硫酸異帕米星課件

硫酸異帕米星注射液

產(chǎn)品介紹

鼎濟醫(yī)藥：李應(yīng)志

硫酸異帕米星注射液

產(chǎn)品介紹1

硫酸異帕米星注射液

高效耐酶低耳腎毒性

氨基糖苷類抗生素的“王牌”

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的“同盟軍”生產(chǎn)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)股份有限公司學(xué)術(shù)推廣企業(yè)：河南省鼎濟醫(yī)藥科技有限公司

硫酸異帕米星注射液

2藥理毒理異帕米星為慶大霉素B的1位C原子NH2的異絲氨?；鶊F的半合成氨基糖苷類藥。與其他氨基糖苷類藥相似，其抗菌作用機制是通過作用于細菌體內(nèi)的核糖體，抑制細菌蛋白質(zhì)合成，并破壞細菌細胞膜的完整性，致使細菌細胞膜破壞，細胞死亡。本藥特點是由于異絲氨酰基的存在加強了對各種氨基糖苷類藥鈍化酶的穩(wěn)定性，對一些耐慶大霉素的菌株有抗菌活性。異帕米星對大腸桿菌、枸櫞酸桿菌、克雷白桿菌、腸桿菌、沙雷桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌等具有較強抗菌活性。脆弱擬桿菌、嗜麥芽黃單胞菌、淋病奈瑟球菌和弧菌對本藥耐藥。藥理毒理異帕米星為慶大霉素B的1位C原子NH2的異絲氨?；?藥動學(xué)

健康人肌內(nèi)注射200mg，45min后血藥濃度達11.13μg/ml，約1h達血液濃度峰值。靜脈滴注200mg，滴注結(jié)束時血藥濃度為10.91μg/ml，12h后降至低于0.3μg/ml。本藥穩(wěn)態(tài)分布容積約為0.25L/kg。藥物吸收后，在體內(nèi)分布較廣泛，可滲入痰液、腹腔積液、創(chuàng)口滲出液、臍帶血和羊水中，乳汁中藥物濃度在0.156μg/ml以下。本藥蛋白結(jié)合率很低，約以5%，清除半衰期為2～2.5h。本藥在體內(nèi)不代謝，藥物主要以原形經(jīng)腎隨尿液排泄，腎功能不全者排泄減慢。藥動學(xué)

健康人肌內(nèi)注射200mg，45min后血藥濃度達114藥物相應(yīng)作用

1.與第三代頭孢菌素、哌拉西林、美洛西林、環(huán)丙沙星和亞胺培南合用，具有協(xié)同抗菌作用。但與頭孢菌素合用時也可增加腎毒性。2.與右旋糖酐、藻酸鈉等血漿代用品合用可增加腎毒性。3.與髓袢利尿藥(呋塞米等)合用時可增加腎毒性和耳毒性。4.與肌松藥合用可加重神經(jīng)-肌肉阻滯，有致呼吸肌麻痹的危險。5.與傷寒活疫苗同用可減弱傷寒活疫菌的免疫效應(yīng)，可能的機制為本藥對沙門傷寒桿菌有抗菌活性。藥物相應(yīng)作用

5禁忌證

對本藥或其他氨基糖苷類藥過敏者禁忌證

對本藥或其他氨基糖苷類藥過敏者6不良反應(yīng)

1.耳毒性：可出現(xiàn)前庭功能失調(diào)，耳蝸神經(jīng)損害。2.腎毒性：主要損害近端腎曲管，可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，繼而出現(xiàn)紅細胞尿，尿量減少或增多，進而發(fā)生氮質(zhì)血癥、腎功能減退、排鉀增多等。3.神經(jīng)肌肉阻滯：本藥具有類似箭毒阻滯乙酰膽堿和絡(luò)合鈣離子的作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。4.過敏反應(yīng)：有皮疹、蕁麻疹、藥物熱、粒細胞減少等過敏反應(yīng)癥狀，偶見過敏性休克。5.肝毒性：偶有一過性肝功能異常。6.二重感染：長期用藥時可致菌群失調(diào)，引起二重感染。

不良反應(yīng)

