回總目錄返回第三節(jié)目錄41原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋1413.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋1-針對(duì)SM選擇的基本原則a

（續(xù)）另外，要記錄下足夠次數(shù)的純化步驟，以了解雜質(zhì)的去向和清除。在一個(gè)容器里進(jìn)行多個(gè)合成轉(zhuǎn)化，而不將中間體分離出來(lái)（有時(shí)稱(chēng)為疊加反應(yīng)或一鍋煮法），則使得純化的可能性，比起將中間體分離出來(lái)，會(huì)更小。這是因?yàn)樵趶?fù)雜反應(yīng)中，更多的變量參數(shù)，會(huì)對(duì)所生產(chǎn)原料藥的質(zhì)量，帶來(lái)更大的波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。法規(guī)人員，因此希望對(duì)工藝有較高水平的了解和控制，并與風(fēng)險(xiǎn)水平相當(dāng)。鑒于這些原因，短的合成路線(xiàn)一般是不會(huì)被接受的。返回總目錄返回第三節(jié)目錄42原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋1423.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述，例如，從起始物料到原料藥，一般應(yīng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量比較關(guān)鍵的、所有合成步驟。要提交實(shí)際存在和潛在雜質(zhì)的形成、去向和清除的討論。<潛在雜質(zhì)>指基于反應(yīng)機(jī)理、副反應(yīng)、降解而可能會(huì)生成的雜質(zhì)，包括所用的試劑、催化劑和溶劑。還要有可定性和定量檢測(cè)實(shí)際和潛在雜質(zhì)的分析技術(shù)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄43原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針433.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

（續(xù)）

所提交的文件，應(yīng)便于審評(píng)員評(píng)估，生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定，工藝是否受到良好控制，從而可持續(xù)地獲得具備適當(dāng)質(zhì)量的原料藥。起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)的合理限度合成中所用溶劑、試劑和催化劑的限度，適當(dāng)時(shí)返回總目錄返回第三節(jié)目錄44原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針443.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

（續(xù)）

關(guān)鍵步驟對(duì)影響API質(zhì)量的關(guān)鍵步驟的控制，應(yīng)在模塊3.2.S.2.4中申報(bào)描述。關(guān)鍵步驟的定義，指該步驟的工藝條件、測(cè)試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在預(yù)定的限度內(nèi)，以保證API符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵步驟的識(shí)別，要考慮為將控制工藝條件在預(yù)定限度內(nèi)或符合中控測(cè)試所面臨的難度，以及超出限度時(shí)的后果。返回總目錄返回第三節(jié)目錄45原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針453.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

（續(xù)）

關(guān)鍵步驟(續(xù))某個(gè)特定步驟的關(guān)鍵性，與其距API的遠(yuǎn)近（即合成步驟），后續(xù)的處理工藝和總體控制策略有關(guān)?？刂撇呗赞D(zhuǎn)移了與特定關(guān)鍵步驟有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，但并不一定會(huì)影響其關(guān)鍵性。應(yīng)在整個(gè)合成工藝中，考慮將下述例子列為關(guān)鍵步驟。該清單并未列出所有可能，也無(wú)意暗示都必須包括在模塊3.2.S.2.2中。返回總目錄返回第三節(jié)目錄46原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針463.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

（續(xù)）

關(guān)鍵步驟(舉例)涉及關(guān)鍵雜質(zhì)形成和/或清除的步驟：如果一個(gè)步驟具有清除雜質(zhì)的能力，一旦清除不了，該雜質(zhì)就會(huì)被帶入原料藥，則該步驟應(yīng)作為關(guān)鍵步驟。該類(lèi)關(guān)鍵步驟不僅包括化學(xué)反應(yīng)步驟，也包括分離純化步驟，如萃取分相和結(jié)晶。引入原料藥特征關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征的步驟：例如關(guān)鍵基團(tuán)或立體化學(xué)結(jié)構(gòu)返回總目錄返回第三節(jié)目錄47原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針473.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

（續(xù)）

關(guān)鍵步驟(舉例-續(xù))需要精細(xì)的化學(xué)計(jì)量控制的步驟：如溫度、pH或其他工藝變量，對(duì)原料藥質(zhì)量非常重要的步驟使用或產(chǎn)生基因毒性化合物的步驟采用一類(lèi)溶劑和/或有毒金屬的步驟有多變量會(huì)影響反應(yīng)結(jié)果的復(fù)雜化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟：多種試劑、催化劑、溶劑等最終純化步驟返回總目錄返回第三節(jié)目錄48原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針483.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

