FDA工藝驗(yàn)證指南深度解析

FDAGMP標(biāo)準(zhǔn)的根底，而工藝驗(yàn)證又是驗(yàn)證工作中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。1987，F(xiàn)DA公布了關(guān)于工藝驗(yàn)證的指南文件；FDA關(guān)于工藝驗(yàn)證的要求和理解深深地影響著世界各國藥政當(dāng)局和制藥行業(yè)。2023年11月，F(xiàn)DA再次公布〔草案改和更。毫無疑問，這個指南文件將對GMP實(shí)施產(chǎn)生巨大影響，尤其對于以國際市場為主的外向型制藥企業(yè)，影響也必將是深遠(yuǎn)的。FDA南地評價意見，對這個指南文件進(jìn)展系統(tǒng)的分析和解讀。一、工藝驗(yàn)證指南文件構(gòu)造FDA工藝驗(yàn)證驗(yàn)證指南全名為《工藝驗(yàn)證：一般原則和標(biāo)準(zhǔn)》。指南全文分為7的同步放行、文件和分析方法學(xué)。二、工藝驗(yàn)證指南文件解讀FDA和評價，并且承受了表格形式進(jìn)展比較。第一局部：簡介簡介FDA認(rèn)為進(jìn)南原文翻譯及生物制品，包括活性藥物成分(API產(chǎn)企業(yè)都可以將這些原則和方法應(yīng)用于生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。評價意見 劃線局部后面增加生物技術(shù)產(chǎn)品應(yīng)用范圍和本指南后面描述保持全都。本指南將工藝驗(yàn)證活動與產(chǎn)品生命周期概念以及現(xiàn)有FDA相關(guān)指

南〔Q8、Q9Q10〕進(jìn)展了協(xié)調(diào)。生命周期概念工藝改進(jìn)、創(chuàng)并且形成完善的科學(xué)。評價意見 無以下類別的藥品在本指南范圍之內(nèi)：工藝驗(yàn)證指?獸藥南原文翻譯?生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品制劑產(chǎn)品與活性藥物成分(API或藥用物質(zhì))3復(fù)合產(chǎn)品(藥物和醫(yī)療設(shè)備)中的藥物成分Q712.4評價意見 件由于指南正文和注釋3里面的解釋引用了Q7的完整12款和后面其次階段關(guān)于設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證要求相沖突。

體藥物。對于已經(jīng)上市的制劑和API而言，假設(shè)要求承受這個指品年度質(zhì)量回憶和提交生產(chǎn)報告來完成。3－這個指南的應(yīng)用范圍是很任憑的，應(yīng)當(dāng)修訂。例如人藥包括制劑和原料藥，而獸藥也包括制劑和原料藥。4－假設(shè)指南僅僅適用于復(fù)合產(chǎn)品中的藥物成分，而不是適用于復(fù)合產(chǎn)品，那么復(fù)合產(chǎn)品制藥企業(yè)會面臨困惑。本指南不適用于以下類別的產(chǎn)品：A型含藥產(chǎn)品與含藥飼料醫(yī)療設(shè)備膳食補(bǔ)充劑公共衛(wèi)生效勞法361節(jié)下的移植用人體組織評價意見 ？在指南正文和注釋里面沒有覺察任何有用的信息，應(yīng)當(dāng)給出一個名詞術(shù)語解釋。