1.耳毒性：可出現(xiàn)前庭功能失調(diào)，耳蝸神經(jīng)損害。27注意事項

1.交叉過敏:對一種氨基糖苷類藥過敏者可能對其他氨基糖苷類藥也過敏。2.慎用:(1)孕婦、哺乳期婦女；(2)早產(chǎn)兒、新生兒；(3)高度過敏性體質(zhì)者；(4)嚴(yán)重肝病伴腎功能不全者；(5)重癥肌無力和震顫麻痹者；(6)年老、體弱者。3.本藥的毒性反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，因此在用藥過程中應(yīng)進行藥物濃度監(jiān)測。注意事項

1.交叉過敏:對一種氨基糖苷類藥過敏者可能對其他8專家點評

本品對沙雷菌屬、腸桿菌科的作用比阿米卡星強2倍。對銅綠假單胞菌的作用比阿米卡星稍差。國外報道，對290例呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、骨與關(guān)節(jié)、皮膚與軟組織感染、外科術(shù)后患者應(yīng)用本品，每天200～400mg，連續(xù)3～7天，并與阿米卡星對照。結(jié)果本品對上述感染的有效率為90%，細菌學(xué)清除率為79%，而后者分別為85%和81%。不良反應(yīng)發(fā)生率為11%～16%。另一報道，對193例下呼吸道、泌尿系統(tǒng)、皮膚與軟組織感染患者應(yīng)用本品，靜注每次200mg，每天1～2次，連續(xù)7天，并與阿米卡星對照。結(jié)果本品每天1次或每天2次給藥對上述感染的有效率分別為90%和91%，細菌學(xué)清除率同為79%，而后者分別為80%和81%。醫(yī)學(xué)全/在線專家點評

本品對沙雷菌屬、腸桿菌科的作用比阿米卡星強2倍。對9限制氨基糖苷類臨床應(yīng)用的難題

耳腎毒性問題耐藥菌問題1)開發(fā)低耳腎毒性、抗耐藥的新氨基糖苷藥物;2)合理的給藥方案；限制氨基糖苷類臨床應(yīng)用的難題耳腎毒性問題1)開發(fā)低耳腎毒10新一代氨基糖苷類主要針對耐藥菌和耳腎毒性氨基糖苷類抗生素研發(fā)歷史①抗鈍化酶，對耐藥菌有效②耳腎毒性更低阿貝卡星(1990)異帕米星(1988)阿米卡星(1985)奈替米星(1985)米諾環(huán)素(1975)西索米星(1972)地貝卡星(1971)妥布霉素(1968)慶大霉素(1965)卡那霉素(1957)新霉素(1949)鏈霉素(1943)新一代氨基糖苷類主要針對耐藥菌和耳腎毒性氨基糖苷類抗生素研發(fā)11開發(fā)上市阿米卡星成為氨基苷類臨床治療的里程碑2-脫氧鏈霉胺1-N位上引進羥基丁酰基

卡那霉素阿米卡星抗菌活性增強，對耐藥菌株仍敏感耳腎毒性顯著降低抗鈍化酶能力顯著提高增強自1985年全球臨床大規(guī)模廣泛使用

開發(fā)上市阿米卡星成為氨基苷類臨床治療的里程碑2-脫氧鏈霉胺112異帕米星擁有慶大霉素高抗菌活性和阿米卡星的耐酶和低耳腎毒性雙重優(yōu)勢異帕米星Isepamicin2-脫氧鏈霉胺1-N位上引進羥基丙?；咕钚裕桨⒚卓ㄐ?/p>

耳腎毒性<阿米卡星抗耐藥性>阿米卡星異帕米星擁有慶大霉素高抗菌活性和阿米卡星的耐酶和13阿米卡星vs異帕米星：

分子結(jié)構(gòu)類似，但安全性更佳阿米卡星與異帕米星分子結(jié)構(gòu)式比較異帕米星Isepamicin阿米卡星：卡那霉素的升級版異帕米星：最新一代氨基糖苷類抗生素阿米卡星vs異帕米星：