（續(xù)）

對(duì)原料藥雜質(zhì)譜有影響的工藝步驟應(yīng)討論和識(shí)別，對(duì)原料藥雜質(zhì)譜有影響的工藝步驟，因一般需在申報(bào)資料3.2.S.2.2中描述?？刹捎玫姆椒ㄖ?，是對(duì)起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的特定項(xiàng)目進(jìn)行控制（例如，手性雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)限度）。這類(lèi)提議是否被接受將取決于該起始物料與原料藥的接近程度，及其對(duì)原料藥質(zhì)量產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄49原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針493.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

（續(xù)）

關(guān)鍵步驟對(duì)固體形態(tài)特性產(chǎn)生影響的步驟都會(huì)被認(rèn)為是關(guān)鍵的，尤其是如果原料藥是用于固體制劑生產(chǎn)時(shí)，因?yàn)檫@些可能會(huì)對(duì)原料藥的溶出度有不良影響，從而影響到生物利用度。針對(duì)“3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝”中標(biāo)識(shí)的關(guān)鍵步驟，要提交檢測(cè)項(xiàng)和可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所做出的論證。返回總目錄返回第三節(jié)目錄50原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針503.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

（續(xù)）

較短的合成路線(xiàn)論證一個(gè)較短的合成路線(xiàn)，也有可能被接受的，但需要有明確的科學(xué)理由，并且是例外情況，而非常態(tài)。在這種情況下，要證明合成起始物料的步驟對(duì)于原料藥的質(zhì)量并不關(guān)鍵（如上定義），將為避免源自非GMP步驟污染所采用的工藝步驟，要結(jié)合到控制策略中。返回總目錄返回第三節(jié)目錄51原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針513.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b

（續(xù)）

起始物料本身是一種原料藥包括在歐洲藥典各論中，且原料藥生產(chǎn)商已證明歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用于該起始物料，該起始物料持有CEP，則是可以接受的。另一種情況是，該起始物料可能已經(jīng)作為原料藥被用于歐盟上市許可的制劑中。不管怎樣，在申報(bào)資料中要提交上市許可仍處于有效狀態(tài)的明確證據(jù)，以及起始物料在GMP下生產(chǎn)，符合已上市產(chǎn)品中所用原料藥相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄52原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針523.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋3-針對(duì)SM選擇的基本原則c

因此，對(duì)原料藥純度來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵的步驟，需要在GMP條件下實(shí)施，并遵守所要求的控制，這是所有控制策略不可分割的一部分。返回總目錄返回第三節(jié)目錄53原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋3-針533.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d

原料藥GMP的要求（ICHQ7），已納入了歐盟藥品管理法第4卷，GMP，第二部，“用作起始物料的原料藥的基本要求”。對(duì)于原料藥，從起始物料引入之后、且對(duì)控制策略有重要影響的生產(chǎn)工藝，均適用GMP。GMP指南，意在幫助企業(yè)保證原料藥符合其應(yīng)有的質(zhì)量和純度要求。返回總目錄返回第三節(jié)目錄54原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針543.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d

令歐盟藥監(jiān)機(jī)構(gòu)擔(dān)憂(yōu)的是，某些雜質(zhì)，從非GMP生產(chǎn)步驟引入原料藥，如常規(guī)分析測(cè)試不能檢測(cè)出來(lái)，則具有較大的風(fēng)險(xiǎn)，例如，前端非GMP工藝中，用于其它目的罐沒(méi)有徹底清潔、或工藝控制不充分。在GMP條件下進(jìn)行的合成步驟越少，對(duì)原料藥質(zhì)量造成的風(fēng)險(xiǎn)就越高。返回總目錄返回第三節(jié)目錄55原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針553.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d

對(duì)特定的生產(chǎn)路線(xiàn)采用控制策略，可以轉(zhuǎn)移與生產(chǎn)工藝相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，保證原料藥的質(zhì)量。控制策略保證了單個(gè)批次的質(zhì)量，而GMP則可以保證控制策略有效性所需的條件不會(huì)隨時(shí)間而變化。這并非說(shuō)，如有良好的控制策略就采用很短的GMP合成路線(xiàn)，或者在GMP下實(shí)施較長(zhǎng)的合成路線(xiàn)來(lái)彌補(bǔ)較差的控制策略，都不被EU接受。起始物料、中間和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、反應(yīng)參數(shù)（化學(xué)計(jì)量、溫度、pH值、反應(yīng)時(shí)間等）、中控、放行測(cè)試，以及GMP控制下的操作，所有這些都是控制策略不可分割的一部分。返回總目錄返回第三節(jié)目錄56原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針563.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d