包括在提交中。評價意見 無評價意見

是與那些在生產(chǎn)中包括自動化設(shè)備在內(nèi)的工藝驗(yàn)證相關(guān)的。這里卻說不包括。內(nèi)容自相沖突，需要澄清這段描述。2－隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，自動化設(shè)備和系統(tǒng)在生產(chǎn)工藝中所占比FDA證的具體信息，或者增加一個附錄論述這個話題。其次局部：背景在1987年5月11日的聯(lián)邦公報(52FR17638)上，F(xiàn)DA公布(1987的問世5。自那以來，通過我們的藥政監(jiān)管獲得的額外閱歷，使得我們能夠?yàn)闃I(yè)界更我們關(guān)于這一議題的推舉建議。本修訂指FDA1987原文翻譯引入的根本原則相全都。本指南同樣供給了能反映FDA建議的“21世紀(jì)制藥cGMP－基于風(fēng)險的方法”中某些目標(biāo)的建議，特別是關(guān)于在藥品生產(chǎn)中使用先進(jìn)技術(shù)，以及實(shí)施現(xiàn)代風(fēng)險治理和1987年的指南。評價意見無FDA有權(quán)力和責(zé)任來檢查和評估生產(chǎn)廠家所實(shí)施的工藝驗(yàn)證。用原文翻譯 于藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的cGMP法規(guī)要求藥品應(yīng)具有高度保證來生產(chǎn)以符合其預(yù)期擁有的全部屬性(見21CFR211.100(a)與。有效的工藝驗(yàn)證為保證產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)揮了重大作用。質(zhì)量保證的根本原則是藥物生產(chǎn)應(yīng)符合其預(yù)期使用目的；這一原則整合了對以下狀況的理解：產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性系由設(shè)計而得，或融入產(chǎn)品。對每一步的生產(chǎn)工藝進(jìn)展把握，以確保成品符合全部設(shè)計特性與質(zhì)量屬性，包括規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于患者所擔(dān)當(dāng)風(fēng)險的足夠把握”。由于這指南大幅度的引入了Q9的風(fēng)險治理原則，患者利益應(yīng)當(dāng)兼顧。評價意見

2－建議刪除符合全部設(shè)計特性，保存符合全部質(zhì)量屬性就夠了。API，僅僅需要把握關(guān)鍵工藝步驟；而對于制劑，把握步驟可以適當(dāng)?shù)脑黾?，這樣更好的貫穿Q9風(fēng)險治理的原則。本指南將工藝驗(yàn)證定義為收集并評估從工藝設(shè)計階段始終到生產(chǎn)些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一原文翻譯 出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動。本指南將工藝驗(yàn)證活動描述為三個階段。1－建議改為“工藝驗(yàn)證定義為收集并評估從工藝設(shè)計階段始終到生產(chǎn)和商業(yè)銷售的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品?！睘榱撕秃竺嫣岢龉に囼?yàn)例如產(chǎn)品穩(wěn)定性、裂片、包裝完整性這些問題都可能發(fā)生在銷售環(huán)節(jié)。2－優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品〔qualityproduct〕應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確定義，避開混淆。3－FDA1987評價意見

工藝驗(yàn)證具備3個關(guān)鍵點(diǎn)：制藥界很大的困惑和沖擊。這一條很難處置。工藝的全都性是根本不行能到達(dá)的。界定，避開引起行業(yè)的困惑。工藝驗(yàn)證指南第1階段―工藝設(shè)計在該階段基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動中原文翻譯 得到的學(xué)問確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。第2階段―工藝確認(rèn)：在這評價意見

3階段―持續(xù)工藝核實(shí)：工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。屬于工藝驗(yàn)證的預(yù)備階段，而不屬于正式的工藝驗(yàn)證階段。2－集中于設(shè)計階段學(xué)問的使用。這是深刻理解研發(fā)的人給出的中肯建議。中試對于工藝的成敗和完善，是格外重要的。鑒于人類對于微觀世界和宏觀世界的生疏還是淺薄的，因此即使優(yōu)秀研發(fā)專家，也不能確保在工藝設(shè)計階段就可以看穿整個產(chǎn)品生命周期所面臨的困難和工藝實(shí)施的障礙。因此，中試對于工藝的完善和工藝驗(yàn)證的成功，至關(guān)重要。每一階段的典型活動，但在實(shí)踐中，有些活動在不原文翻譯 同的階段可能會重疊。上，水平再高的研發(fā)隊(duì)伍和藥政法規(guī)隊(duì)伍，也不行能確保工藝驗(yàn)評價意見原文翻譯評價意見原文翻譯

