手性藥物的制備技術-手性藥物的制備

項目七手性藥物制備技術本章內(nèi)容：手性藥物簡介手藥物制備技術紫杉醇的制備第一節(jié)手性藥物簡介手性是自然界的基本屬性之一。如果一個物體不能與其鏡像重合，該物體稱為手性物體。手性藥物指藥物的分子結(jié)構中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以有效的對映體為主。在化學合成藥物中，具有手性結(jié)構的藥物占40%，其中絕大多數(shù)（88.5%）以兩種或兩種以上立體異構體的混合物形式成為藥物手性藥物的生物活性類型1、對映體之間有相同的某一藥理活性，且作用強度相近，如抗組胺藥異丙嗪、抗心律失常藥氟卡、抗炎藥布洛芬和局麻藥布卡因2、一種對映體有活性，另一種對映體活性弱或無活性，如如降壓藥α－甲基多巴只有（S）－對映體有降壓作用；3、兩種對映體具有不同的藥理活性一個對映體具有治療作用，而另一個對映體僅有副作用或毒性。對映體活性不同，但具有“取長補短、相輔相成”的作用。對映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個藥物。對映體具有相反的作用。應指出的是，在手性藥物中，來自天然產(chǎn)物或由天然產(chǎn)物衍生的手性藥物占很大的比例，例如奎寧、紫杉醇、喜樹堿、青蒿素、和長春西汀和許多通過發(fā)酵產(chǎn)生的藥物如紅霉素、青霉素等。天然產(chǎn)物藥物是人類最早得益的手性藥物的重要資源，也是現(xiàn)代合成藥物的基礎。第二節(jié)手性藥物的制備手性藥物制備方法包括：天然提取外消旋體的拆分不對稱合成生物酶合成手性庫方法一、天然提取許多手性藥物的最初手性原料都是用此法生產(chǎn)的，該方法具有如下特點：優(yōu)點：方法簡單；產(chǎn)品光學純度高。缺點：有些物質(zhì)自然界含量少；自然界只提供單一構型的化合物。大自然給我們提供的主要手性原料包括：碳水化合物類：D－葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸等氨基酸類：L-谷氨酸、L－天冬氨酸、L－賴氨酸等化合物：（＋）－樟腦、（＋）－胡薄荷酮等生物堿類：（-）－番木鱉堿、（-）－馬錢子堿、（-）－辛可寧堿等有機酸類：（＋）-酒石酸、（＋）－乳酸等維生素類從國產(chǎn)蘿芙木提取利血平將蘿芙木根粉以少量水濕潤，用苯回流提取，苯提取液減壓回收苯，將苯提取物按1克加8毫升甲醇、1.5毫升醋酸及6毫升水的比例進行混合，攪拌溶液使利血平溶解，過濾，濾液加入硫酸氰鉀于常溫放置2至3天，析出利血平硫氰酸鹽結(jié)晶；濾取后以少量甲醇洗滌，干燥后按1克加20毫升甲醇，7.5毫升5％氨水的比例于73～75℃加熱攪拌，使利血平游離，放冷后析出粗品結(jié)晶，以少量水洗并用丙酮-甲醇混合液重結(jié)晶精制。中國的中藥雖然歷史悠久，但許多化合物都未能分離鑒定，只限于混合物，這在一定程度上限制了我國中藥的發(fā)展。中藥要發(fā)展，就要使我國古老的中藥現(xiàn)代化，使各種有效成分（絕大多數(shù)為手性化合物）得到分離鑒定，否則中國的中藥就會被外國人變成了他們的西藥。二、外消旋體的拆分（一）外消旋體的有關性質(zhì)外消旋體：等量異構體的混合物對映體之間存在著相互作用的影響，根據(jù)這種影響把外消旋體分為：外消旋體混合物外消旋體化合物外消旋固體溶液1、外消旋混合物當同種對映體之間的作用力大于相反對映體之間的作用力時，結(jié)晶時只要其中一個構型的分子析出結(jié)晶，在它的上面就會有與之相同構型的結(jié)晶增長上去，分別長成各自構型的晶體。這種（＋）的對映體與（-）的對映體將分別結(jié)晶，宏觀上就是兩種晶體的混合物，稱為外消旋混合物。