盡管，并不反對(duì)起始物料生產(chǎn)商按照GMP原則操作對(duì)申請(qǐng)人/生產(chǎn)商聲明如“我們承諾按照GMP生產(chǎn)起始物料，并愿意接受檢查”，EU官方是不接受的因?yàn)樵纤幤鹗嘉锪系纳a(chǎn)，現(xiàn)在不在EUGMP指南的適用范圍內(nèi)。并且，現(xiàn)在也沒(méi)有檢查程序，起始物料之前的步驟對(duì)于申報(bào)人和檢查人來(lái)說(shuō)也并不透明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄57原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針573.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d

同樣的，審閱人員不會(huì)接受第三方的保密資料，這些提議有時(shí)是由起始物料或中間體生產(chǎn)商或合成工藝所用原料的供應(yīng)商提出的，目的是將一個(gè)高級(jí)中間體作為起始物料。如果說(shuō)曾經(jīng)接受過(guò)這類(lèi)的GMP聲明，那么并不表示在產(chǎn)品的生命周期都是需要的，也就是說(shuō)如果之后對(duì)供應(yīng)鏈有變更，或?qū)ζ鹗嘉锪锨暗纳a(chǎn)步驟有變更，可以不需要提交相同的聲明。EU當(dāng)局不會(huì)要求或強(qiáng)制提交該聲明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄58原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針583.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d

在被批準(zhǔn)后，如果因合成路線(xiàn)的變更，需要重新界定起始物料，則必須根據(jù)本文列出的相同原則，進(jìn)行提議、論述和評(píng)估。EU當(dāng)局不會(huì)接受類(lèi)似“該中間體或起始物料可以由其它已確認(rèn)合格供應(yīng)商提供”的簡(jiǎn)單聲明，除非申報(bào)人提交了其來(lái)源的詳細(xì)資料，并且當(dāng)局完成了法規(guī)評(píng)審。返回總目錄返回第三節(jié)目錄59原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針593.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d

通過(guò)對(duì)ASMF、CEP文檔或模塊3.2.S提交更新或變更、來(lái)縮短已批準(zhǔn)的合成路線(xiàn)的某些分支，常常因?yàn)閷⒑铣陕肪€(xiàn)的一部分外包出去了。這表示，之前作為中間體的物料，要重新定義為新的起始物料，但是接受這種提議，將會(huì)降低法規(guī)監(jiān)管力度，弱化控制策略。如果與生命周期內(nèi)供應(yīng)鏈的變更相關(guān)聯(lián)，這種變更可能對(duì)原料藥整體質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，則對(duì)它的關(guān)注，就顯得尤為重要。因此，如沒(méi)有非常好的科學(xué)理由，縮短生產(chǎn)工藝是不太可能被接受的。返回總目錄返回第三節(jié)目錄60原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針603.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋5-原文

術(shù)語(yǔ)“重要結(jié)構(gòu)片斷”常被申報(bào)人錯(cuò)誤地解釋為與原料藥結(jié)構(gòu)相近。在本文中，該短語(yǔ)適用于對(duì)原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對(duì)的。聲明一個(gè)較高級(jí)的中間體是一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)片斷，從而論證其可以作為起始物料會(huì)被認(rèn)為是無(wú)效的。因?yàn)槿绻@樣的話(huà)，那么生產(chǎn)工藝中的所有中間體都可被作為起始物料了。返回總目錄返回第三節(jié)目錄61原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋5-原613.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋6-原文

