腫瘤內(nèi)科發(fā)展歷程與未來課件

腫瘤內(nèi)科發(fā)展歷程與未來江蘇省腫瘤防治研究所江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科黃富麟腫瘤內(nèi)科發(fā)展歷程與未來江蘇省腫瘤防治研究所1自然生態(tài)環(huán)境失衡人類生活節(jié)奏和飲食結(jié)構(gòu)半個世紀(jì)以來隨著我國經(jīng)濟(jì)建設(shè)不斷發(fā)展發(fā)生了變化精神常處于緊張狀態(tài)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能失衡危及人們健康的疾病譜發(fā)生了明顯變化前言惡性腫瘤在我國已成為常見病多發(fā)病是疾病死亡主要原因之一如何預(yù)防控制腫瘤的發(fā)生降低發(fā)病率和死亡率及研究多學(xué)科綜合治療方案力爭提高療效是廣大腫瘤防治工作者的奮斗目標(biāo)自然生態(tài)環(huán)境失衡人類生活節(jié)奏和飲食結(jié)構(gòu)半個世紀(jì)以來隨著22019年WHO正式宣布

“惡性腫瘤為可控慢性疾病”

反思過去惡性腫瘤防治工作存在的問題惡性腫瘤為全身性疾病的概念也缺乏充分認(rèn)識只注重各專業(yè)的治療技能忽略“基礎(chǔ)疾病精神調(diào)控聯(lián)合治療理念”對晚期病例缺少有效的綜合治療措施最佳支持鎮(zhèn)痛免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞生物及局部手段多學(xué)科對腫瘤預(yù)防早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療的意義認(rèn)識不足2019年WHO正式宣布“惡性腫瘤為可控慢性疾3腫瘤內(nèi)科70-90年代診治狀況引進(jìn)國內(nèi)外臨床經(jīng)驗為我所用大劑量沖擊小劑量持續(xù)滴注強(qiáng)調(diào)劑量強(qiáng)度及密度時辰→節(jié)奏療法重視開展臨床結(jié)合基礎(chǔ)及多學(xué)科協(xié)作研究遵循“循證醫(yī)學(xué)”指導(dǎo)原則制訂“臨床診療規(guī)范”承擔(dān)國內(nèi)外臨床協(xié)作研究及國家/省級課題研究工作腫瘤內(nèi)科70-90年代診治狀況引進(jìn)國內(nèi)外臨床經(jīng)4展望“腫瘤內(nèi)科診治”未來近10年來隨著細(xì)胞生物和藥物遺傳學(xué)研究的進(jìn)展使惡性腫瘤個體化治療的理想初顯曙光腫瘤基因組研究判定預(yù)后預(yù)測療效選擇細(xì)胞毒類/分子靶向藥物合理性敏感性↑降低毒性運(yùn)用基因表達(dá)及mRNA芯片調(diào)控細(xì)胞周期趨于正?；瘜W(xué)預(yù)防調(diào)控內(nèi)分泌細(xì)胞酶水平確保生活質(zhì)量修復(fù)基因全面改善腫瘤治療療效發(fā)病率↓生存率↑長期帶瘤生存死亡率↓展望“腫瘤內(nèi)科診治”未來近10年來隨著細(xì)胞生物5DPD(二氫嘧啶脫氫酶)陽性表達(dá)TS1敏感TS(嘧啶核苷酸合成酶-限速酶)低表達(dá)Alimta5Fu療效↑ERCC1高表達(dá)RRM1低表達(dá)的

病例可選Gemzar替代DDP聯(lián)合方案療效較佳有報道ERCC1↑預(yù)后好ERCC1低表達(dá)病例對含DDP化療方案較為敏感TP(胸苷磷酸化酶)陽性表達(dá)XELODA敏感BRCA1中-低表達(dá)對DDP較敏感且死亡風(fēng)險↓突變VS野生型

使用CPT-11WBC↓及腹瀉毒性明顯↑TOPII-α陽性表達(dá)Vp-16敏感(包括蒽環(huán)類)β-tubulin低表達(dá)TAXNVB較敏感UGT1A1雜合子