變更處理，還是再驗(yàn)證范疇，指南應(yīng)當(dāng)清楚界定。從某工藝商業(yè)化銷售給消費(fèi)者使用前的任何一批，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)已經(jīng)獲得對該生產(chǎn)工藝性能的高度保證，即它將始終如一地生產(chǎn)出能滿足關(guān)于鑒別、含量、質(zhì)量、純度和效價屬性要求的原料藥/或大生產(chǎn)爭論的客觀信息和數(shù)據(jù)中得到。這些信息和數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能夠證明該商業(yè)化生產(chǎn)工藝有力氣在其商業(yè)生產(chǎn)條件，也包括那些造成工藝失敗的高風(fēng)險條件下，一貫地生產(chǎn)出可承受的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。然確定造成工藝失敗的高風(fēng)險條件是工藝驗(yàn)證的前提條件，那么實(shí)施工藝驗(yàn)證的目的是追求成功，而不是查找失敗。穩(wěn)定的，可以生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，那么這些工藝確認(rèn)過程中生產(chǎn)的產(chǎn)品可以銷售嗎？這個問題必需明確。才能符合藥政法規(guī)的要求。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)：了解變異來源檢測變異是否存在以及發(fā)生的程度理解變異對工藝，以及最終對產(chǎn)品屬性的影響使用與工藝和產(chǎn)品風(fēng)險相適應(yīng)的方法來把握變異評價意見 無產(chǎn)工藝的理解而僅留意于資質(zhì)性的成果，不行能帶原文翻譯 認(rèn)后，生產(chǎn)企業(yè)必需保證生產(chǎn)環(huán)境、人員和生產(chǎn)工藝變更的條件下。1－建議修改為“沒有對生產(chǎn)工藝的理解而僅留意于工藝和制造系統(tǒng)的資質(zhì)性的成果，不行能帶來對質(zhì)量的充分保證?！毙薷哪吭u價意見

的是為了澄清概念。圍。這樣，制藥企業(yè)才能把我自己需要對生產(chǎn)工藝把握的程度。第三局部：工藝驗(yàn)證的法規(guī)和法規(guī)要求藥品(制劑與其成分)的工藝驗(yàn)證是食品、藥品與扮裝品法之節(jié)規(guī)定的一個法定的、強(qiáng)制性的要求，其規(guī)定如下：產(chǎn)、加工、包裝或持有中所使用的方法、原文翻譯 設(shè)施或治理把握不符合cGMP要求或未依據(jù)cGMP要求來操作或符合其聲稱的質(zhì)量與純度特性，該藥品將被視為偽劣藥品。的210與211局部。評價意見 無§211.100(a)供給了工藝驗(yàn)證的根底，其指出，“應(yīng)當(dāng)有產(chǎn)品符合這些特質(zhì)的工藝，包括操作與原文翻譯 在工藝驗(yàn)證中產(chǎn)品質(zhì)量意味著產(chǎn)品性能在批與批之間、單位與單位之間是全都的。很多產(chǎn)品為單一來源或涉及簡潔的生產(chǎn)供給問題，進(jìn)而影響到公眾安康。1－建議改為“在工藝驗(yàn)證中產(chǎn)品質(zhì)量意味著產(chǎn)品性能在批與批是生產(chǎn)操作單位，還是制劑單位？評價意見

澄清的是一樣的要求和原則適用于全部類型的產(chǎn)品，而不僅僅適用于這種類型的產(chǎn)品。3－為了避開混淆，產(chǎn)品性能應(yīng)當(dāng)清楚定義。工藝驗(yàn)證指南其它的cGMP法規(guī)界定了驗(yàn)證的不同方面。第211.110(a)節(jié)中控原文翻譯 物料與藥品的取樣和檢測，要求把握程序“…應(yīng)當(dāng)建立，以便監(jiān)控產(chǎn)品的輸出并對有可能造成中控物料與藥品特性變異的那些生工藝的性能進(jìn)展驗(yàn)證”(重點(diǎn)強(qiáng)調(diào))該法規(guī)建立了這樣的要求，既使是細(xì)心設(shè)計的工藝也必需包括中間工藝把握程序，以保證最終成品的質(zhì)量。評價意見原文翻譯評價意見