2、外消旋體化合物當兩種對映體之間的晶間力小于相反對映體的晶間力時，兩種相反的對映體總是配對的結(jié)晶，就像真正的化合物一樣在晶胞中出現(xiàn)，稱外消旋化合物。3、外消旋固體溶液有時同種對映體之間的親和力和相反對映體分子間的親和力差別很小，這時，外消旋體形成的固體中，兩種對映體分子的排列是混亂的，稱為外消旋固體溶液。三種外消旋體的區(qū)分方法區(qū)別這三種外消旋體的一個比較簡捷的方法，是利用它的熔點或溶解度圖。利用熔點區(qū)分將一些純的對映體，加入到一個外消旋混合物中，通常將導致熔點上升；加入到一個外消旋化合物中，則導致熔點下降；而加入到外消旋固體溶液中，不會引起明顯的變化；利用溶解度區(qū)分外消旋混合物或外消旋固體溶液的飽和溶液，對于其對映體也是飽和的；外消旋化合物的飽和溶液，對于其對映體是不飽和的。如：向一個外消旋體的飽和溶液加進少許其純的對映體之一的晶體，而這些晶體能夠被溶解，同時溶液變?yōu)榫哂行庑缘?，則此外消旋體只能是一個外消旋化合物。（二）外消旋體的拆分外消旋體的拆分方法有：直接結(jié)晶法生成非對映異構體法色譜拆分法生物酶拆分法動力學拆分法1、直接結(jié)晶法直接結(jié)晶法可分為四類：自發(fā)結(jié)晶拆分法優(yōu)先結(jié)晶法逆向結(jié)晶法外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分自發(fā)結(jié)晶拆分法先決條件：外消旋體必須能形成聚集體。這種結(jié)晶方式是在平衡條件下進行的，兩個對映體都以對映結(jié)晶的形式等量地自發(fā)析出。結(jié)晶體之間也是互為鏡像的關系?？捎萌斯さ姆椒▽蓚€對映體分開。約只有5%～10%的有機化合物能形成聚集體。為了能增加形成這種聚集體的可能性，可將非聚集體的化合物通過衍生化的方法轉(zhuǎn)變成具有聚集體的特性。優(yōu)先結(jié)晶法優(yōu)先結(jié)晶法是在飽和或過飽和的外消旋體溶液中加入其中一個對映體的晶種，使該對映體稍稍過量而造成不對稱環(huán)境，結(jié)晶就會按非平衡的過程進行，這樣旋光性與該晶種相同的異構體就會從溶液中結(jié)晶出來。優(yōu)先結(jié)晶法僅適用于拆分能形成聚集體的外消旋體，而且該聚集體是穩(wěn)定的結(jié)晶形式。逆向結(jié)晶法逆向結(jié)晶法是在外消旋體的飽和溶液中加入可溶性的某一種構型的異構體，添加的異構體就會溶解到外消旋體溶液中，相反構型的異構體結(jié)晶速度就會加快，從而形成結(jié)晶析出。外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分在外消旋體的拆分中，假若其中某一個對映體被100%的拆分出來，其拆分的產(chǎn)率最高也只能達到50%，而另一半對映異構體將成為廢物被浪費掉。實際應用中常將所不需要的構型的化合物進行外消旋化，以便繼續(xù)拆分和使用。如果將拆分和外消旋化的過程同時進行，則一次就可以得到超過50%產(chǎn)率的對映異構體，此方法稱為外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分。2、生成非對映異構體法利用外消旋體的化學性質(zhì)使其與某一光學活性試劑（拆分劑）作用以生成兩種非對映異構體的鹽，然后利用兩種非對映異構體鹽的溶解度差異，將它們分離，最后脫去拆分劑，便可以得到一對對映異構體。這是一種最經(jīng)典的應用最廣的方法。適用這種光學拆分方法的外消旋體有酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。