原料藥生產(chǎn)課件

原料藥生產(chǎn)管理原料藥生產(chǎn)管理一、原料藥簡介二、原料藥的生產(chǎn)特點和工藝流程三、原料藥生產(chǎn)中關(guān)鍵控制點四、生產(chǎn)相關(guān)術(shù)語五、原料藥制備工藝變更一、原料藥簡介一、原料藥簡介

指通過化學合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過一個或多個化學單元反應(yīng)及其操作制成的,用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API（activepharmaceuticalingredient）。

一、原料藥簡介原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性屬性測試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵的GMP控制物理化學特性PH，熔點、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于API的物理特性及其使用的目的工藝控制和/或GMP控制，依賴于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵的GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測試關(guān)鍵的工藝控制純度有機雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無機雜質(zhì)（硫酸鹽殘渣灰分）殘留溶媒重金屬＊手性雜質(zhì)（手性含量和對映體）關(guān)鍵的工藝控制顆粒度顆粒大小堆密度關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制微生物純度總量內(nèi)毒素控制微生物關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性晶形測試關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性屬性測試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制二、原料藥的生產(chǎn)特點和工藝流程原料藥生產(chǎn)的特點：往往包含復雜的化學變化和/或生物變化過程具有較為復雜的中間控制過程生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反應(yīng)設(shè)備有時會用于不同的反應(yīng)自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多有些化學反應(yīng)和生物反應(yīng)的機理尚未徹底明了污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設(shè)備中二、原料藥的生產(chǎn)特點和工藝流程原料藥生產(chǎn)的特點：起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級潔凈區(qū)過濾水解、分層脫色過濾結(jié)晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機層去回收塔有機層去回收塔化學原料藥的典型工藝流程起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色三、合成原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點合成原料藥生產(chǎn)每步合成步驟一般包括反應(yīng)和后處理兩部分。2.1反應(yīng)的關(guān)鍵控制點反應(yīng)物濃度：選擇一個適中的反應(yīng)物濃度，使得有一個較好的反應(yīng)速度、可操作性及可控性物料配比：一般會選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原料的轉(zhuǎn)化率投料順序：投料順序的不同將導致反應(yīng)時不同的物料配比，而生成不同的產(chǎn)物。溶劑的選擇三、合成原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點合成原料藥生產(chǎn)每步合成步驟一般反應(yīng)溫度pH值反應(yīng)壓力催化劑攪拌：不同的物料粘度和傳質(zhì)效果需要選用不同的攪拌型式反應(yīng)時間和反應(yīng)終點控制：反應(yīng)不完全，收率低，在產(chǎn)品中殘留的原料多，可能導致雜質(zhì)含量不合格原料和中間體的質(zhì)量控制：中間體作為下一步反應(yīng)的原料，控制其質(zhì)量有利于下一步的反應(yīng)傳熱和傳質(zhì)三、合成原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點反應(yīng)溫度三、合成原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點后處理單元操作蒸餾萃取結(jié)晶過濾干燥后處理單元操作解決生產(chǎn)中出現(xiàn)問題的一般步驟調(diào)查生產(chǎn)中是否有出現(xiàn)操作偏差，包括對批記錄的檢查、設(shè)備日志的檢查、物料的檢查、對當班人員的詢問等。如果有偏差，對照質(zhì)量風險分析判斷是否是造成問題的原因。調(diào)查生產(chǎn)中與以前正常批次有什么不同的地方，比如物料的生產(chǎn)廠家、批號、質(zhì)量指標等是否有區(qū)別，如有必要進行小試驗證，判斷是否是造成問題的原因。檢查使用設(shè)備是否存在問題。解決生產(chǎn)中出現(xiàn)問題的一般步驟調(diào)查生產(chǎn)中是否有出現(xiàn)操作偏差，包四、生產(chǎn)相關(guān)術(shù)語批定義：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；

間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批?；旌锨暗漠a(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標準，且有可追蹤的記錄。四、生產(chǎn)相關(guān)術(shù)語批連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在批號用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字，用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。正常批號：年—月流水號，如011201批，即2001年12月的第1批批號用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字，用以追溯和審查該批批生產(chǎn)記錄一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄應(yīng)能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。

批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復核者的簽名、有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題的記錄。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按產(chǎn)品種類按批歸檔保存至產(chǎn)品有效期后一年，未規(guī)定在效期的藥品，其批生產(chǎn)記錄至少應(yīng)保存三年。