分子結(jié)構(gòu)類似，但安全性更佳阿米卡14（一）異帕米星

殺菌活性與抗鈍化酶評估（一）異帕米星

殺菌活性與抗鈍化酶評估15異帕米星對多數(shù)G-桿菌MIC90≤1μg/mL異帕米星對革蘭氏陰性桿菌的最小殺菌濃度（103～104cfu/spot）資料來源：日本旭化成株式會社提供異帕米星對多數(shù)G-桿菌MIC90≤1μg/mL異帕米星對革16異帕米星對常見G-腸桿菌抗菌活性超過80％異帕米星與三種其它氨基糖苷類體外抗菌活性比資料來源：中國抗生素雜志1992;17(3):179-184異帕米星對常見G-腸桿菌抗菌活性超過80％異帕米星與三種其它17導(dǎo)致氨基糖苷類失活的主要修飾酶乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)-AAC(3)-AAC(6’)核苷轉(zhuǎn)移酶(ADD)-ADD(2’’)-ADD(4’)磷脂酰轉(zhuǎn)移酶(APH)-APH(3’)慶大霉素鈍化酶作用部位乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)；磷酯酰轉(zhuǎn)移酶(APH)核苷轉(zhuǎn)移酶(ADD)；導(dǎo)致氨基糖苷類失活的主要修飾酶乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)慶大霉素鈍18異帕米星對ACC(6’)穩(wěn)定，優(yōu)于慶大霉素和阿米卡星不同氨基糖苷類對細菌鈍化酶的穩(wěn)定備注：資料來自不同作者報道;“+”被鈍化，“-”不被鈍化，“±”部分鈍化異帕米星對ACC(6’)穩(wěn)定，優(yōu)于慶大霉素和阿米卡星不同氨基19臨床檢測耐藥率在同類中最低異帕米星與阿米卡星等氨基糖苷類臨床耐藥率比比利時13所大學(xué)附屬醫(yī)院住院的敗血癥患者的采血樣本；共分離1102株致病菌，其中，大腸桿菌(44.9%)、綠膿桿菌(12.5%)、克雷伯肺炎桿菌(11.5%)、其它腸桿菌(8.8%)阿米卡星是該國家臨床主要氨基糖苷藥物，占全部氨基糖苷藥物使用的55％資料來源：JournalofAntimicrobialChemotherapy(1999)44,483-488臨床檢測耐藥率在同類中最低異帕米星與阿米卡星等氨基糖苷類臨床20產(chǎn)ESBLs腸桿菌導(dǎo)致臨床一線抗菌藥物的失效住院時間延長治療成本增加死亡率增加正在向社區(qū)擴散產(chǎn)ESBLs腸桿菌導(dǎo)致臨床一線抗菌藥物的失效住院時間延長死亡21我國ESBL腸桿菌檢出率居亞洲最高產(chǎn)ESBL酶大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌監(jiān)測*1998-19990102030(%)日本1.4％0％澳大利亞香港13.0％24.0％中國菲律賓6.3％新加坡4.0％3.3％南非13.8％臺灣合計6.2％大腸桿菌010203040506070(%)日本15.9％2.0％澳大利亞香港7.9％65.2％中國菲律賓31.8％新加坡41.0％45.5％南非5.4％臺灣合計24.1％肺炎克雷伯桿菌*SENTRY耐藥菌監(jiān)測中心1998-1999期間從感染患者血液樣本中分離；其中我國北京醫(yī)科大學(xué)、廣州市第一人民醫(yī)院、中山醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院參加此項研究資料來源：CommunDisIntell2003;27(Suppl.):S61–S66我國ESBL腸桿菌檢出率居亞洲最高產(chǎn)ESBL酶大腸桿菌和克雷22異帕米星對ESBL大腸桿菌顯示高效殺菌活性