細(xì)胞毒類藥物療效可能有關(guān)的基因靶點(diǎn)個體化治療-藥物療效與基因表達(dá)-相關(guān)性DPD(二氫嘧啶脫氫酶)陽性表達(dá)TS1敏感6Iressa對EGFR基因突變肺腺癌療效較好如20外顯子突變突變可導(dǎo)至耐藥當(dāng)19-21外顯子突變Tarceva對肺腺/鱗癌有效Imatinib對GIST-KIT外顯子11比

9突變型療效高

C-225對結(jié)直腸癌KRAS-野生型有效而BRAFPK3CA基因突變則無效KRAS基因表達(dá)及FISH檢測EGFR表達(dá)治療以利于預(yù)防耐藥提高緩解率等有待進(jìn)一步探索

分子靶向類藥物療效與有關(guān)基因靶點(diǎn)狀況對NSCLC療效未明確如何與細(xì)胞毒藥物序貫或后續(xù)個體化治療-藥物療效與基因表達(dá)-相關(guān)性

Iressa對EGFR基因突變肺腺癌療效較好如7相關(guān)性的臨床研究細(xì)胞毒類藥物基因靶點(diǎn)表達(dá)與某些實體腫瘤治療效果及預(yù)后相關(guān)性的臨床研究細(xì)胞毒類藥物基因靶點(diǎn)表達(dá)與某些實8ERCC-1IALT試驗回顧性研究表明OlaussenKAetalNEngJMed2019355983-991-核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1參與DNA鏈切割和損傷的識別

ERCC-1基因表達(dá)水平直接影響DNA的修復(fù)低水平表達(dá)

的腫瘤患者對鉑類藥物敏感反之可產(chǎn)生耐藥ERCC1低表達(dá)患者受益于含順鉑輔助化療對未接受輔助化療的ERCC-1高表達(dá)患者生存期較低表達(dá)患者長ERCC-1-Excisionrepaircross-complementationgroup1ERCC-1IALT試驗回顧性研究表明9RRM-1參與DNA合成及GEMZAR的抗腫瘤通路基礎(chǔ)研究顯示RRM-1是唯一影響GEMZAR療效的因子臨床研究也顯示RRM-1的表達(dá)可預(yù)測GEMZAR的療效低表達(dá)者療效好高表達(dá)者療效差(13.7mvs3.6m)

RosellRetalClinCancerRes2019101318-1325BeplerGetal.JClinOncol201924377sRRM-1(RibonucleotideReductaseM-1)核苷酸還原酶調(diào)節(jié)因子-1RRM-1參與DNA合成及GEMZAR的抗腫瘤10BRCA-1

對NSCLC治療的研究也顯示BRCA-1低中表達(dá)者

TaronMetalHumMolGenet2019132443-2449

參與有絲分裂過程在DNA的損傷修復(fù)中起關(guān)鍵作用基礎(chǔ)研究顯示在乳腺癌細(xì)胞株中下調(diào)BRCA-1mRNA水平可增加順鉑的敏感性而上調(diào)BRCA-1的表達(dá)可預(yù)示乳腺卵巢癌細(xì)胞株對順鉑的耐藥比高表達(dá)者明顯降低死亡風(fēng)險提示BRCA-1基因高表達(dá)患者預(yù)示對鉑類藥物療效差或耐藥BRCA-1對NSCLC治療的研究也顯示B11β-tubulinJBR10研究顯示β-tubulin低表達(dá)者預(yù)后差但更受益SevePetalMolCancerTher20194(12):2019-2019SevePetalClinCancerRes2019258(2)191-195SavePetalClinCancerRes201913994-999β-tubulin(微管蛋白-β)微管的主要成份參與細(xì)胞的有絲分裂及TAX/NVB類藥物的抗腫瘤途徑研究顯示β-tubulin低表達(dá)TAX/NVB類化療藥物的于NP化療療效較好反之則療效差β-tubulinJBR10研究顯示12

