《藥物化學基礎(中職藥劑專業(yè))》第12章：抗生素課件

第12章抗生素第12章抗生素幽門螺桿菌肺炎鏈球菌夾膜大腸桿菌破傷風桿菌綠膿桿菌幽門螺桿菌肺炎鏈球菌夾膜大腸桿菌破傷風桿菌綠膿桿菌主要內(nèi)容

第1節(jié)β—內(nèi)酰胺類抗生素一、青霉素及半合成青霉素類二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類三、β-內(nèi)酰胺類抗生素的穩(wěn)定性四、β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑六、代表藥物第2節(jié)氨基糖苷類抗生素第3節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第4節(jié)四環(huán)素類抗生素第5節(jié)氯霉素類抗生素第6節(jié)其他類抗生素主要內(nèi)容定義——抗生素是指某些微生物的次級代謝產(chǎn)物或用化學方法合成的藥物，能選擇性地抑制或殺滅病原微生物，而對宿主不會產(chǎn)生嚴重的毒性。

來源——不僅來自微生物，現(xiàn)已擴大到由動、植物和利用化學合成或半合成的方法來制得。目前抗生素的主要來源為生物合成、人工半合成或全合成。

分類——按化學結(jié)構(gòu)抗生素可分為：β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素和其他類?！锒x——抗生素是指某些微生物的次級代謝產(chǎn)物或用化學方法合成的第1節(jié)β—內(nèi)酰胺類抗生素一、青霉素及半合成青霉素類二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類三、β-內(nèi)酰胺類抗生素的穩(wěn)定性四、β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑六、代表藥物第1節(jié)β—內(nèi)酰胺類抗生素《藥物化學基礎(中職藥劑專業(yè))》第12章：抗生素ppt課件《藥物化學基礎(中職藥劑專業(yè))》第12章：抗生素ppt課件《藥物化學基礎(中職藥劑專業(yè))》第12章：抗生素ppt課件《藥物化學基礎(中職藥劑專業(yè))》第12章：抗生素ppt課件β-內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素類（12-1）6-氨基青霉烷酸6-APA頭孢菌素類（12-2）7-氨基頭孢烷酸7-ACA本節(jié)主要介紹內(nèi)容（12-1）（12-2）β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類青霉素類（12-1）（12-1）（12-2）β-內(nèi)酰胺類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類:氨曲南（12-3）碳青霉烯類：亞胺培南（12-4）頭霉素類（甲氧頭孢，12-5）（13-3）（13-4）（13-5）β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類（13-3）（13-4）（13-5）β-內(nèi)酰胺類抗生素的從以上結(jié)構(gòu)分析：

1.有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)；

2.β-內(nèi)酰胺環(huán)通過N1和鄰近的第三碳原子與另一五元或六元雜環(huán)相稠合；

3.β-內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，與稠合的五元或六元雜環(huán)不共平面；

4.與N1相鄰的碳原子上（2位）連有一個羧基COOH；

5.β-內(nèi)酰胺環(huán)的α位上都有一個酰胺CONH基側(cè)鏈。(除了碳青霉烯類）從以上結(jié)構(gòu)分析：

1.有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)；

2.β-頭孢類藥物的基本結(jié)構(gòu)()

A．6—氨基青霉烷酸

B．氫化駢四苯

C．對氨基苯磺酰胺

D．4—喹諾酮

E．7—氨基頭孢烷酸

頭孢類藥物的基本結(jié)構(gòu)()

A．6—氨基青霉烷酸

B4)

半合成青霉素的重要原料是

A.5-ASA

B.6-APA

C.7-ADA

D.二氯亞砜

4)

半合成青霉素的重要原料是

A.5-ASA

一、青霉素及半合成青霉素類（一）青霉素

青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類結(jié)構(gòu)相似的抗生素。其中以青霉素G（12－6）和青霉素V（12－7）最常見。臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽。6-APA

（13-6）

（13-7）

一、青霉素及半合成青霉素類（一）青霉素6-APA（13-6

青霉素V是在產(chǎn)生青霉素G的同一種菌種中，加入N-（2－羥乙基苯氧基）乙酰胺作前體而生物合成的。其抗菌活性較低，但比青霉素更穩(wěn)定，不易被胃酸破壞，可以口服。