思似乎指得是工藝的參數(shù)放行。cGMP法規(guī)要求，批樣品代表的是所分析的批號(參見§211.160(b)(3))，取樣計劃可帶來統(tǒng)計上的信念(§211.165(c)與(d))，即該批符合其預(yù)定的規(guī)211.110(b)供給了在建立中控標(biāo)準(zhǔn)時要遵守的兩個根本原則，第一項(xiàng)，“中間物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)與最終產(chǎn)品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)相全都”，相應(yīng)地，對中間物料應(yīng)當(dāng)進(jìn)展把握以確保成品能符合其要求的質(zhì)量。本法規(guī)其次項(xiàng)原則進(jìn)一步要求中控標(biāo)準(zhǔn)，“應(yīng)當(dāng)來自于從前可承受的工藝平均值及可能的工藝變量估量，而且應(yīng)當(dāng)用適宜的統(tǒng)計方法進(jìn)展確定”。這項(xiàng)要求，局部地確立了生產(chǎn)企業(yè)分析工藝性能并把握批與批之間變異的必要性。必要對中控參數(shù)和把握手段進(jìn)展調(diào)整，并進(jìn)而把握批與批之間變異的必要性。”推舉的現(xiàn)代化方法。建議增加現(xiàn)代化把握方法內(nèi)容。cGMP要求，產(chǎn)品性能與生產(chǎn)閱歷的資料和數(shù)據(jù)要進(jìn)原文翻譯 行定期審核，以確定是否與已經(jīng)批準(zhǔn)的工藝有任何變更。產(chǎn)品性能的持續(xù)反響是工藝維護(hù)的本質(zhì)特點(diǎn)。評價意見 無原文翻譯

(21CFR211.42)計，足夠的尺寸，并適當(dāng)?shù)夭季忠员憷漕A(yù)定的操作用途校驗(yàn)、檢查或核實(shí)以便保證其適宜的性能。評價意見 無原文翻譯 藝中間物料與成品滿足其預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且應(yīng)當(dāng)一貫如此。1－盡管指南排列了很多法規(guī)內(nèi)容試圖證明法規(guī)原來就對工藝驗(yàn)評價意見待續(xù)

證有要求。但是實(shí)際上，沒有任何一段法規(guī)明確提出工藝驗(yàn)證的關(guān)內(nèi)容，解決上位法規(guī)和下位指南的支撐關(guān)系。作者特別說明：1－本文引用了其他著名制藥企業(yè)和制藥協(xié)會的評價意見，例如輝瑞、默克、羅氏、ISPE、S&D等。在此特別說明，文中不再一一注明評價意見來源。2－FDA文看到相關(guān)內(nèi)容。相關(guān)日志FDAFDA(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(十)之調(diào)試和確認(rèn)(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(九)之儀表和把握器第四局部：建議工藝驗(yàn)證指南原文翻譯：A.工藝驗(yàn)證的一般考慮多余信息的收集與分析時機(jī)，在后面的產(chǎn)品生命周期里加強(qiáng)利用這些資料。評價意見：1－我們建議刪除“削減多余信息的收集與分析時機(jī)”，盡管這對于制造商代表一種商業(yè)風(fēng)險，但是這句話和指南無關(guān)。工藝驗(yàn)證指南原文翻譯：我們建議以整合團(tuán)隊(duì)的方式來進(jìn)展工藝驗(yàn)證，其中包括來自于各不同的特地學(xué)科的專家，包括工藝工程、工業(yè)藥學(xué)、分析化學(xué)、微生是必不行少的成功要素。8Q9風(fēng)險時，也應(yīng)當(dāng)有多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)來負(fù)責(zé)。

工藝驗(yàn)證的一般考慮的產(chǎn)品生命周期里加強(qiáng)利用這些資料。評價意見 我們建議刪除“削減多余信息的收集與分析時機(jī)盡管這對于制造商代表一種商業(yè)風(fēng)險，但是這句話和指南無關(guān)。層的全力支持，是必不行少的成功要素。評價意見 入Q9指南。當(dāng)分析涉及患者的風(fēng)險時，也應(yīng)當(dāng)有多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)來負(fù)責(zé)。建立的書面程序進(jìn)展審批。評價意見無產(chǎn)品生命周期里工藝驗(yàn)證的階段與活動