各種NSCLC組織學(xué)類型的TS表達(dá)水平存在差異

ScagliottietalCancer20191107(7)1589-96ScagliottiGetalASCO2009abs7521TS(Thymidylatesynthetase)胸苷酸合成酶鱗癌TS水平明顯高于腺癌大細(xì)胞癌中位TS水平明顯高于腺癌鱗癌TS過表達(dá)可能會降低對Alimta的敏感性各種NSCLC組織學(xué)類型的TS表達(dá)水平13一線治療敏感性與基因表達(dá)的相關(guān)性ERCC-1高表達(dá)TS低表達(dá)BRCA1中高表達(dá)RRM1高表達(dá)TS高表達(dá)βtublin低表達(dá)RRM1低表達(dá)Alimtal+TXTEGFR突變陰性女性腺癌不吸煙TXT+GemzarEGFR突變陽性男性腺鱗癌不吸煙IressaTarcvaeNSCLC選擇細(xì)胞毒及分子靶向類藥物**TS(嘧啶核苷酸合成的限速酶)表達(dá)與5Fu/Alimtal+DDP類聯(lián)合療效呈負(fù)相關(guān)一線治療敏感性與基因表達(dá)的相關(guān)性ERCC-1高表14

值得探討的問題

1.細(xì)胞靶向類藥效與基因表達(dá)的相關(guān)性?

2.藥物聯(lián)合方案?如何選擇IIIIII線治療?

3.治療有效病例的療程問題?

4.細(xì)胞分子類藥物的毒付反應(yīng)及處理原則?5.同類藥物有無交叉耐藥?如何處理耐藥?6.靶向類藥物治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)?7.細(xì)胞分子基因靶點(diǎn)檢測方法的穩(wěn)定性可靠性問題?

值得探討的問題15

表皮生長因子受體(EGFR)家族表皮生長因子受體(EGFR)家族16酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑17抗EGFR單克隆抗體X抗EGFR單克隆抗體X18ErbB信號傳導(dǎo)途徑模式圖細(xì)胞增殖細(xì)胞周期Sos細(xì)胞生存PI3KBADPTENM-TORCyclinD1EFKHRAktp27GSK3ShcGrb2RasRafMAPKMEK1/2SosGrb2ErbB信號傳導(dǎo)途徑模式圖細(xì)胞增殖19ShcPI3KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1EGFR激活多途徑的調(diào)節(jié)作用CiardielloFetalNEnglJMed2019358:1160-1174ShcPI3KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERK20PPPPPPPPPodarkKAndersonKCBlood.20191051383-1395Clinicaloptionscom/oncologyVEGFR-2VEGFR-1EndothelialCellAnti-VEGFRAntibodies(IMC-1121b)VEGFAnti-VEGFAntibodies(bevacizumab)SolubleVEGFRs(VEGF-Trap)VEGFRTKIsVatalanib(PTK787)Sunitinib(SU11248)Sorafenib(Bay43-9006)Vandetinib(ZD6474)AZD2171AMG706axitinib針對VEGF通路或多通路的靶向藥物PPPPPPPPPodarkKAndersonKC21細(xì)胞分子靶向藥物治療的選擇I期II期III期IressaTarcevaZD-6474Rituzimab

VandetanibMotesanibSorafenibAvastinPertuzumab

CetuximabBortezomibImatinibAZD6244TipifarnibTrastuzumabPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGFTRAPLapatinibRAD001HKI-272ABT-751DasatinibPanitumumab血管生成-VEGFR抑制劑EGFR/HER抑制劑其他類藥物

Campath細(xì)胞分子靶向藥物治療的選擇22細(xì)胞分子靶向類藥物基因靶點(diǎn)表達(dá)相關(guān)性的臨床研究與某些實體腫瘤治療效果及預(yù)后細(xì)胞分子靶向類藥物基因靶點(diǎn)表達(dá)相關(guān)性的臨床研究與某23細(xì)胞靶向類藥物的分子標(biāo)記物

