外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的性質(zhì)（藥物化學(xué)課件）

模塊四

中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的性質(zhì)與合成學(xué)習(xí)單元單元一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的性質(zhì)單元二、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的性質(zhì)單元三、苯妥英鈉合成工藝技術(shù)

單元二外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的性質(zhì)（一）學(xué)習(xí)內(nèi)容第一節(jié)局部麻醉藥第二節(jié)抗組胺藥第三節(jié)抗膽堿藥第一節(jié)局部麻醉藥局部麻醉藥(localanesthetics)：局部使用時(shí)能夠可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生，以及從局部向大腦傳遞的藥物。作用機(jī)理：①降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性。②阻斷鈉離子傳導(dǎo),發(fā)揮作用。古柯樹1、可卡因：1859年從古柯樹葉提取，1884年用于臨床。有兩個(gè)酯鍵，易水解，成癮性大，使用受限。一、局部麻醉藥的發(fā)現(xiàn)在1880年，可卡因被推薦作為一種全身強(qiáng)壯劑和醫(yī)治枯草熱病的藥物，亦被用作治療嗎啡毒癮的藥物，但不久即發(fā)現(xiàn)其醫(yī)療作用（主要是中樞興奮作用）比毒癮還可怕而停止使用。盡管如此，當(dāng)時(shí)許多糖、酒、飲料及滋補(bǔ)品中摻有提純的可卡因，使可卡因的濫用無(wú)度。直到1914年，可卡因才與嗎啡、海洛因一道受到管制。據(jù)測(cè)試，70毫克純可卡因可使70公斤的成年人當(dāng)即斃命，其毒性作用不愧為“毒品之王”的稱號(hào)。四氫吡咯2、結(jié)構(gòu)改造：去除N－甲基，甲氧羰基，打開四氫吡咯環(huán)，作用保留。破壞苯甲酸酯結(jié)構(gòu)，作用消失。3、苯佐卡因：1890年合成，水溶性小，不易制成注射劑，制成鹽酸又酸性太大，不宜注射使用。4、1904年合成普魯卡因，作用優(yōu)良，應(yīng)用至今。5、由可卡因到普魯卡因的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了由天然活性成分簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)研制全新藥物的范例。苯佐卡因普魯卡因引入二乙氨基二、局部麻醉藥結(jié)構(gòu)類型苯甲酸酯類:

鹽酸普魯卡因、丁卡因、布他卡因。酰胺類:

鹽酸利多卡因、布比卡因。

其他:

氨基酮類；氨基醚類；氨基甲酸酯類。（一）苯甲酸酯類1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)酯的兩部分芳香酸和氨基醇鹽酸普魯卡因（1）氯普魯卡因、羥普魯卡因，局麻作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)。（OH）2.結(jié)構(gòu)改造這一結(jié)構(gòu)改造的原理是什么？

（2）丁卡因：作用極大地增強(qiáng)（3）徒托卡因和二甲卡因增加空間位阻，不易水解（4）硫卡因S取代O，起效快，毒性增大鹽酸普魯卡因

1.化學(xué)名：4－氨基苯甲酸-2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因。

14供電子基團(tuán)中間鏈?zhǔn)灏?1鹽酸普魯卡因1.理化性質(zhì)性狀還原性

芳香伯胺－－鑒別反應(yīng)水解性－－酯鍵銨的性質(zhì)－－與酸成鹽什么反應(yīng)？理化性質(zhì)－－還原性芳伯氨基易被氧化變色.