如氯霉素的生產(chǎn)過程中DL-蘇型-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的（簡稱混旋氨基物）的拆分過程：拆分劑必須具備的條件拆分劑和被拆分的外消旋體之間的化合必須容易形成，而又容易分解為原來的組分；形成的非對映異構體至少有一個必須能形成好的晶體，并且兩個非對映立體異構體的溶解度有較大的差別；拆分劑應當盡可能地達到光學純態(tài)。拆分劑必須是廉價的，或者是容易制備的，不然就必須在完成拆分之后，能夠容易地和接近定量地回收套用。3、色譜拆分法手性藥物拆分中最主要的方法之一，尤其是在制備級的規(guī)模上，其重要性尤為突出。以手性固定相液相色譜的應用最為普遍。分離效果和能力主要取決于手性固定相?？旖?、易于規(guī)模化生產(chǎn)、技術較成熟。工業(yè)生產(chǎn)中也得到廣泛的應用，其中模擬移動床是最有發(fā)展前途的連續(xù)化的手性藥物制備技術。4、生物酶拆分法利用酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個光學異構體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離的目的。例如采用L-α-氨基?；笇σ阴０被徇M行選擇性酶解非常成功。廣泛應用D，L-氨基酸的光學拆分制備L-氨基酸。其特點是專一性強，條件溫和，可以得到高純度的光學活性氨基酸。5、動力學拆分法將不對稱合成手段作用在外消旋體底物上所產(chǎn)生的一種結(jié)果。手性試劑與外消旋底物作用的過程中，中間體為一對映異構體，反應速度一般都有差別。一種絕對構型的底物比另一種絕對構型的底物反應快，則反應快的絕對構型的底物就先反應完全，另一種絕對構型的底物還未反應完全，反應就停止?；厥盏姆磻现幸苑磻慕^對構型為主。動力學拆分法也可以分為兩類：手性試劑對反應底物的動力學拆分手性催化劑對反應底物的動力學拆分。三、不對稱合成定義：一種反應，其中底物分子整體中的非手性部分經(jīng)過反應試劑等量地生成立體異構體產(chǎn)物的手性單元。不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構產(chǎn)物。分類：手性源法手性輔助劑法手性試劑法不對稱催化合成法雙不對稱誘導法等。（一）手性源的不對稱反應即第一代不對稱合成，又稱底物控制反應。是通過手性底物中已經(jīng)存在的手性單元進行分子內(nèi)定向誘導。在底物中，新的手性單元常常通過與非手性試劑反應而產(chǎn)生，此時鄰近的手性單元控制非對映面上的反應。反應中若有多個底物，則分別使每個反應底物上帶有光學活性的基團，均有可能使新產(chǎn)生的手性基團產(chǎn)生手性誘導作用。手性源法合成光學活性物質(zhì)需要一些光學純的手性物質(zhì)作為反應物，它能使無手性或潛手性的化合物部分或全部轉(zhuǎn)變成所需要的立體異構體。優(yōu)點是：產(chǎn)品無需拆分而且產(chǎn)率較高；以易得的光學純的物質(zhì)（往往是天然產(chǎn)物）作原料，比較經(jīng)濟。缺點是：較難獲得很好的手性誘導。（二）手性輔助劑的不對稱反應稱為第二代不對稱合成同第一代方法類似，手性控制仍是通過底物中的手性基團在分子內(nèi)實現(xiàn)的。其不同點在于，在非手性底物上有意連接了定向基團（即輔助劑）以使反應定位進行，并在達到目的以后除去。雖是一個很有價值的方法，但需要預先連接手性輔助劑，反應完成后還要脫去，因此較為麻煩。不對稱合成的手性輔助劑具備條件合成步驟必須是高度立體選擇性的，新生成的手性中心或其他手性元素應容易與手性輔助劑分離而不發(fā)生外消旋化。回收率很高且回收不降低光學純度。廉價易得。降壓藥（S）-甲基多巴就是以（1S，2S）-2-氨基-1-苯1，3-丙二醇為原料，利用手性輔助劑法進行合成的。