治療NSCLC臨床研究小分子TKI相關(guān)標(biāo)記物EGFRVEGFR單克隆抗體類藥物相關(guān)標(biāo)記物

KRASPIK3CA及BRAF基因突變細(xì)胞靶向類藥物的分子標(biāo)記物

治療24IPASS臨床研究結(jié)果提示EGFR蛋白表達(dá)未顯出對預(yù)測的意義批準(zhǔn)EGFR突變+局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療NSCLC療效有價值的指標(biāo)(尤其是不吸煙華裔女性)EGFR突變狀態(tài)是預(yù)測Iressa及TAX/CBP一線治療Iressa可顯著改善EGFR突變陽性病例的PFS及ORREGFR基因拷貝數(shù)可能具有一定預(yù)測意義但其預(yù)測意義有可能與EGFR突變相關(guān)根據(jù)INTEREST和IPASS研究結(jié)果Iressa已被EMEAIPASS臨床研究結(jié)果提示25

Tarceva較敏感與化療聯(lián)用對NSCLC未見增效EGFR1921及20外顯子S7691基因突變者對小分子類TKI抑制劑間存在交叉耐藥互換使用一般

Iressa對EGFR基因突變者起效快RR可高達(dá)80%Iressa耐藥主因是EGFR-20外顯子基因T790M突變治療可能會推遲/逆轉(zhuǎn)耐藥有待進(jìn)一步研究無效TKI抑制劑與化療或單克隆抗體-C225序貫臨床常把TKI用作二線治療但對亞洲敏感人群或老年體弱不宜化療也可作為一線治療藥物使用小分子靶向類藥物EGFR-TKI基因表達(dá)對NSCLC與藥物敏感及耐藥的相關(guān)性研究Tarceva較敏感與化療聯(lián)用對NSCLC未見26最近研究發(fā)現(xiàn)NSCLC新的基因靶點(diǎn)如EML4-ALK融合基因EGFR-Kras-Braf-PIK3CAALKMET等其中僅對EML4-ALK融合基因有較多的認(rèn)識

NSCLCEML4-ALK陽性表達(dá)者對TKI/化療常無效

2019ASCO二項正在進(jìn)行的研究PROFILE1005

及PROFILE1007初步結(jié)果顯示融合基因抑制劑

Crizotinib

一/二線治療mNSCLCOR可達(dá)50-80%

能否成為無EGFR突變患者新的治療選擇值得期待最近研究發(fā)現(xiàn)NSCLC新的基因靶點(diǎn)如EML4-A27SATURN含DDP治療mNSCLCSD病例KRAS表達(dá)與C-225相關(guān)的臨床隨機(jī)對照研究Tarceva“維持治療”與EGFR基因突變

SATURN含DDP治療mNSCLCSD病例K28KRAS表達(dá)與C-225相關(guān)的臨床隨機(jī)對照研究FLEXC-225+CTVSCT治療NSCLC療效

KRAS表達(dá)與C-225相關(guān)的臨床隨機(jī)對照研究F29FLEXC-225+CTVSCT治療NSCLC療效

KRAS突變狀態(tài)EGFR基因拷貝數(shù)與C-225治療NSCLC獲益不相關(guān)PFSRR或OS無顯著差異第一周期皮疹程度可作為預(yù)測生存期延長的臨床指標(biāo)HR0.631(95%CI0.515-0.774)P<0.001O’ByrneKetalASCO2009Abs8007ClinicaloptionscomoncologyCT+C-225有皮疹(N=290)CT+C-225無皮疹(N=228)CT單純(N=540)OS(%)(月)204060801000705030109061218243015.0(月)10.4(月)8.8(月)0與KRAS突變狀態(tài)及有無皮疹相關(guān)性研究分析