注射劑制備中要控制pH和溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑.酸性條件下水解較慢，在堿性條件下水解加速

理化性質(zhì)－－水解性2.鑒別反應(yīng)顯芳香第一胺類反應(yīng)具有第三胺結(jié)構(gòu)水溶液遇碘試液、碘化汞鉀試液則產(chǎn)生沉淀.對(duì)氨基苯甲酸二乙氨基乙醇硝基卡因Fe，HCl普魯卡因鹽酸普魯卡因?qū)ο趸妆?.合成酯化氧化還原成鹽4.代謝被酯酶水解為對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。對(duì)氨基苯甲酸80％隨尿排出，或與葡萄糖醛酸等結(jié)合成葡萄糖苷酸后排出；二乙氨基乙醇可繼續(xù)發(fā)生脫氨、脫羥基和氧化反應(yīng)后隨尿液排出。

5.臨床應(yīng)用用于浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉及封閉療法，因其穿透力較差，不用于表面麻醉。丁卡因化學(xué)名：4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽。不含芳伯氨基，不易氧化變色，不能用重氮化偶合反應(yīng)鑒別。存在酯基，但水解速度稍慢。局麻作用比Procaine強(qiáng)10倍毒性大，但劑量小，故毒性比Procaine低為長(zhǎng)效、強(qiáng)效局部麻醉藥，能透過黏膜，主要用于黏膜麻醉。

模塊四

中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的性質(zhì)與合成單元二、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的性質(zhì)

第二節(jié)抗組胺藥

H2受體拮抗劑

消化性潰瘍：是指發(fā)生在胃幽門和十二指腸球部的慢性潰瘍，因潰瘍的形成與胃液的消化作用有關(guān)，故稱消化性潰瘍。發(fā)病機(jī)制：比較復(fù)雜，比較明確的病因是胃酸過量、幽門螺桿菌感染及服用非甾體抗炎藥。胃酸過量生成是引起消化性潰瘍的主要原因。胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過程

P:質(zhì)子泵Ach:乙酰膽堿

His:組胺G:胃泌素第1步：刺激的形成:環(huán)磷腺苷（cAMP）或Ca2+增加第2步：刺激的傳遞第3步：胃酸的形成:胃質(zhì)子泵(H+/K+

-ATP酶)被激活，泵出H+（一）概述

按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類

咪唑類呋喃類噻唑類哌啶甲苯類

一、H2受體拮抗劑

1.咪唑類

這類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有咪唑環(huán)，是第一代H2受體拮抗劑，代表藥物是西咪替丁。

西咪替丁依汀替丁

2.呋喃類

這類化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有呋喃環(huán)，為第二代H2受體拮抗劑，代表藥物雷尼替丁。

雷尼替丁魯匹替丁

3.噻唑類

這類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有噻唑環(huán)，是第三代H2受體拮抗劑，代表藥物為法莫替丁。

法莫替丁

尼扎替丁

4.哌啶甲苯類

這類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有哌啶甲苯基，是第四代H2受體拮抗劑，代表藥物為羅沙替丁。羅沙替丁

蘭替丁

可以成酯延長(zhǎng)時(shí)間（二）典型藥物鹽酸雷尼替丁

化學(xué)名：N’-甲基-N-[2-[[[5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽。又名甲硝呋胍、呋喃硝胺。

1234512

1.性質(zhì)白色或淡黃色結(jié)晶性粉末；極易潮解，吸潮后顏色變深。在水或甲醇中易溶。緩緩加熱，產(chǎn)生硫化氫氣體,能使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙顯黑色。

2.穩(wěn)定性室溫干燥條件下穩(wěn)定，保存3年含量不下降。在含氨基酸的注射用營(yíng)養(yǎng)液中，室溫24h內(nèi)顏色、pH值及藥物的含量等均無(wú)明顯變化。

3.體內(nèi)吸收與代謝在胃腸道里迅速被吸收，2h~3h達(dá)峰；約50%發(fā)生首過代謝；肌注的生物利用度約為90%~100%。代謝物為N-氧化雷尼替丁、S-氧化雷尼替丁、N-去甲基雷尼替??；口服30%和肌注的70%，在24h內(nèi)以原形從尿中排出。

4.臨床應(yīng)用與副作用用于治療各種潰瘍、反流性食管炎等。靜脈注射可用于上消化道出血的治療?？刮杆岱置谧饔脼槲鬟涮娑〉?~8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高，且有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。無(wú)抗雄性激素的副作用，與其它藥物的相互作用也較小。