合成路線如下：（三）手性試劑的不對稱反應稱為第三代不對稱合成使用手性試劑使非手性底物直接轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物，與第一代及第二代方法相反，該方法的立體化學控制是通過分子間的作用進行的。這種方法沒有手性試劑與底物的連接，避免了手性輔助劑與底物的連接與脫離的麻煩，且手性試劑部分被回收。如，苯乙酮的不對稱還原反應中使用LiAlH4的（S）-脯氨酸衍生物，選擇性較高。（四）不對稱催化反應稱為第四代不對稱合成方法。其反應過程是：在底物進行不對稱反應時加入少量的手性催化劑，使它與反應底物或試劑形成反應活性很高的中間體，催化劑作為手性模板控制反應物的對映面，經(jīng)不對稱反應得到新的手性產(chǎn)物，而催化劑在反應中循環(huán)使用，具有手性增值或手性放大的效應。這種手性控制與前面的手性試劑法一樣，也是分子間控制。但這種方法與前面三種方法最大的差別在于，前三種方法需要使用化學當量的手性試，而此種方法只需要催化量的手性試劑，誘導非手性底物與非手性試劑直接向手性產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。這對于大量生產(chǎn)手性化合物來講是最經(jīng)濟和實用的技術。目前不對稱催化反應的類型很多幾乎所有的非手性底物與非手性試劑反應后生成新的手性中心的反應，都采用了不對稱催化反應。不對稱催化反應的方法現(xiàn)已成功地運用于制藥工業(yè)中如L-多巴的合成和萘普生的合成，合成路線如下：不對稱催化法合成手性藥物僅需加入催化量的手性物質(zhì)，大大降低了合成費用，具備了工業(yè)生產(chǎn)的基本條件。但是目前僅僅為數(shù)不多的反應用于工業(yè)生產(chǎn)過程，這主要是由于存在著一定的限制因素限制因素包括：①光學選擇性和立體選擇性；②催化劑的效率；③催化劑所用金屬及起始原料的價格；④反應條件，主要是溫度和壓力；⑤催化劑體系對空氣和濕度的敏感程度；⑥催化劑的回收及從產(chǎn)物中除去。（五）雙不對稱誘導反應是指有兩處不對稱誘導效果同時作用在一個反應上。目前文獻報道的雙不對稱誘導有兩種情況：一是手性底物同手性底物的反應，即兩種手性源反應同時作用；二是手性催化劑作用下的手性底物的反應，即手性源反應同不對稱催化反應同時作用。雙不對稱誘導的優(yōu)點和局限性可歸納為以下兩點：一是雙不對稱合成為最大限度的選擇性轉(zhuǎn)化提供了一種提高選擇性的手段（匹配系列）；二是雙不對稱合成一般僅適用于手性的、非外消旋物質(zhì)的轉(zhuǎn)化。四、生物酶合成是一種非常有前途的方法。與化學方法相比，具有以下優(yōu)點：酶促反應方法所需步驟少，副產(chǎn)物少，溶劑用量少，環(huán)境污染小，具有明顯的優(yōu)勢。缺點是：由于酶是高度進化的生物催化劑，具有最適應天然底物的特點，因此運用酶法實現(xiàn)一些非天然產(chǎn)物的全合成仍有一定的困難和局限性。目前一般采用化學-酶合成法：在合成的關鍵步驟，尤其是涉及手性化學反應過程，采用純游離酶或微生物細胞催化合成反應。一般的合成步驟則采用化學合成法，以實現(xiàn)優(yōu)勢互補如皮質(zhì)激素類藥物氫化可的松的半合成工藝路線中，關鍵一步是C-11β-羥基的引入。利用微生物氧化法完美地解決了這一難題。用梨頭霉菌能在醋酸化合物S的C-11位上直接引入β-羥基。反應如下：四、生物酶合成是一種非常有前途的方法。與化學方法相比，具有以下優(yōu)點：酶促反應方法所需步驟少，副產(chǎn)物少，溶劑用量少，環(huán)境污染小，具有明顯的優(yōu)勢。缺點是：由于酶是高度進化的生物催化劑，具有最適應天然底物的特點，因此運用酶法實現(xiàn)一些非天然產(chǎn)物的全合成仍有一定的困難和局限性。目前一般采用化學-酶合成法：在合成的關鍵步驟，尤其是涉及手性化學反應過程，采用純游離酶或微生物