在論述起始物料的選擇時(shí)，要采用適當(dāng)?shù)目茖W(xué)原理進(jìn)行論述，考慮整個(gè)合成方法和控制策略，結(jié)合上列所有各類(lèi)原則。通常，申報(bào)人/生產(chǎn)商會(huì)選擇少數(shù)幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，使用它們對(duì)起始物料的選擇進(jìn)行論述，例如，“化合物X特性清楚，被分離，具有清楚的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，成為原料藥的重要結(jié)構(gòu)片斷，因此根據(jù)ICHQ11它被選擇作為起始物料”。這樣的論述不夠全面，因此不會(huì)被接受。僅僅只有控制策略的話(huà)，是不足以作為起始物料的論證依據(jù)的。同樣，合成路線(xiàn)很長(zhǎng)并不能彌補(bǔ)很差的控制策略。返回總目錄返回第三節(jié)目錄62原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋6-原623.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋7原文再次強(qiáng)調(diào)的是，半合成起始物料，應(yīng)符合上述起始物料通則，這已經(jīng)在注釋6里做了總結(jié)。根據(jù)注釋2中的定義，如果發(fā)酵步驟或提取步驟被認(rèn)為是很關(guān)鍵的，考慮到發(fā)酵工藝或提取步驟的易變/不可控性，其生產(chǎn)應(yīng)該在GMP條件下操作。返回總目錄返回第三節(jié)目錄63原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

3.2.1注釋7633.3CDE觀(guān)點(diǎn)

起始原料選擇的基本原則：（2015年CDE培訓(xùn)PPT-對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)要點(diǎn)的解析–李眉）1）應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段，反應(yīng)試劑與溶劑不屬于起始原料。2）原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)應(yīng)對(duì)起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。返回總目錄返回第三節(jié)目錄64原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.3CDE觀(guān)點(diǎn)

起始原料選擇的基本原則：（2015年C643.3CDE觀(guān)點(diǎn)

起始原料選擇的基本原則：(續(xù))3）起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿(mǎn)足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來(lái)源，必要時(shí)應(yīng)符合GMP生產(chǎn)的有關(guān)要求，并配合各級(jí)藥監(jiān)部門(mén)做好原料藥的GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。4）起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過(guò)程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄65原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)3.3CDE觀(guān)點(diǎn)

起始原料選擇的基本原則：(續(xù))3）起始65四、申報(bào)時(shí)應(yīng)提供哪些資料4.1ICHQ11的要求4.1.1合成原料藥4.1.2半合成原料藥4.1.3生物技術(shù)/生物產(chǎn)品4.2EMA對(duì)ICHQ11的反思注釋8,9,10,11返回總目錄66原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)四、申報(bào)時(shí)應(yīng)提供哪些資料4.1ICHQ11的要求返回總目664.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

起始物料或源物料的信息申報(bào)應(yīng)標(biāo)識(shí)出所有擬定的起始原料或源物料，并提供適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量指標(biāo)。對(duì)合成和半合成原料藥的起始物料的選擇，必須進(jìn)行合理性解釋。【注釋8】返回總目錄返回第四節(jié)目錄67原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

起始物料或源物料674.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.1合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋a)提供合理性解釋?zhuān)瑧?yīng)包含以下信息起始物料分析方法檢測(cè)其雜質(zhì)的能力這些雜質(zhì)及其后續(xù)衍生物的去向和去除各起始物料的質(zhì)量指標(biāo)，對(duì)控制策略的貢獻(xiàn)【注釋9】返回總目錄返回第四節(jié)目錄68原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.1合成684.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.1合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋b)合理性解釋的證明材料，包括該API現(xiàn)行合成路線(xiàn)的流程圖，標(biāo)示擬定的起始物料c)變更控制起始物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、API合成路線(xiàn)（從起始物料至最終原料藥）發(fā)生變更，必須提交官方審核，批準(zhǔn)后才能實(shí)施。d)供應(yīng)商管理有關(guān)起始物料供應(yīng)商，還要符合當(dāng)?shù)厮幷C(jī)構(gòu)的區(qū)域性要求【注釋10】返回總目錄返回第四節(jié)目錄69原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.1合成原694.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.1合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋e)商業(yè)化可得的化學(xué)品作為起始物料，一般不需要做合理性解釋通常也作為現(xiàn)有的、非藥用商品上市銷(xiāo)售f)定制合成生產(chǎn)的化學(xué)品不認(rèn)為是商業(yè)化可得的如被擬定為起始物料，也要按照ICHQ11第5.1.1節(jié)的原則，并作選擇合理性解釋。返回總目錄返回第四節(jié)目錄70原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.1合成原704.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.1合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋g)額外純化后原料作為起始物料在某些情況下，原料藥生產(chǎn)商可能需要采取額外的純化步驟，以確保商業(yè)化可得的起始物料的質(zhì)量始終如一。額外的純化步驟，在申報(bào)文件的原料藥生產(chǎn)工藝描述一節(jié)中描述。h)對(duì)購(gòu)入的和純化后的起始物料，通常都必須提供規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)?！咀⑨?1】返回總目錄返回第四節(jié)目錄71原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.1合成原714.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.2半合成原料藥的起始物料選擇的合理性解釋已分離中間體，被擬定為半合成原料藥的起始物料必須提供一份合理化解釋文件,針對(duì)該起始物料符合ICHQ11第5.1.1節(jié)中基本原則的理由。否則，申請(qǐng)人就必須從源物質(zhì)（微生物或植物物質(zhì)）開(kāi)始詳細(xì)描述相關(guān)的制造工藝，適當(dāng)時(shí)，還必須對(duì)這些物料進(jìn)行確認(rèn)。返回總目錄返回第四節(jié)目錄72原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.2半合成原724.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.3生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的源物料或起始物料的資格確認(rèn)指導(dǎo)原則包含在ICHQ5A，Q5B和Q5D中返回總目錄返回第四節(jié)目錄73原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.1ICHQ11要求提供的申報(bào)資料