1階段―工藝設(shè)計建立和捕獲工藝學(xué)問與理解的工藝，能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。1－Q8R評價意見性是物理、化學(xué)、生物或者微生物性質(zhì)或者特征，這些性質(zhì)或者特征必需〔直接地或者間接地〕被把握來確保產(chǎn)品質(zhì)量。一般來說，早期工藝設(shè)計試驗(yàn)不需要在cGMP條件下進(jìn)展。固然，應(yīng)當(dāng)依據(jù)合理的科學(xué)方法和原則，包括良好的文件標(biāo)準(zhǔn)來實(shí)施。該狀況，例如，去除病毒與雜質(zhì)的爭論會直接影響藥物的安全性，應(yīng)當(dāng)在cGMP條件下進(jìn)展，即便是小規(guī)模地實(shí)施。質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)參與這些爭論，如同在典型的商業(yè)化生產(chǎn)中一樣。使用的產(chǎn)品生產(chǎn)過程是強(qiáng)制性要求。然而，在工藝驗(yàn)證中很多產(chǎn)生GLPGMP評價意見

術(shù)產(chǎn)品的病毒去除爭論就是這種狀況。成治理范圍的混淆。期階段，一些工藝設(shè)計的活動也用于去除雜質(zhì)。假設(shè)過分引入GMP治理，本錢會增加很多。表商業(yè)化工藝的小試或中試規(guī)模的模型可以用來評估這些變異。當(dāng)高風(fēng)險工藝失敗的組合狀況。評價意見1－

操作狀況和工藝的耐受性。2－可以看出，指南中的這句話是沖突的。設(shè)計一個有效的工藝和一個有效的工藝把握方法取決于所獲得的工(DOE)10果輸出(例如中間物料、中間體或成品)之間多種因素的相互作用來進(jìn)展。風(fēng)險分析工具可用于篩選DOE小化的試驗(yàn)總數(shù)來獵取最大化的學(xué)問。DOE爭論結(jié)果可以作為建立將來的成分質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)以及中間物料質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。評價意見 和多變量分析的期望程度由于實(shí)施本錢很高。假設(shè)強(qiáng)制要求，制藥企業(yè)會增加很多本錢。

某些單元操作或動態(tài)能供給對工藝的理解并避開商業(yè)化規(guī)模的問關(guān)性有影響。評價意見 南澄清期望的模式類型，是屬于閱歷模式，還是理論模式？也是有用的，尤其是當(dāng)進(jìn)展設(shè)計修正或?qū)Π盐辗椒ㄟM(jìn)展優(yōu)化或變更的時候。評價意見 1－對于已經(jīng)生產(chǎn)的產(chǎn)品文件應(yīng)當(dāng)包括已經(jīng)發(fā)生的驗(yàn)證記錄而對產(chǎn)品研發(fā)過程的記錄對于后續(xù)的工藝驗(yàn)證越來越重要。建立工藝把握方法整輸入變異(并以此削減對輸出的影響)，或?qū)煞N方法結(jié)合起來。評價意見 無

證操作維持在目標(biāo)方向并受控。特別留意的是，以下狀況下，通過操作限度和中間工藝監(jiān)測對工藝的把握是必不行少的(1)由于取樣污染)；或(2)當(dāng)中間體和產(chǎn)品不能夠高度特征化，已經(jīng)定義的質(zhì)量屬性不能夠被識別，這些把握應(yīng)包括在主生產(chǎn)與把握記錄里(參見21CFR211.186(a)與(b)(9))。評價意見無來調(diào)整工藝條件，使輸出保持不變。這種類型的生產(chǎn)系統(tǒng)可以供給更高程度的工藝把握。在PATPATFDAPAT工(AFrameworkforInnovativePharmaceuticalDevelopment,Manufacturing,andQualityAssurance“:///cder/guidance/index.htm“:///cder/guidance/index.htm得到)。設(shè)計的商應(yīng)轉(zhuǎn)到下一階段進(jìn)展確認(rèn)。評價意見 無2階段―工藝確認(rèn)在工藝驗(yàn)證的工藝確認(rèn)階段，工藝設(shè)計被確認(rèn)為能夠進(jìn)展重復(fù)性的(PQ)cGMP的程序，而且在商業(yè)化銷售前成功地完本錢階段也是必要的。本階段所生產(chǎn)的產(chǎn)品假設(shè)是可承受的，則可予以放行。1－建議修訂這局部內(nèi)容，包括對進(jìn)展的相關(guān)爭論和爭論的定義信評價意見