異帕米星

慶大霉素阿米卡星異帕米星試驗菌種：

1998～2004年日本九州?地區(qū)分離出的產(chǎn)ESBL酶的大腸桿菌MIC(最小抑菌濃度)測定法：NCCLS標(biāo)準(zhǔn)平板法(資料來源：日本化療學(xué)會雜志,2004;52(10):556)異帕米星對ESBL大腸桿菌顯示高效殺菌活性異帕米星慶大23對耐藥金葡菌(MRSA)同樣顯示了強大抑菌作用七種抗生素對MRSA的抑菌率(%)比較資料來源：中國抗生素雜志1997;22(6):447-450對耐藥金葡菌(MRSA)同樣顯示了強大抑菌作用七種抗生素對M24---對MRSA的MIC90值同類中最低MIC90(mg/L)資料來源：中國抗生素雜志1997;22(6):447-450---對MRSA的MIC90值同類中最低MIC90(mg/25（二）異帕米星耳腎毒性評估（二）異帕米星耳腎毒性評估26氨基糖苷類耳腎毒性的病理機制內(nèi)耳毛細胞和腎皮質(zhì)細胞主動攝取內(nèi)耳與毛細胞核糖體RNA結(jié)合，引起mRNA錯譯，生成有毒的超氧自由基，導(dǎo)致毛細胞壞死；腎臟與腎皮質(zhì)細胞內(nèi)溶酶體結(jié)合，引起溶酶體磷脂質(zhì)病，導(dǎo)致腎小管上皮壞死、凋亡；影響耳腎毒性的因素立體空間中自由氨基(-NH2)和自由甲胺(-NHCH3)基團的數(shù)量藥物從內(nèi)耳和腎臟組織清除半衰期(T1/2γ)氨基糖苷類耳腎毒性的病理機制內(nèi)耳毛細胞和腎皮質(zhì)細胞主動攝取27異帕米星在細胞漿內(nèi)的空間構(gòu)向與慶大霉素完全不同膜磷脂慶大霉素膜磷脂異帕米星

異帕米星空間立體結(jié)構(gòu)的自由氨基和甲胺基團的數(shù)量減少；與磷脂的親和力降低，容易被替換，降低了腎皮質(zhì)細胞溶酶體磷脂質(zhì)病的發(fā)生率；異帕米星在細胞漿內(nèi)的空間構(gòu)向與慶大霉素完全不同膜磷脂慶大霉素28異帕米星引起腎皮質(zhì)細胞損傷、修復(fù)和凋亡程度最小幾種氨基糖苷類對腎皮質(zhì)細胞損傷和凋亡的基礎(chǔ)實驗研究

磷脂含量(%對照組)凋亡小體(no/sqmm)DNA放射活性(103dpm/mgDNA)對照組(n=6)：給予生理鹽水慶大霉素組(n=6)：10mg/kg奈替米星組(n=6)：10mg/kg異帕米星組(n=6)：10mg/kg阿米卡星組(n=6)：40mg/kg連續(xù)靜脈滴注10天對照組慶大霉素奈替米星異帕米星阿米卡星資料來源：AntimicrobialAgentsandChemotherapy2000;44(3):665-675

異帕米星引起腎皮質(zhì)細胞損傷、修復(fù)和凋亡程度最小幾種氨基糖苷類29異帕米星的耳腎組織藥物蓄積同類中最低異帕米星單次給藥(1g)后的藥代動力學(xué)曲線血漿濃度(mg/ml)給藥后時間(小時)分布半衰期血漿清除半衰期耳腎組織清除半衰期異帕米星T1/2γ=34hrs阿米卡星T1/2γ=42.7hrs慶大霉素T1/2γ=96hrs妥布霉素T1/2γ=96hrs奈替米星T1/2γ=106hrs資料來源：ClinicalPharmacokinetics2000;38(3):205-223Antimicrob.AgentsChemother1999;43(3):503-509ClinPharmacolTherapy1983;34:644-650Antimicrob.AgentsChemother1987;31:605-609異帕米星的耳腎組織藥物蓄積同類中最低異帕米星單次給藥(1g)30臨床推薦劑量下腎損傷發(fā)生率最低各種氨基糖苷藥物在臨床推薦治療劑量下腎功能受損的發(fā)生率(%)G與A比較：P=0.00002；G與T比較：P=0.34；G與N比較：P=0.0009；T與A比較：P=0.002；T與N比較：P=0.007；A與N比較：P=0.55；I與A比較：P<0.05；I與N比較：P<0.05(資料來源：ClinicalMicrobiologyandInfection2000;6(7):355-360)臨床推薦劑量下腎損傷發(fā)生率最低各種氨基糖苷藥物在臨床推薦治療31歐洲Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗(N=1200):