4.1.3生物技術(shù)734.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋8原文要提交起始物料生產(chǎn)商和供應(yīng)商的資料，包括名稱(chēng)、地址、生產(chǎn)所用合成路線(xiàn)圖、標(biāo)示所用的所有試劑、催化劑和溶劑。沒(méi)有這些資料，就無(wú)法對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性進(jìn)行適當(dāng)評(píng)審。起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括雜質(zhì)，應(yīng)考慮對(duì)已知、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)制訂適當(dāng)?shù)南薅?，適當(dāng)時(shí)還要制訂起始物料合成中所用的溶劑、試劑和催化劑的限度。應(yīng)根據(jù)起始物料中出現(xiàn)雜質(zhì)的來(lái)源、去向和清除情況建立可接受標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)時(shí)，應(yīng)開(kāi)發(fā)方法以能檢測(cè)到可反應(yīng)的異構(gòu)體和其它雜質(zhì)，以及可能帶入原料藥的雜質(zhì)。返回總目錄返回第四節(jié)目錄74原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋8744.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋8原文（續(xù)）所用的分析方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。如果該分析方法對(duì)于控制原料藥的質(zhì)量非常關(guān)鍵，則需要采用表格總結(jié)的方式提交驗(yàn)證結(jié)果。當(dāng)然，并不需要提交驗(yàn)證報(bào)告。返回總目錄返回第四節(jié)目錄75原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋8754.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋9原文起始物料的適用性需要根據(jù)5.1部分中的原則作整體論述，而不只是針對(duì)選擇的單個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行論述。要讓起始物料的論述讓人滿(mǎn)意，對(duì)論證內(nèi)容進(jìn)行評(píng)審時(shí)最關(guān)鍵的是描述雜質(zhì)的形成、去向和清除。申報(bào)文件中必須包括對(duì)已知和未知雜質(zhì)的適當(dāng)討論，包括殘留溶劑、催化劑、金屬和試劑。起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括已知、未知和總雜質(zhì)（包括潛在的基因毒性）的檢驗(yàn)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)時(shí)，應(yīng)包括原料藥合成中所用溶劑、試驗(yàn)和催化劑的限度。如果對(duì)雜質(zhì)的討論不夠充分，評(píng)審人員就無(wú)法對(duì)所擬的起始物料及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。返回總目錄返回第四節(jié)目錄76原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋976原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)培訓(xùn)課件774.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋10原文-續(xù)要強(qiáng)調(diào)的是，上市許可持有人，承擔(dān)著在產(chǎn)品生命周期中維護(hù)原料藥質(zhì)量的法定責(zé)任。這意味著，起始物料合成路線(xiàn)的變更，都要評(píng)估其對(duì)原料藥質(zhì)量的影響，所有可能會(huì)產(chǎn)生影響的修訂，例如，起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)商的變更，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖兏陥?bào)。原料藥生產(chǎn)商，通常是獨(dú)立于申報(bào)人的，在此扮演了非常重要的角色，也有責(zé)任保證其所生產(chǎn)的原料藥的質(zhì)量。返回總目錄返回第四節(jié)目錄78原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋10784.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋11原文僅僅聲明一種物料是商業(yè)可獲得，而沒(méi)有其它支持性資料，是不夠充分，不能證明其可以作為起始物料。申報(bào)人有責(zé)任說(shuō)明，該商業(yè)可獲得的起始物料，不是訂制合成的，而是非制藥市場(chǎng)所用的商業(yè)化物料，在申報(bào)資料中提交支持性文件進(jìn)行證明。還要證明，商業(yè)可獲得的起始物料的質(zhì)量，足以滿(mǎn)足原料藥的生產(chǎn)使用要求。為使評(píng)審人員能評(píng)估是否有必要對(duì)商業(yè)可獲得物料作進(jìn)一步精制，還需要提交雜質(zhì)譜的資料。返回總目錄返回第四節(jié)目錄79原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.2EMA對(duì)ICHQ11的反思