件，例如使用的樹脂。2－建議性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)被工藝核實(shí)〔ProcessVerification〕代替。由于性能確認(rèn)在廣泛流行的其他指南上面指得是設(shè)備或者系統(tǒng)的性設(shè)施設(shè)計、公用系統(tǒng)與設(shè)備確實(shí)認(rèn)cGMP法規(guī)21CFR211之C局部適合于其預(yù)期用途而且運(yùn)行正常的活動在本指南中被稱為是確認(rèn)。這些活動確定是先于產(chǎn)品的商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。評價意見〔qualification〕實(shí)〔Verification〕。但是就中文看來，確認(rèn)確實(shí)更普遍使用。公用系統(tǒng)與設(shè)備確實(shí)認(rèn)一般包括以下活動：操作原則以及性能特征。使用的力氣。1－ISPE通常，設(shè)施和設(shè)備確實(shí)認(rèn)活動應(yīng)當(dāng)包括如下活動：品符合質(zhì)量屬性是必要的。素可以把握風(fēng)險或者削減風(fēng)險。GEP評價意見 括物料選擇、構(gòu)造選擇、操作原則、性能特征、預(yù)期用途。使用批準(zhǔn)的流程和其他恰當(dāng)?shù)牟襟E來核實(shí)設(shè)施系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備預(yù)期的性能挑戰(zhàn)。ISPE標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)更多的來自制藥行業(yè)，而不是設(shè)備系統(tǒng)制造行業(yè)(1)所用的爭論或試驗(yàn)；(2)用來評估結(jié)果的適核該確認(rèn)的程序，還應(yīng)包括公司對變更進(jìn)展評估的要求。確認(rèn)活動量把握部門必需審核并批準(zhǔn)該確認(rèn)的方案與報告(21CFR211.22)。IQ/OQ/PQ有的工藝標(biāo)準(zhǔn)那樣具體明白。直接使用IQ/OQ/PQ概念可能更好一評價意見些。提條件來完成。性能確認(rèn)方法PQ設(shè)備(每件已確認(rèn)好的)以及訓(xùn)練有素的人員，與商業(yè)生產(chǎn)工藝、控評價意見

的PQ將會確認(rèn)工藝設(shè)計并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝已按預(yù)期實(shí)施。得到的數(shù)據(jù)可以供給額外的保證。1－商業(yè)批次獲得數(shù)據(jù)？從字面意思看，這段話是自相沖突的。2－看起來是意猶未盡，還需要進(jìn)一步補(bǔ)充。PQPQ不總是必需的。足夠相像產(chǎn)品和工藝的從前可信的閱歷也可加以考慮。此外，我們猛烈建議公司承受客觀方法(如統(tǒng)計圖表分析)，只要是可行和有意義的，來實(shí)現(xiàn)充分的保證?！步y(tǒng)計方法〕，評價意見

而且這些手段可行和具有意義就可以獲得足夠的保證，但通?？梢?嚴(yán)格的審查應(yīng)當(dāng)貫穿于工藝核實(shí)的全過程。評價意見 驗(yàn)證階段〔階段2－工藝確認(rèn)〕，而不應(yīng)當(dāng)僅僅限于PQ〔性能確認(rèn)〕階段。PQ評價意見

