依諾肝素鈉(學術交流)課件

依諾肝素鈉學術交流EnoxaparinSodiumintroduction依諾肝素鈉學術交流EnoxaparinSodiumint1發(fā)現肝素發(fā)現低分子肝素（LMWH）中國仿制低分子肝素，質量層次較低，與原研產品差異較大，不能滿足臨床需求。低分子肝素分級管理，國家要求提高質量標準，與國外藥典保持一致，滿足臨床要求。依諾肝素鈉產品上市19161937199820052015“低分子肝素”是時代的產物發(fā)現肝素發(fā)現低分子肝素（LMWH）中國仿制低分子肝素，質量層2不同的低分子肝素生產工藝不同，造成結構差異，最終影響到臨床特性通用名制造工藝平均分子量（道爾頓）亞硝酸化合物N-NO殘留依諾肝素Enoxaparinβ-消除降解法41700那曲肝素Nadroparin硝酸解聚4470<0.25ppm達肝素Dalteparin硝酸解聚61004~8ppm普通肝素豬小腸上皮提?。?0000生產原料LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16R.J.Linhardt,D.LogaNathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingoflowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645降解方法和精確的制造過程決定不同的分子量分布，依諾肝素由于工藝的特點不引入亞硝酸化合物N-NO殘留，臨床使用安全性更佳。不同的低分子肝素生產工藝不同，造成結構差異，最終影響到臨床特3依諾肝素抗Xa因子活性水平和達峰時間均優(yōu)于其他兩種低分子肝素。1.6依諾肝素Enoxaparin

那曲肝素Nadroparin

達肝素Dalteparin

00.20.40.60.81.21.4AUC(IU/ml)1.0Anti-Xa相應劑量（1000IU）下血漿抗Xa活性抗Xa活性達峰時間（均值±標準差）P<0.001小時hr01234依諾肝素Enoxaparin

那曲肝素Nadroparin

達肝素Dalteparin

P<0.001Cornelli,FareedSemThrombHemost1999;25:57-62ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-401CollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-40E.A.Johnson,T.B.Kirkwood,Y.StirlingetalFourHeparinprepartions:AntiXapotentiatingeffectsofheparinaftersubcutaneousinjection.Thromb.Haemostas.1976;35:586-591依諾肝素抗Xa因子活性水平和達峰時間均優(yōu)于其他兩種低分子肝素4權威機構達成共識：低分子肝素之間的臨床應用是不可相互替代的國際血管醫(yī)學聯盟2006專家共識（ICS）[3]“目前歐洲和北美的管理機構認為：不同的LMWH是不同的藥物制劑。LMWH各自特定的適應證需要通過臨床的確認……對這些藥物進行治療互換是不合適的”世界衛(wèi)生組織（WHO）[4]“本機構認為……所有的LMWHs在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”美國藥品與食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關于LMWH應用的要點，某一特定LMWH不能與其他LMWH互換”美國胸內科醫(yī)師學會（ACCP）[2]“LMWH是通過不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他們的藥代動力學特性和抗凝活性存在差異，并且在臨床應用時不可相互替代”1.JAMA.1993;270:16722.Chest1998;114(5suppl):561S-78S3.IntAngiol.2006;25:101-614.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8September,1999權威機構達成共識：國際血管醫(yī)學聯盟2006專家共識（ICS）5等效性研究介紹低分子肝素概述臨床應用簡介目錄等效性研究介紹低分子肝素概述臨床應用簡介目錄6依諾肝素鈉注射液（注射用依諾肝素鈉）在健康男性受試者中的單次劑量、隨機、開放、藥效動力學等效性研究主要研究者：程澤能研究起止日期：2015年8月—2015年12月臨床研究單位：中南大學湘雅三醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構——Ⅰ期

臨床研究室依諾肝素鈉注射液（注射用依諾肝素鈉）在健康男性受試者中的單次7試驗設計試驗采用兩周期，交叉試驗設計，周期間洗脫期為7天24例受試者，分為2組，每組12例給藥方案：空腹狀態(tài)皮下注射

試驗制劑6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIUI/支，1支〉或參比制劑6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIU/支，1支)

試驗制劑4000AxaIU(需用O.4ml注射用水配制為注射液使用，0.4mL:4000AxaIU/支，1支〉或參比制劑4000AxaIU(0.4mL:4000Axa町/支，1支)每周期給藥前(0h)和給藥后0.5h、lh、15h.、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h分別從肘靜脈取血3mL。試驗過程記錄不良事件。試驗設計試驗采用兩周期，交叉試驗設計，周期間洗脫期為7天8依諾肝素鈉注射液等效性研究結果幾何均值及比值CI?90(%)（90%可信區(qū)間）PowerR（受試制劑）T（參比制劑）T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.7630.777101.91100.28103.581.000AUEC1ast5.8215.70697.9295.18100.731.000AUECinf6.3316.17997.5895.2699.971.000Anti-llamax0.3610.35798.7696.26101.331.000AUEC1ast1.2901.24396.5892.45100.901.000AUECinf1.4001.39299.6595.43104.071.000按照《FDAGuidanceonEnoxaparinSodium》關于依諾肝素鈾注射液皮下注射后生物等效評價的規(guī)定，可認為Anti-Xamax、AUEC1ast、AUECinf符合等效性評價要求。即成都百裕制藥股份有限公司生產的試驗制劑—注射用依諾肝素鈉(規(guī)格:0.6ml:6000AxaUI)與Sanofi-Aventis研制的參比制劑一依諾肝素鈉注射液(克賽@，規(guī)格:0.6ml:6000AxaUI)生物等效。依諾肝素鈉注射液等效性研究結果幾何均值及比值CI?90(%9注射用依諾肝素納等效性研究結果幾何均值及比值CI?90(%)（90%可信區(qū)間）PowerR（受試制劑）T（參比制劑）T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.6140.60799.4796.84100.971.000AUEC1ast3.6573.61398.8895.19102.701.000AUECinf3.8703.84198.8894.76104.421.000Anti-llamax0.3410.33598.2095.73100.741.000AUEC1ast1.1361.179103.6599.24108.261.000AUECinf1.2351.254101.5796.69106.711.000按照《FDAGuidanceonEnoxaparinSodium》關于依諾肝素鈾注射液皮下注射后生物等效評價的規(guī)定，可認為Anti-Xamax、AUEC1ast、AUECinf符合等效性評價要求。即成都百裕制藥股份有限公司生產的試驗制劑—注射用依諾肝素納(規(guī)格:4000AxaIU)與Sanofi-Aventis研制的參比制劑一注射用依諾肝素納(克賽@，規(guī)格:0.4ml:4000AxaUI〉生物等效。注射用依諾肝素納等效性研究結果幾何均值及比值CI?90(%10