FLEXC-225+CTVSCT治療NSC30ATLAS有關(guān)Avastine聯(lián)合化療

包括Avastine+TarcevaVSAvastine維持治療的臨床隨機(jī)對照研究治療非鱗NSCLC達(dá)SD后

ATLAS有關(guān)Avastine聯(lián)合化療包括A31ATLAS研究結(jié)果提示經(jīng)各類CT+Avastine治療mNSCLC4周期獲病情穩(wěn)定/好轉(zhuǎn)后繼續(xù)給維持Avastine+Tarceva治療可能進(jìn)一步改善PFS(HR=0.722P=0.0012)如條件許可不失為有效的選擇Avastine+Tarceva對腺癌療效較好亞裔女性不吸煙患者更佳此外皮疹發(fā)生率↑PS為0-1

與療效相關(guān)該方案毒副反應(yīng)可耐受有關(guān)總生存期

及細(xì)胞分子基因表達(dá)和療效的相關(guān)性正在觀察中ATLAS研究結(jié)果提示經(jīng)各類CT+Avast32ECOG4599及Avail有關(guān)Avastine

包括Avastine+TarcevaVSAvastine維持治療的臨床隨機(jī)對照研究聯(lián)合化療治療非鱗NSCLC達(dá)SD后ECOG4599及Avail有關(guān)Avas33Avastine治療非鱗NSCLC小結(jié)

生存期與VEGF表達(dá)水平無關(guān)與血清ICAM水平相關(guān)NCCN1類證據(jù)聯(lián)合Avastine一線治療非鱗NSCLC對老年或女性無明顯受益有關(guān)合適劑量？治療持續(xù)時間及毒性和費(fèi)用的顧慮等問題均有待于深人研討Avastine治療非鱗NSCLC小結(jié)34新一代EGFR-TKIS多靶點(diǎn)不可逆性抑止藥物

BIBW2992EGFR-TKIS對EGFR(HER1HER2ATP)具有不可逆性阻斷作用在EGFR突變的NSCLC一/二線治療初步結(jié)果較滿意ORR(%)63/66DCR(%)93/97主要3G毒性為皮疹腹瀉及輕度毛囊炎粘膜炎甲溝炎口角炎口腔潰瘍鼻出血乏力食欲不振等毒付反應(yīng)可耐受安全性較高新一代EGFR-TKIS多靶點(diǎn)不可逆性抑止藥物BI35C-225/BEV聯(lián)合LOH/CPT-11

治療結(jié)直腸癌臨床研究C-225/BEV聯(lián)合LOH/CPT-11

36

MCRC無法切除肝轉(zhuǎn)移灶病例多中心隨機(jī)II期研究

CELIMC-225聯(lián)合FOLFIRI/FOLFOX一線治療

111例中接受KRAS基因檢測81例療效相關(guān)性研究結(jié)果

79%KRAS野生型CRC的肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小

CR+PR達(dá)43%RO切除率為34%

C-225聯(lián)合FOLFIRI/FOLFOX可望成為MCRC新輔助治療的新選擇GFolprechetalESMO2019Abstra510KRASPIK3CA及BRAF基因突變mCRC療效較差

最近Allegraetal報道Avartine+FOLOX治療mCRC<15(m)3yDFS%VSCT有差別>15(m)無差別不可取MCRC無法切除肝轉(zhuǎn)移灶病例多中心隨機(jī)II期37單抗和多靶點(diǎn)靶向藥物治療乳腺癌及晚期胃癌的研究單抗和多靶點(diǎn)靶向藥物治療乳腺癌及晚期38MBC治療原則首先分清ERPRHER-2+抑-有無內(nèi)臟受累輔助化療或內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)者確診時已有轉(zhuǎn)移者HER2(-)Herceptien+化療或Laptinib+化療HR(+)HR(-)內(nèi)分泌治療無內(nèi)臟M有內(nèi)臟M化療HER2(+)作為選擇治療方案的依據(jù)MBC治療原則首先分清ERPRH39另有報道腫瘤PTEN低表達(dá)P13KCA-突變提示耐藥(b)H-TKIs只能為部分抑制HER2通路因此如何

Herceptine臨床應(yīng)用中已發(fā)現(xiàn)耐藥問題(a)信號通路下游的基因突變或表達(dá)能力↓

其機(jī)制目前認(rèn)為有以下2種解釋

亞型分析?