青霉素V是在產(chǎn)生青霉素G的

天然青霉素的優(yōu)缺點優(yōu)點：青霉素對各種球菌和革蘭陽性菌療效好，毒性低。缺點：但抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，對酸不穩(wěn)定，少數(shù)人嚴重過敏。天然青霉素的優(yōu)缺點優(yōu)點：青（二）半合成青霉素

耐酸耐酶廣譜各種類型的側(cè)鏈半合成青霉素β-內(nèi)酰胺環(huán)氫化噻唑環(huán)（二）半合成青霉素耐酸各種類型的側(cè)鏈半合成青霉素β-內(nèi)酰胺

1.耐酸青霉素在青霉素側(cè)鏈酰胺α－位上引入吸電子基。如非奈西林（12－8）、丙匹西林（12－9）均對酸較穩(wěn)定，可以口服，且口服吸收比青霉素V好。1.耐酸青霉素在青霉素側(cè)鏈酰胺α－位上吸電子基，供電子基吸電子基顧名思義就是能吸引電子的基團，比如苯環(huán)，羥基OH，羧基COOH，鹵素原子F,CL,BrI等。而烴基（-CH3）就是供電子的基團。吸電子基，供電子基吸電子基顧名思義就是能吸引電子的基團，比如

2.耐酶青霉素在改造青霉素的過程中，在側(cè)鏈酰胺羰基上引入一些體積較大的基團，如三苯甲基青霉素（13－10）、苯唑西林（12－11）、雙氯西林（12－12）。它們既耐酶又耐酸。2.耐酶青霉素在改造青霉素的過程中，在

3.廣譜青霉素

側(cè)鏈氨基NH2的存在，對革蘭陰性菌有較強的抑制作用。如從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的阿地西林（13－13），對革蘭陽性菌的作用比青霉素弱，但對革蘭陰性菌作用優(yōu)于青霉素。（13-13）3.廣譜青霉素側(cè)鏈氨基NH2的存在，對《藥物化學基礎(中職藥劑專業(yè))》第12章：抗生素ppt課件對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌都有較強抑制作用的氨芐西林（13-14），口服效果差。在其苯環(huán)對位上引入羥基，得到口服吸收較好的阿莫西林（13-15）。將羧基或磺酸基替代氨基，得到羧芐西林（13-16）和磺芐西林（13－17），除了對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有效外，對綠膿桿菌和變形桿菌也有較強的抑制作用。阿莫西林磺芐西林羧芐西林氨芐西林對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌都有較強抑制作用的氨芐西林（13-1

以噻吩代替羧芐基中的苯環(huán)及在C6－α位上引入甲氧基，得到替莫西林（13－18），具有廣譜耐酶雙重作用（對革蘭陽性菌無效），且抗菌效果更佳。（13-18）以噻吩代替羧芐基中的苯環(huán)及在C6《藥物化學基礎(中職藥劑專業(yè))》第12章：抗生素ppt課件二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類

頭孢菌素又稱先鋒霉素。天然的頭孢菌素C(13-19)是由頭孢菌屬的真菌所產(chǎn)生的抗生素，其結(jié)構(gòu)由D-α-氨基己二酸和7－氨基頭孢烷酸（7-ACA）縮合而成。（13-19）二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類與青霉素相比，頭孢菌素C更穩(wěn)定，具有耐酸、耐酶、毒性小等優(yōu)點，但抗菌活性低，是因為7位側(cè)鏈上D-α-氨基己二酸親水性過強。頭孢菌素C的優(yōu)缺點及原因與青霉素相比，頭孢菌素C更穩(wěn)定，具有耐酸、耐酶、毒性小等優(yōu)點頭孢菌素的基本母核★P122β-內(nèi)酰胺環(huán)氫化噻嗪環(huán)——7-ACA，7-氨基頭孢烷酸青霉素為噻唑環(huán)頭孢菌素的基本母核★P122β-內(nèi)酰胺環(huán)氫化噻嗪環(huán)——7-A改造的部位有以下四處：