注射用依諾肝素鈉與參比制劑依諾肝素鈉注射液在安全性與耐受性方面無明顯差異發(fā)生周期受試者試驗號不良事件發(fā)生日期和時間所用藥物與藥物的關系第一周期001注射部位瘀點2015-09-1610:40R肯定有關第二周期001注射部位瘀點2015-09-2310:30T肯定有關003注射部位瘀點2015-09-2310:00R肯定有關004注射部位瘀點2015-09-2310:30T肯定有關007注射部位瘀點2015-09-2310:30R肯定有關016注射部位瘀點2015-09-2310:30T肯定有關020注射部位瘀點2015-09-2310:30R肯定有關實驗室檢查010丙氨酸氨基轉移酶升高2015-09-24 T可能有關012總膽紅素升高2015-09-24R可能有關013丙氨酸氨基轉移酶升高2015-09-24T可能有關017血常規(guī)白細胞降低2015-09-24T可能無關021尿酸升高2015-09-28R可能無關注射用依諾肝素鈉與發(fā)生周期受試者試驗號不良事件發(fā)生日期和時11

依諾肝素鈉注射液與參比制劑依諾肝素鈉注射液在安全性與耐受性方面無明顯差異發(fā)生周期受試者試驗號不良事件發(fā)生日期和時間所用藥物與藥物的關系第一周期004腹部皮膚疼痛(注射部位〉2015-09-2015:40T很可能有關007注射部位腫塊

2015-09-2011:20T很可能有關008注射部位腫塊2015-09-2008:10R很可能有關018注射部位腫塊2015-09-2008:30R很可能有關第二周期001注射部位瘀點2015-09-2710:40T肯定有關004注射部位瘀點2015-09-2710:30R肯定有關005注射部位瘀點2015-09-2710:00T肯定有關005注射部位瘀點2015-09-2710:00T肯定有關008注射部位瘀點2015-09-2710:18T肯定有關014注射部位瘀點2015-09-2710:30R肯定有關016注射部位瘀點2015-09-2710:20T肯定有關018注射部位瘀點2015-09-2710:10T肯定有關024注射部位瘀點2015-09-3010:00T很可能有關實驗室檢查002總膽紅素升高2015-09-28R可能有關005尿常規(guī)異常2015-09-28T可能無關022總膽紅素升高2015-10-01T可能有關依諾肝素鈉注射液與發(fā)生周期受試者試驗號不良事件發(fā)生日期和時12等效性研究介紹低分子肝素概述臨床應用簡介目錄等效性研究介紹低分子肝素概述臨床應用簡介目錄13依諾肝素鈉(學術交流)ppt課件14依諾肝素鈉(學術交流)ppt課件15依諾肝素鈉(學術交流)ppt課件16依諾肝素鈉(學術交流)ppt課件17依諾肝素鈉(學術交流)ppt課件18

依諾肝素的用量疾病使用劑量外科手術中預防血栓栓塞類疾病中度風險（如腹部手術）4000AXaIU，qd，皮下注射，持續(xù)7~10天普外手術術前2小時進行第一次皮下注射，持續(xù)7~10天高度形成風險（如矯形手術）術前12小時開始給藥，連續(xù)使用3周在內科治療患者中預防血栓栓塞類疾病，4000AXaIU，qd，皮下注射，最少6天直至不再臥床，最長14天治療深靜脈栓塞，伴或不伴有肺栓塞，臨床癥狀不嚴重情況不復雜150AXaIU/kg，qd或100AXaIU/kg，bid，連續(xù)使用不超過10天復雜型栓塞性疾病100AXaIU/kg，bid，連續(xù)使用不超過10天治療不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心梗，100AXaIU/kg，q12hr，療程2~8天，直至臨床癥狀穩(wěn)定用于血液透析體外循環(huán)中，防止血栓形成推薦劑量100AXaIU/kg，持續(xù)4小時高度出血傾向的透析患者雙側血管通路50AXaIU/kg或單側血管通路50AXaIU/kg，持續(xù)4小時當出現纖維蛋白環(huán)時再給予50~100AXaIU/kg依諾肝素的用量疾病使用劑量外科手術中預防血栓栓塞類疾病中度1