法莫替丁

化學(xué)名：[1-氨基-3-[[[2-[（二氨基亞甲基）氨基]-4-噻唑基]-甲基]硫代]亞丙基]磺酰胺。又名高舒達(dá)、保胃健等?；酋０?/p>

1.性質(zhì)白色或類白色的結(jié)晶性粉末，遇光色變深。在水或三氯甲烷中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶。

2.穩(wěn)定性于含有氨基酸、葡萄糖、脂肪、維生素、電解質(zhì)和微量元素的營(yíng)養(yǎng)液系統(tǒng)中，室溫放置72h，可保持穩(wěn)定不變。

3.體內(nèi)吸收與代謝

口服2h~3h達(dá)高峰，生物利用度高；體內(nèi)代謝產(chǎn)物為S-氧化法莫替丁，主要從腎臟排泄，少量由膽汁排泄。

4.臨床應(yīng)用與副作用抑制胃酸分泌作用為西咪替丁的50倍，為雷尼替丁的6~10倍，作用時(shí)間延長(zhǎng)。無(wú)抗雄激素的作用。二、質(zhì)子泵抑制劑

（一）概述

質(zhì)子泵即H+/K+-ATP酶，具有分泌H+、Cl-重吸收K+

的作用。如果被抑制，由各種因素刺激分泌的胃酸均都不能被轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腔。此酶僅存在于胃壁細(xì)胞，而H2受體分布于全身各處，故質(zhì)子泵抑制劑的作用較H2受體拮抗劑專一、選擇性高、副作用小。

1988年，第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑正式上市。對(duì)奧美拉唑進(jìn)行改造，得到蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等一系列質(zhì)子泵抑制劑。這些藥物都是前藥，進(jìn)人胃壁細(xì)胞后，在酸性條件下被活化。奧美拉唑泮托拉唑蘭索拉唑

雷貝拉唑

（二）典型藥物

化學(xué)名：5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。又名奧克、洛賽克。手性硫原子苯并咪唑奧美拉唑213532541

1.性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末，遇光易變色。在水中不溶，在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解。兩性化合物，苯并咪唑環(huán)，顯弱堿性；亞磺酰基顯弱酸性。奧美拉唑以鈉鹽形式供藥用。在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解后，加硅鎢酸試液搖勻，再滴加數(shù)滴稀鹽酸，即產(chǎn)生白色絮狀沉淀。弱酸性弱堿性?shī)W美拉唑在體外無(wú)活性，口服進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，在H+催化下轉(zhuǎn)化為次磺酰胺等形式。次磺酰胺是奧美拉唑的活性代謝物，與H+/K+-ATP酶結(jié)合而使之失活，從而抑制胃酸的生成。但次磺酰胺極性太大，不易吸收入血，不能直接作為藥物使用。前藥

2.手性

結(jié)構(gòu)中亞磺?；系牧蛟佑惺中?，具有光學(xué)活性，藥用外消旋體。其S（-）型異構(gòu)體代謝比R（+）型作用時(shí)間長(zhǎng)，現(xiàn)已用于臨床，名為埃索美拉唑。

3.體內(nèi)代謝本品在體內(nèi)代謝較為復(fù)雜，代謝產(chǎn)物多。本品在肝臟代謝后，迅速通過腎臟排出。埃索美拉唑

4.臨床應(yīng)用與副作用臨床用于治療消化道潰瘍，比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑作用更好，能迅速緩解疼痛，療程短，治愈率高，不良反應(yīng)少。小結(jié)