（Ⅰ）7位酰胺側(cè)鏈。是決定抗菌譜的基團，可擴大抗菌譜，提高活性。

（Ⅱ）7α-氫原子。以甲氧基0CH3取代可以增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。

（Ⅲ）氫化噻唑環(huán)中的硫原子。對抗菌活性有影響。

（Ⅳ）3位上的取代基。影響藥物的藥代動力學性質(zhì)，提高活性。

改造的部位有以下四處：用親酯性取代基代替7位側(cè)鏈，同時在3位保留乙酰氧基或引入雜環(huán)得到頭孢噻吩（13－20）、頭孢唑啉（13－21）抗菌活性增強。Ⅰ和Ⅳ處改造用親酯性取代基代替7位側(cè)鏈，同時在3位保留乙酰氧基或引入雜環(huán)《藥物化學基礎(中職藥劑專業(yè))》第12章：抗生素ppt課件三、β-內(nèi)酰胺類抗生素的穩(wěn)定性不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)因素：記住：易被破壞的部位是：β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基與N1上的未用電子對不能共軛，所以易受到親電性或親核性試劑的進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破壞而失去活性。三、β-內(nèi)酰胺類抗生素的穩(wěn)定性不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)因素：記?。阂妆黄?/p>

如青霉素遇酸發(fā)生水解的同時，進行分子重排。pH=4，生成青霉二酸（13-28）；pH=2生成青霉烯酸（13-29）；加熱進一步分解生成青霉醛（13-30）和D-青霉烷胺（13-31）。（13-28）（13-29）（13-30）（13-31）（一）遇酸或堿發(fā)生分解反應★24如青霉素遇酸發(fā)生水解的同時，進行分子

青霉素如遇堿或特異性酶（青霉素酶），β-內(nèi)酰胺環(huán)首先破裂，分解為青霉酸（13-32）；如加氯化汞溶液或加熱，也可進一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。（13-32）青霉素如遇胺和醇時，胺和醇也會進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，發(fā)生類似堿水解的β-內(nèi)酰胺環(huán)的開裂，產(chǎn)生為相應的酯或酰胺。金屬離子、溫度和氧化劑均可催化上述反應。青霉素如遇堿或特異性酶（青霉素酶），β-內(nèi)酰3)

青霉素鈉在室溫和稀酸溶液中會發(fā)生哪種變化

A.

分解為青霉醛和青霉胺

B.

6-氨基上的?；鶄?cè)鏈發(fā)生水解

C.

β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)生成青霉酸(遇堿時）

D.

發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸

E.

發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉烯酸

D3)

青霉素鈉在室溫和稀酸溶液中會發(fā)生哪種變化

A.

分解四、β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應案例13-1

一對夫婦，妻子為護士。丈夫近期患感冒加重，妻子決定將青霉素粉針劑注射來“消炎”。經(jīng)皮試為陰性后，自行在家肌注80萬單位。注射幾分鐘后，妻子因故外出，一小時后回家發(fā)現(xiàn)丈夫死亡。經(jīng)法醫(yī)檢查無外傷、中毒等其他致死原因，認定為青霉素過敏性休克導致死亡。問題：

1．妻子的做法合適嗎？

2．青霉素的適應癥是什么？妻子用青霉素給感冒消炎合理嗎？

3.青霉素用前為什么必須做皮試？青霉素過敏的原因有哪些？四、β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應案例13-1問題：1：用PG的過程中要全程觀察，而且病人使用后還要觀察三十分鐘后方可讓其離開！2：青霉素主要用于G+陽性菌，一般不用于病毒性引起的感染。1：用PG的過程中要全程觀察，而且病人使用后還要觀察三十分鐘

少數(shù)人在使用β-內(nèi)酰胺類抗生素時，易引起過敏反應，嚴重時會導致死亡。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，引起過敏反應的基本物質(zhì)有外源性和內(nèi)源性兩種，外源性過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽類和青霉噻唑蛋白。少數(shù)人在使用β-內(nèi)酰胺類抗生五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機制是？★：抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶某些細菌可以產(chǎn)生一種B-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達菌體作用部位前，將其分解，從而產(chǎn)生耐藥性五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機制是？★：抑制9)

β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制是

A.

干擾核酸的復制和轉(zhuǎn)錄

B.

影響細胞膜的滲透性

C.

抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶的活性，阻止細胞壁的合成

D.

為二氫葉酸還原酶抑制劑

E.

干擾細菌蛋白質(zhì)的合成9)

β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制是

A.

干擾核酸的復制五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：記住有哪二個

克拉維酸（13－33），又稱棒酸，與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，可起協(xié)同作用，如克拉維酸－阿莫西林組成復合制劑，稱為奧格門汀，用于治療耐羥氨芐西林細菌所引起的感染。（13—33）五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：記住有哪二個克拉維酸（13－33舒巴坦（13－34）,臨床上常將氨芐西林與舒巴坦以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物，稱為舒他西林（13－35）（13—33）（13—34）舒巴坦（13－34）,臨床上常將氨芐西林與舒巴坦以次甲基相連六、典型藥物案例13-2

某患者肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，出現(xiàn)代謝性酸中毒癥狀。醫(yī)生擬用青霉素G鈉粉針劑與5%碳酸氫鈉合用靜滴。問題：

1．該用藥是否合理？

2．青霉素G不溶于水，如何制成其注射用粉針劑？

3．青霉素G與堿性藥物或酸性藥物的注射液能合用嗎？

4．如何鑒別青霉素？

5．青霉素的固體粉針劑有必要放在陰涼處保存嗎？

6．青霉素可用于哪些細菌感染的治療？六、典型藥物案例13-2青霉素★

又稱芐青霉素、青霉素G。

結(jié)構(gòu)中有游離羧基，臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽作注射劑使用。

常制成粉針劑，臨用前用滅菌注射用水溶解后供藥用。（水溶液在室溫下放置會失效）忌與堿性藥物如氨茶堿、碳酸氫鈉等注射液合用，也不能與鹽酸氯丙嗪、硫酸阿托品等酸性注射液合用。（遇H+，OH-

醇等失效—）青霉素★又稱芐青霉素、青霉素G。

結(jié)構(gòu)中有游6)

青霉素分子中所含的手性碳原子數(shù)應為

A.一個

B.兩個

C.三個

D.四個

E.五個

7)

青霉素結(jié)構(gòu)中易被破壞的部位是

A.酰胺基

B.羧基

C.β-內(nèi)酰胺環(huán)

D.苯環(huán)

E.噻唑環(huán)

CC6)

青霉素分子中所含的手性碳原子數(shù)應為

A.一個

青霉素在堿性條件下與羥胺NH2OH反應，β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂生成羥肟酸，后者在酸性溶液中與三價鐵離子生成酒紅色配合物?！?/p>

本品主要用于革蘭陽性菌，如鏈球菌、淋球菌及肺炎球菌和陰性球菌所引起的全身或嚴重的局部感染。用藥前要做過敏試驗。青霉素在堿性條件下與羥胺NH2OH反應，β-內(nèi)酰胺環(huán)氨芐西林

在稀酸或稀堿液中溶解。本品具有α-氨基酸的性質(zhì)，遇茚三酮即顯藍色，加熱后顯紅色；。分子中還有類似肽鍵（－CONH－）結(jié)構(gòu)，可產(chǎn)生雙縮脲反應。本品口服、注射均可，但口服吸收不完全，注射一般制成粉針劑。主要用于對青霉素敏感的革蘭陽性球菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌和流感菌等引起的感染。氨芐西林在稀酸或稀堿液中溶解。茚三酮反應，即：所有氨基酸與茚三酮反應都產(chǎn)生藍紫色物質(zhì)，a-氨基酸：含有NH2和COOH的一類有機化合物通稱茚三酮反應，即：所有氨基酸與茚三酮反應都產(chǎn)生藍紫色物質(zhì)，阿莫西林

本品分子中含有酸性的羧基、弱酸性的酚羥基、堿性的氨基，呈酸堿兩性。本品的水溶液在pH6時比較穩(wěn)定，但在一定條件下，也會發(fā)生降解反應和聚合反應。本品對革蘭陰性菌作用強，易產(chǎn)生耐藥性，主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等感染，口服吸收較好。阿莫西林本品分子中含有酸性的羧基、弱酸性的酚羥基頭孢氨芐★