4.2.1注釋11794.3CDE觀(guān)點(diǎn)-受理技術(shù)要求

對(duì)起始物料信息的提交要求（2015年CDE培訓(xùn)PPT-對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)要點(diǎn)的解析–李眉）①列出所有起始物料并提供生產(chǎn)商信息，包括起始物料生產(chǎn)商名稱(chēng)、聯(lián)系方式和生產(chǎn)地點(diǎn)。②對(duì)起始物料選擇的合理性進(jìn)行討論并提供相關(guān)支持性信息。③提供各起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法和檢驗(yàn)報(bào)告，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除鑒別、含量等項(xiàng)目外，應(yīng)特別關(guān)注對(duì)雜質(zhì)的控制。④提供起始物料的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。返回總目錄返回第四節(jié)目錄80原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.3CDE觀(guān)點(diǎn)-受理技術(shù)要求

對(duì)起始物料信息的提交要求（804.3CDE觀(guān)點(diǎn)-受理技術(shù)要求

對(duì)起始物料信息的提交要求（續(xù)）⑤不同來(lái)源或采用不同工藝生產(chǎn)的起始物料可能有不同的雜質(zhì)譜，如起始物料有多個(gè)來(lái)源或多種生產(chǎn)工藝，應(yīng)分別提供相關(guān)的信息，并基于研究數(shù)據(jù)分析起始物料來(lái)源、工藝的不同對(duì)原料藥質(zhì)量的影響。⑥原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)如需要對(duì)起始物料進(jìn)行精制，精制工藝應(yīng)包含在原料藥的生產(chǎn)工藝描述中，并提供起始物料精制前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。返回總目錄返回第四節(jié)目錄81原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)4.3CDE觀(guān)點(diǎn)-受理技術(shù)要求

對(duì)起始物料信息的提交要求81五、起始物料的案例5.15.2嗎替麥考酚酯發(fā)酵工藝CDE申報(bào)案例返回總目錄82原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)五、起始物料的案例5.1返回總目錄82原料藥起始物料法規(guī)要求82五、起始物料的案例

5.2發(fā)酵半合成原料藥CDE申報(bào)案例（2015年CDE培訓(xùn)PPT-對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)要點(diǎn)的解析–李眉）如果起始原料為微生物發(fā)酵的產(chǎn)物，需提供----菌種來(lái)源的證明菌種分類(lèi)鑒定菌種篩選及五代以上的傳代穩(wěn)定性研究發(fā)酵工藝提取工藝

-----等詳細(xì)的資料返回總目錄返回第五節(jié)目錄83原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)五、起始物料的案例

5.2發(fā)酵半合成原料藥CDE申報(bào)案例83五、起始物料的案例

5.2嗎替麥考酚酯發(fā)酵半合成原料藥CDE申報(bào)案例嗎替麥考酚酯（MycophenolateMofetil）是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯類(lèi)衍生物,由羅氏公司開(kāi)發(fā)。用于預(yù)防急性器官排異反應(yīng)，治療同種異體腎移植后難治性排異反應(yīng)。還用于心臟移植、骨髓移植、狼瘡性腎炎、原發(fā)性腎病綜合癥以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。合成工藝如下:返回總目錄返回第五節(jié)目錄84原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)五、起始物料的案例

5.2嗎替麥考酚酯發(fā)酵半合成原料藥84五、起始物料的案例

5.2嗎替麥考酚酯發(fā)酵半合成原料藥CDE申報(bào)案例

某菌株系從國(guó)內(nèi)----土壤中分離獲得，保藏在----集團(tuán)菌種保藏中心