PQ方法。這種工藝被設(shè)計成對中間物料的屬性進(jìn)展實(shí)時測定并準(zhǔn)時把握回路來調(diào)整工品。問題?；厥杖苊降奶子门卧诠に囋O(shè)計階段〔階段1〕和工藝確認(rèn)3〕的數(shù)據(jù)來證明。性能確認(rèn)方案一個規(guī)定了生產(chǎn)條件、把握、檢測及預(yù)期結(jié)果的書面方案在工藝驗(yàn)包括操作參數(shù)、工藝限度以及成分(原材料)的投入。待收集的數(shù)據(jù)，以及何時、怎樣對其進(jìn)展評估。收標(biāo)準(zhǔn)。每一單元操作與產(chǎn)品屬性的取樣打算，包括取樣點(diǎn)、樣本數(shù)量以統(tǒng)計的保證。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關(guān)的風(fēng)險分析之上。這個階段的取樣應(yīng)當(dāng)比典型的日常生產(chǎn)中的取樣更廣泛。包括以下內(nèi)容：內(nèi)及批-批間變異性的統(tǒng)計圖表分析法)。――解決預(yù)期條件偏差的規(guī)定以及對不符合數(shù)據(jù)的處理。對于PQ于進(jìn)一步的考慮之外。(原材料與容器/密閉材料)來源的核實(shí)，這些假設(shè)從前沒有完成的話。檢測工藝、中間體與產(chǎn)品所使用分析方法的驗(yàn)證狀態(tài)。適當(dāng)部門與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。已經(jīng)習(xí)慣于將性能確認(rèn)方案用于設(shè)備驗(yàn)證概念中，而不是工藝驗(yàn)證評價意見 概念中。2－〔〔文件的連接問題，避開內(nèi)容穿插重復(fù)。方案實(shí)施與報告方案只有經(jīng)過全部的適當(dāng)部門包括質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)前方可實(shí)這種偏離實(shí)施前也必需經(jīng)過全部適當(dāng)?shù)牟块T以及質(zhì)量部門的批準(zhǔn)(§211.100)。必需遵循商業(yè)化生產(chǎn)工藝與常規(guī)程序(§§211.100(b211.110(a)條)。PQ批號的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是在正常條件下，由那些預(yù)期的日常實(shí)施每一步單元操作的人員來生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用系統(tǒng)(例如空氣處理和水凈化)、物料、人員、環(huán)境和生產(chǎn)程序。該報告應(yīng)：評價任何意料不到的觀看結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)他的與工藝有效性相關(guān)的資料變更行該驗(yàn)證批次產(chǎn)品所需的。包括全部適當(dāng)?shù)牟块T與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)評價意見 無3.3階段―持續(xù)工藝核實(shí)驗(yàn)證中第3階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受評價意見

cGMP要因漂移而失去把握(§211.180(e))。少的工藝，統(tǒng)計工藝把握技術(shù)一般不適用。取而代之，一些工具，例如產(chǎn)品質(zhì)量審核或者生產(chǎn)報告是可以承受的。生產(chǎn)報告的名詞解釋和具體要求，應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充，便于制藥行業(yè)操作。2－術(shù)語漂移應(yīng)當(dāng)定義。建議定義為“當(dāng)工藝參數(shù)和輸入量固定不變，工藝的輸出量隨著時間漸漸發(fā)生變化的狀況”。必需建立一個持續(xù)的程序來收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)(§211.180(e))。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括有關(guān)的工藝趨勢以及引入物料或成分、中間物料及成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)展趨產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個工藝過程中處于受控狀態(tài)。中應(yīng)說明如何進(jìn)展趨勢分析和計算。程序還應(yīng)當(dāng)防止對單一大事以及不能探測工藝漂移的過度反響。應(yīng)當(dāng)收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便評估工藝這些努力能夠識別出工藝和/告生產(chǎn)企業(yè)對該工藝加以完善。評價意見 要的。由于cGMP要求參與藥品生產(chǎn)的全部人員具有相應(yīng)的學(xué)歷教育、培訓(xùn)經(jīng)受和閱歷。好的工藝設(shè)計與開發(fā)應(yīng)當(dāng)能預(yù)見重要的變異來源并建立適當(dāng)?shù)臋z工藝可能會患病到這樣的變異來源，即該變異是以前未曾探測到的或該工藝以前沒有暴露出來的。很多工具和技術(shù)，某些統(tǒng)計的以及其它更多定性的方法，可用于探測變異，識別它，并確定其根本原核實(shí)工程的一局部。我們建議在工藝確認(rèn)階段已經(jīng)建立的水平上進(jìn)展持續(xù)監(jiān)測和/或取取樣和/或監(jiān)測應(yīng)當(dāng)調(diào)整至某個在統(tǒng)計學(xué)上適當(dāng)?shù)?、有代表性的水平。工藝變異?yīng)當(dāng)進(jìn)展定期評估，取樣和/或監(jiān)測也應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。1－建議修改為“工藝變異應(yīng)當(dāng)定期的評估。假設(shè)觀看到顯著的變評價意見 控水平，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)，消退顯著的變異。一旦變異的緣由是的，取樣和監(jiān)控件化程度應(yīng)當(dāng)和工藝?yán)斫獗３秩?。”再次提示指南?yīng)當(dāng)貫穿Q92－我們關(guān)心的是在持續(xù)工藝核實(shí)過程中要求的高水平的取樣和監(jiān)控活動的頻率是怎樣的？制藥企業(yè)需要了解藥政當(dāng)局來調(diào)整工作力度。變異也可通過準(zhǔn)時評估缺陷投訴、OOS/或工藝改進(jìn)，上的任何訂正或后續(xù)行動。操作者的錯誤并且評估培訓(xùn)效果已經(jīng)超出了產(chǎn)品質(zhì)量本身。評價意見 而且對培訓(xùn)效果進(jìn)展核實(shí)本身就是cGMP的標(biāo)準(zhǔn)要求不應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證方案里面過分強(qiáng)調(diào)。本階段收集到的數(shù)據(jù)可以為工藝改進(jìn)和/成分或中間物料特性來改進(jìn)和/或優(yōu)化工藝。對打算的變更的描述，變更合理的理由，實(shí)施打算以及實(shí)施前質(zhì)量部門的批準(zhǔn)，這些都必