有待進(jìn)一步研究達(dá)到完全抑制HER2功能已成為Herceptine治療

的新課題給藥方法與療效的相關(guān)性及HER2另有報道腫瘤PTEN低表達(dá)P140抑制ErbB信號傳導(dǎo)途徑的部位

(1)單克隆抗體阻斷配體結(jié)合或防止受體二聚體形成

(2)小分子激酶抑制劑單克隆抗體激酶抑制劑配體-毒素拮抗劑(5)疫苗制劑(4)配體-毒素或抗體毒素結(jié)合物(3)競爭性受體拮抗劑抑制ErbB信號傳導(dǎo)途徑的部位41

帕妥珠單抗ErbB2二聚體形成抑制劑

激活抗體依賴細(xì)胞毒作用增強(qiáng)ErbB2內(nèi)化抑制細(xì)胞胞外結(jié)構(gòu)脫落

激活抗體依賴的細(xì)胞毒作用防止受體二聚體形成ErbB介導(dǎo)信號傳導(dǎo)途徑強(qiáng)效抑制劑Hubbard2019曲妥珠單抗-Herceptin-Trastuzumab帕妥珠單抗-Pertuzumab帕妥珠單抗ErbB2二聚體42

基本結(jié)構(gòu)及功能

口服雙重酪氨酸激酶抑制劑對ErbB1(EGFR)和ErbB2受體都有特異性與胞漿中激酶的ATP結(jié)合部位發(fā)生可逆性結(jié)合從而防止受體磷酸化和受體激活

[5-({[2(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)LapatinibLapatinib可同時抑制EGFR/ErbB-2

酪氨酸激酶磷酸化N-{3-氯-4-[(3-氟苯基)氧基]苯基}-6--2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多靶點(diǎn)靶向藥物治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床研究基本結(jié)構(gòu)及功能口服雙重酪氨43ErbB3ErbB4PI3K/AKTRas/MEK/MAPK(STAT)TFCoACoRP增殖轉(zhuǎn)移凋亡↑PPTKTKXTKTKErbB2ErbB2ErbB1/EGFRLapatinibLapatinib能全面阻斷ErbB家族傳導(dǎo)途徑ErbB3ErbB4PI3K/AKTTFCoACoRP增殖P44EGF-105084研究Lapatinib單藥

主要終點(diǎn)客觀緩解率(通過MRI體積測量評定)

LinNUetalJClinOncolASCO20192518SAbs1012

用藥方法Lapatinib1250mgqd至PD

經(jīng)Heceptin/放射治療失敗者

治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移II/III期臨床研究

入組條件ErbB2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移病例N=241

延長期治療組(N=200)

Xeloda1000mg/m2bidx14/21天Lapatinib1250mgqd

EGF-105084研究Lapatinib單藥45有改善OS的傾向但L+H組毒性大死亡數(shù)高于H組HR0.73P=0.008DCR(%)24.7/12.4P=0.01不含化療藥的細(xì)胞分子靶向藥物聯(lián)合是晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌選擇治療方法之一但目前對HER高表達(dá)病例首選H+T或N失敗后再選Lapatinib+TAX類或Xeloda及NVB尤其對腦轉(zhuǎn)移患者療效較好

晚期乳腺癌(N=269)III期臨床探索性研究初步結(jié)果L+H組VSL單藥組PFS(周)12/8.1PD風(fēng)險↓27%

JoyceO’SheughnessyetalASCO44thJun52019

提出Lapatinib+HerceptinVSLapatinib治療HER+有改善OS的傾向但L+H組46

Lapatinib+XelodaVSXeloda單藥未增加嚴(yán)重毒性

療效較好有望成為二線或一線“標(biāo)準(zhǔn)治療方案”已證實Lapatinib對Herceptin一線治療MBC失敗者

處理后能控制/適應(yīng)心肌毒性發(fā)生率較低

對MBC出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時使用Lapatinib可獲較