批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄應(yīng)按產(chǎn)品種類按批歸檔保存至產(chǎn)品有效期后一生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項、包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。標準操作規(guī)程：經(jīng)批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。生產(chǎn)工藝規(guī)程、標準操作規(guī)程一經(jīng)制定，不得任意更改，如需更改時，應(yīng)按照規(guī)定的程序辦理修訂、審批手續(xù)。生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)混合原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）將符合同一質(zhì)量標準的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分數(shù)次離心）在生產(chǎn)中進行合并，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合?；旌显纤幓蛑虚g產(chǎn)品的混合（定義）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應(yīng)質(zhì)量標準。不得將不合格批次與其它合格批次混合。物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測?；旌峡赡軐Ξa(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹?yīng)當根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）將數(shù)個小批次混合以增加批量；將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形將數(shù)個小批次混合以增加批量；原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個生命周期之中。“Changeistheonlyconstant”

－－“變化是唯一的永恒”

“Changemaygenerate“risk”

－－變化可能產(chǎn)生“風險”五、原料藥制備工藝變更變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安原料藥制備工藝質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)確證安全有效性制劑處方工藝穩(wěn)定性研究原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進而對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。原料藥質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)確證安全有效性制劑處方工藝穩(wěn)定性研究原料藥結(jié)構(gòu)不能改變

質(zhì)量不能降低

穩(wěn)定性不能降低總體思路結(jié)構(gòu)不能改變總體思路原料藥制備工藝變更的幾種情況

（1）工藝路線的變更：由于采用新工藝路線、新技術(shù)，使得制備工藝發(fā)生變化,目的:----提高產(chǎn)品質(zhì)量;----降低成本,擴大生產(chǎn),增加利潤;----環(huán)保和勞保的需要;----避免專利侵權(quán)的需要;實例1.黃連素

----提高產(chǎn)品質(zhì)量原合成線路較長，且產(chǎn)品純度不好，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。原料藥制備工藝變更的幾種情況

（1）工藝路線的變更：（2）所用起始原料、試劑、有機溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化在工業(yè)化生產(chǎn)時，由于供應(yīng)商的變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，因此可能需要調(diào)整工藝條件。

（2）所用起始原料、試劑、有機溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化（3）工藝路線的條件發(fā)生變化

由于工業(yè)化生產(chǎn)的需要，反應(yīng)容器的變化，引起攪拌條件、加熱條件、反應(yīng)時間等的變化，勢必影響到反應(yīng)條件的變更。（3）工藝路線的條件發(fā)生變化

（4）其他變更：更換產(chǎn)地：由于更換生產(chǎn)地點，原料藥的制備工藝需要進行再驗證。放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會進行相應(yīng)的改變,反應(yīng)條件需要進行調(diào)整。（4）其他變更：原料藥工藝變更研究的分類變更的分類－Ⅰ類變更(1)變更試劑、起始原料的來源變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其質(zhì)量，一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要進行研究驗證工作。原料藥工藝變更研究的分類變更的分類－Ⅰ類變更(1)變更試劑、例1：維生素E中間體----

所用起始原料原來由國外進口，為節(jié)約成本，改為由國內(nèi)廠家生產(chǎn)。經(jīng)對兩者的質(zhì)量進行全面的比較研究，結(jié)果表明，國產(chǎn)的質(zhì)量與國外的一致。因此，采用國產(chǎn)的起始原料，不會引起原料藥的質(zhì)量降低，可免作進一步的驗證工作。例1：維生素E中間體----2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準這種變更主要包括---a.增加試劑、起始原料、中間體新的質(zhì)控項目;b.提高原有質(zhì)控項目的限度要求;c.改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。如:所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標準沒有制定有關(guān)物質(zhì)的檢查，現(xiàn)增加該項的檢查。起始原料或試劑的原質(zhì)量標準有關(guān)物質(zhì)采用TLC的方法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLC法。2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準

對于這類變更，實際上提高了對試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點應(yīng)是對增加的方法或變更方法進行方法學研究驗證，以考察方法是否可行。對于這類變更，實際上提高了對試劑、起始原料、中間體的變更的分類－Ⅱ類變更變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標準這種變更包括----a.減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)控項目;b.或放寬限度;c.或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高;

前提條件：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低例：某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等變更的分類－Ⅱ類變更變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標變更的分類－Ⅲ類變更此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。包括:a.變更反應(yīng)條件;b.某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個合成路線等;c.將原合成路線中的某中間體作為起始原料;

變更的分類－Ⅲ類變更此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或

此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作：

1)說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進行總結(jié)。

2)對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進行詳細的工藝研究和驗證。3)對有關(guān)物質(zhì)、含量測定等方法的適用性進行研究，重新進行方法學驗證，根據(jù)驗證結(jié)果考慮對方法進行修訂完善。

4)對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進行確證。

5)對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究。尤其是雜質(zhì)狀況。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作：謝謝！謝謝！要我安全是愛護，我要安全是覺悟。8月-238月-23Tuesday,August8,2023賣真品、標真價、送真情。00:49:5000:49:5000:498/8/202312:49:50AM做好產(chǎn)品包裝工作，確保產(chǎn)品最終質(zhì)量。8月-2300:49:5000:49Aug-2308-Aug-23人人把