又稱先鋒霉素Ⅳ、頭孢力新。本品口服吸收好，主要用于大腸桿菌、鏈球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等部位的感染治療。本品易氧化，貯藏應遮光、密封，在不超過30℃的陰暗處保存。頭孢氨芐★又稱先鋒霉素Ⅳ、頭第2節(jié)氨基糖苷類抗生素氨基糖（單糖或雙糖）與氨基環(huán)己醇形成的苷概念特性由于分子中含有氨基等堿性基團，顯堿性。可形成結(jié)晶性硫酸鹽或鹽酸鹽，水溶性較大常用藥物鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、巴龍霉素、新霉素第2節(jié)氨基糖苷類抗生素氨基糖（單糖或雙糖）與氨基環(huán)己醇形成硫酸鏈霉素

本品在酸性條件下水解，生成鏈霉胍和鏈霉胺，后者進一步水解生成鏈霉糖和N－甲基葡萄糖胺。

硫酸鏈霉素鏈霉素鏈霉素

鏈霉素加氫氧化鈉試液，加熱水解生成的麥芽酚，與Fe3+（硫酸鐵銨試液）反應生成紫紅色絡合物，這是鏈霉素的特有反應，可用于鑒別。（麥牙酚反應）記住

鏈霉素加氫氧化鈉試液水解生成的鏈霉胍，可與8－羥基喹啉及次溴酸鈉反應顯橙紅色。（坂口氏反應）★鏈霉素加氫氧化鈉試液，加熱水解生成的麥芽酚，與Fe3

對結(jié)核桿菌抑制作用很強，主要用作抗結(jié)核藥，尤其對結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤性肺結(jié)核有很好的療效，常與異煙肼等聯(lián)用以減少耐藥性。對第八對腦神經(jīng)有損害，嚴重的可能產(chǎn)生眩暈、耳聾（耳毒性）等，對腎臟也有毒性。

硫酸鏈霉素分子中有一個醛基CHO，可被維生素、葡萄糖等還原成雙氫鏈霉素，毒性增加，因此使用時應避免與維生素、葡萄糖等藥物配伍使用。對結(jié)核桿菌抑制作用很強，主要用作抗結(jié)核藥，尤其對結(jié)核對第八對顱腦神經(jīng)有損害作用，可引起不可逆耳聾的藥物是：

A.

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

B.

四環(huán)素類抗生素

C.

氨基糖苷類抗生素

D.

β-內(nèi)酰胺類抗生素

E.

氯霉素類抗生素

C對第八對顱腦神經(jīng)有損害作用，可引起不可逆耳聾的藥物是：

A具有耳毒性、腎毒性的藥物是()

A．頭孢氨芐

B．慶大霉素

C．呋塞米

D．萬古霉素

E．多粘菌素

具有耳毒性、腎毒性的藥物是()

A．頭孢氨芐

B．第3節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)特點：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個十四元或十六元大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基與去氧氨基糖縮和生成的堿性苷。主要藥物：此類藥物主要有紅霉素及其結(jié)構(gòu)改造衍生物，麥迪霉素等。

第3節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)特點：一、紅霉素

紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種成分。A為抗菌活性主要成分，B及C抗菌活性弱且毒性大，被視為雜質(zhì)，中國藥典要求作限量檢查。

一、紅霉素

紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包請問紅霉素存在哪些不足之處？1：抗菌譜窄，口服吸收差，胃腸道反應大，對酸極不穩(wěn)定。在臨床應用中，為什么紅霉素要包衣呢？為什么輸液中不可用生理鹽水溶解紅霉素呢？請問紅霉素存在哪些不足之處？1：抗菌譜窄，口服吸收差，胃腸道劑型：由于其在酸性條件下不穩(wěn)定，口服后易被胃酸破壞，生物利用度差，需制成腸溶片劑。乳糖酸紅霉素是弱酸弱堿鹽，在氯化鈉溶液（鹽水）中，則被復分解，容易將紅霉素析出，產(chǎn)生沉淀影響靜脈注射。因此，注射用乳糖酸紅霉素在使用時不能直接用0.9％氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液做溶媒溶解，也不能直接用5％葡萄糖、10％葡萄糖注射液稀釋，因這兩種液體的酸性較大，pH值