(21CFR211.100)。基于其對產(chǎn)品質(zhì)量的重要性，修改可能需要實(shí)施額外的工藝設(shè)計與工藝確認(rèn)活動。設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個工藝保持其受控狀態(tài)的另一個重要方面。一旦建立，該確認(rèn)狀態(tài)必需通過例行監(jiān)測、維護(hù)與校驗(yàn)程序和時間表來保持(21CFR211CD維護(hù)和校驗(yàn)的頻率應(yīng)依據(jù)這些活動的反響信息進(jìn)展調(diào)整。評價意見 段落再驗(yàn)證的問題再次被涉及但是指南沒有對再驗(yàn)證問題進(jìn)展深入爭論。第五局部：性能確認(rèn)批次的同步放行性能確認(rèn)批次的同步放行售。關(guān)于生產(chǎn)工藝的結(jié)論應(yīng)在方案完成并對數(shù)據(jù)進(jìn)展全面評價后原文翻譯FDA期望盡量少使用同步放行。同步放行可能適合于那些由于產(chǎn)品的有限性需求(如罕用藥/這些應(yīng)與官方進(jìn)展協(xié)調(diào)。評價意見

數(shù)據(jù)準(zhǔn)時進(jìn)展評估，以確?？焖偬綔y和訂正任何問題。1－建議修改為“FDA用”。同步放行的盡量少的使用應(yīng)當(dāng)僅僅限于驗(yàn)證的初期階段。對于微小變更引起的驗(yàn)證，或者沒有足夠數(shù)據(jù)供年度質(zhì)量審核而需要進(jìn)展的再驗(yàn)證，同步驗(yàn)證是廣泛使用的工具。2－APIQ712.43要過分限制同步放行。第六局部：文件原文翻譯評價意見原文翻譯評價意見

文件持了產(chǎn)品的商業(yè)放行。cGMP所要求的文件程度與類型在其次階段工藝確認(rèn)以及第三階段持續(xù)工藝核實(shí)中是最高的。這些階段的爭論必需符合cGMP，而21CFR211.22211.100)進(jìn)展批準(zhǔn)。病毒與雜質(zhì)的去除爭論，既使是小規(guī)模的實(shí)施，也有必要如同日常商業(yè)生產(chǎn)中一樣由質(zhì)量部門進(jìn)展全面的監(jiān)視。cGMP質(zhì)量部門全面監(jiān)