一、H2受體拮抗劑

1.雷尼替丁

2.法莫替丁二、質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑

討論思考1.西咪替丁刺激雌激素分泌的結(jié)構(gòu)原因？2.奧美拉唑?yàn)槭裁词乔八帲繛槭裁从泄鈱W(xué)異構(gòu)體？3.奧美拉唑如何制成注射劑？單元二外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的性質(zhì)（四）第三節(jié)抗膽堿藥抗膽堿藥：用于治療膽堿能神經(jīng)過度興奮所引起的病癥。膽堿受體拮抗劑：阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用。根據(jù)藥物對(duì)受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥物可分為M受體拮抗劑和N受體拮抗劑。一、M受體拮抗劑主要用于解痙止痛、治療震顫麻痹等。根據(jù)來(lái)源和作用的不同可分為：顛茄生物堿類、合成解痙藥。（一）顛茄生物堿類解痙藥阻斷乙酰膽堿與M受體的結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性拮抗乙酰膽堿及各種擬膽堿藥的M樣作用：具有松弛內(nèi)臟平滑肌，解除痙攣；抑制腺體分泌；擴(kuò)大瞳孔；加快心率等；適用于胃腸道痙攣，如胃痛、腸絞痛和腎絞痛等。顛茄生物堿類是最早應(yīng)用于臨床的抗膽堿藥。由茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪、東莨菪及唐古特莨菪等植物中提取分離得到。供藥用的主要有阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿等。阿托品山莨菪堿樟柳堿東莨菪堿（二）中樞性抗膽堿藥鹽酸苯海索3-（1-哌啶基）-1-環(huán)己基-1-苯基丙醇鹽酸鹽，又名安坦123白色輕質(zhì)結(jié)晶性粉末；微溶于水，易溶于甲醇、乙醇和氯仿。在溫?zé)嵋掖贾腥芙夂?，滴加氫氧化鈉試液至堿性，析出苯海索沉淀，用乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)為112~116°C。遇三硝基苯酚試液，即發(fā)生黃色沉淀。二、N受體拮抗劑

作用于神經(jīng)肌肉處，使骨骼肌完全松弛，以便進(jìn)行外科手術(shù)。按照對(duì)受體亞型的選擇性不同，分為神經(jīng)節(jié)N1膽堿受體阻斷劑和神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑。神經(jīng)節(jié)阻斷劑競(jìng)爭(zhēng)抑制N1膽堿受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在植物神經(jīng)節(jié)中的傳遞，臨床上用作降壓藥。

神經(jīng)肌肉阻斷劑，又稱為骨骼肌松弛藥，簡(jiǎn)稱為肌松藥，臨床上用于輔助麻醉，當(dāng)與全身麻醉藥合用時(shí)可減少全身麻醉藥的用量。神經(jīng)肌肉阻斷劑按照作用機(jī)制不同可分為非去極化型和去極化型兩大類。非去極化型肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無(wú)內(nèi)在活性，不能激活受體，但是阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥。當(dāng)給予抗膽堿酯酶藥后，隨著終板末處乙酰膽堿水平增高，可以使神經(jīng)肌肉阻斷作用逆轉(zhuǎn)，在使用中容易控制，比較安全，臨床用肌松藥多為此類。（一）天然非去極化型肌松藥最早應(yīng)用于臨床的骨骼肌松弛藥是從南美洲產(chǎn)防己科植物中提取分離出的有效成分右旋氯化筒箭毒堿；曾廣泛用于骨骼肌松弛及輔助麻醉，有麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，現(xiàn)多用于腹部外科手術(shù)，以獲得肌肉的松弛。多數(shù)非去極化型肌松藥具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，但都有兩個(gè)具有一定空間結(jié)構(gòu)的氮原子，多數(shù)為雙季銨，少數(shù)一為季銨另一為叔胺，且多數(shù)情況下氮原子處在雜環(huán)體系中。傣肌松構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為季銨結(jié)構(gòu)是必需的，雙季銨結(jié)構(gòu)有更強(qiáng)的肌松作用，并且兩個(gè)季銨氮原子一般間隔10~12個(gè)原子。目前用于臨床的肌松藥結(jié)構(gòu)均符合這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。漢肌松傣肌松（二）合成的非去極化型肌松藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為甾類和四氫異喹啉類。甾類合成肌松藥，用于臨床的有泮庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨、哌庫(kù)溴銨和羅庫(kù)溴銨等。甾類肌松藥雖具有雄甾烷母核，但無(wú)雄激素活性，結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)取代的氮原子，其中至少一個(gè)是季銨結(jié)構(gòu)；泮庫(kù)溴銨羅庫(kù)溴銨哌庫(kù)溴銨泮庫(kù)溴銨可作為筒箭毒堿的代用品，作用約為其6倍，持續(xù)時(shí)間與其相近，副作用較小。維庫(kù)溴銨作用與泮庫(kù)溴銨相似但起效快，作用時(shí)間較短。從天然肌松藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)出發(fā)，以分子內(nèi)對(duì)稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的β位引入吸電子的酯基，設(shè)計(jì)了多個(gè)系列的化合物，其中最具有代表性的是苯磺阿曲庫(kù)銨。有分子內(nèi)對(duì)稱的雙季銨結(jié)構(gòu)，在其季銨氮原子的β位上有吸電子基團(tuán)取代，使其在體內(nèi)生理?xiàng)l件下發(fā)生季銨鹽的Hofmann反應(yīng)，代謝為無(wú)活性、無(wú)毒代謝物，避免了通過肝腎代謝時(shí)酶催化的過程。因此，苯磺阿曲庫(kù)銨起效快，維持時(shí)間短，不影響心、肝腎功能，無(wú)蓄積性，是比較安全的肌松藥。苯磺阿曲庫(kù)銨吸電子基團(tuán)吸電子基團(tuán)不對(duì)稱的有機(jī)化合物進(jìn)行β-消除反應(yīng)時(shí),主要生成雙鍵碳原子上連有較少取代基的烯烴。季銨堿在加熱條件下(100--200°C)發(fā)生熱分解,當(dāng)季銨堿的四個(gè)烴基都是甲基時(shí),熱分解得到甲醇和三甲胺:.如果季銨堿的四個(gè)烴基不同,則熱分解時(shí)總是得到含取代基最少的烯烴和叔胺。近年來(lái)臨床使用的本類藥物還有多庫(kù)氯銨、米庫(kù)氯銨，二者使用均比較安全。多庫(kù)氯銨起效慢（4~6min），維持時(shí)間長(zhǎng)（90~120min），為長(zhǎng)效藥；多庫(kù)氯銨米庫(kù)氯銨起效快（2~4min），維持時(shí)間長(zhǎng)（12~18min），為短效藥。米庫(kù)氯銨泮庫(kù)溴銨

化學(xué)名：1,1′-[3α,17β-雙（乙酰氧基）-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]雙[1-甲基哌啶鎓]二溴化物。白色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；有吸濕性；在水中易溶。長(zhǎng)效非去極化神經(jīng)肌肉阻斷藥，作用強(qiáng)于氯化筒箭毒堿，起效時(shí)間長(zhǎng)。在其甾體結(jié)構(gòu)中A環(huán)和D環(huán)部分，各存在一個(gè)乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)肌肉松弛藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無(wú)雄性激素作用。本品可以5α-雄甾-2-烯-17-酮為起始原料經(jīng)酯化、氧化、開環(huán)、還原、乙?；?，最后與溴甲烷成鹽等6步反應(yīng)得到。在體內(nèi)20％經(jīng)肝臟代謝，40％由腎排泄。肝臟主要代謝為3-脫乙?；锛吧倭?7-脫乙酰基物和3,17-脫雙乙?；?。3-脫乙酰基物可在體內(nèi)積累引起麻痹作用延長(zhǎng)。（三）去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及臨近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。不易被乙酰膽堿酯酶分解破壞，過量不僅不能用抗膽堿酯酶解救，反而增強(qiáng)其作用，此缺點(diǎn)妨礙了在臨床上應(yīng)用。但本類藥物中氯琥珀膽堿例外，