耳毒性發(fā)生率1.1%，腎毒性發(fā)生率1.7%給藥療程平均9天(90%患者在5-14天)給藥方案15mg/kgqd,占88％

7.5mg/kgbid,占12％耳毒性發(fā)生率

-1.1%(純音檢測聽力降低20dB)腎毒性發(fā)生率-1.7%(血肌酐值增高>0.5mg/dl，或血肌酐>44μmol/L)資料來源：JournalofChemotherapy1995;7:87-94歐洲Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗(N=1200):

耳毒性發(fā)生率1.1%32異帕米星的耳毒性發(fā)生率最低耳蝸毒性阿米卡星（13.9%）＞慶大霉素（8.3%）＞妥布霉素（6.1%）＞奈替米星（2.4%）＞異帕米星（0.1%）；前庭功能損害慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星（3.2%~3.7%）＞異帕米星（0.1%）(資料來源：向繼洲《藥理學(xué)》2002版)異帕米星的耳毒性發(fā)生率最低耳蝸毒性(資料來源：向繼洲《33耳腎毒性影響因素

及臨床應(yīng)用注意事項耳腎毒性影響因素

及臨床應(yīng)用注意事項34異帕米星的PAE時間在同類中最長各種氨基糖苷類的抗生素后效應(yīng)(PAE)時間資料來源：J.Antimicrob.Chemother.1991;27(supplC):29-40J.Antimicrob.Chemother.1993;31(supplD):149-158JournalofDrugDevelopment1988;1(suppl3):7-15異帕米星的PAE時間在同類中最長各種氨基糖苷類的抗生素后效應(yīng)35推薦異帕米星一日一次給藥，減少耳腎毒性發(fā)生率異帕米星與阿米卡星每日不同給藥方案的腎損傷發(fā)生率比較[a]P=0.03;相對危險性(RR)=1.71,95%可行區(qū)間：1.07-2.74；[b]P=0.01;相對危險性(RR)=0.57,95%可行區(qū)間：0.28-1.14；[c]P=0.05;相對危險性(RR)=2.70,95%可行區(qū)間：1.24-5.90；來自兩項前瞻性隨機對照臨床研究，ICU病房院內(nèi)獲得性肺炎患者接受頭孢他啶/亞胺培南加用異帕米星或阿米卡星治療；血漿肌酐增高定義為治療前后血肌酐變化值≥0.5mg/dL;腎臟功能受損定義為：血肌酐變化值超過正常值上限資料來源：ClinicalMicrobiologyandInfection2000;6(7):355-360推薦異帕米星一日一次給藥，減少耳腎毒性發(fā)生率異帕米星與阿米卡36其它可降低異帕米星耳腎毒性的用藥措施日劑量15mg/kg給藥間隔時間-CLCR>40ml/min間隔24小時-CLCR20-39ml/min間隔48小時-CLCR10-19ml/min間隔72小時-CLCR6-9ml/min間隔96小時

-腎透析患者7.5mg/kg腎透析后給藥治療療程7-12天給藥時間避免午夜-7:30(am)期間給藥聯(lián)用耳腎保護劑維生素C、谷胱甘肽①Cmax≥40mg/L②Cmin<5mg/L其它可降低異帕米星耳腎毒性的用藥措施日劑量15m37（三）異帕米星與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同殺菌作用（三）異帕米星與β-內(nèi)酰胺類38與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同殺菌作用受阻進不去氨基糖甙類蛋白質(zhì)合成抑制劑須進入細胞漿內(nèi)青霉素類細胞壁抑制劑細菌生長受抑制但未被青霉素殺滅青霉素類氨基糖甙類細菌被殺滅AB

作用于細菌不同位點，協(xié)同發(fā)揮抗菌作用；

β-內(nèi)酰胺延長氨基糖苷類PAE；與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同殺菌作用受阻進不去氨基糖甙類青霉素39異帕米星的臨床抗菌特點強效-強效殺滅G-桿菌和G+葡萄球菌-抗生素后效應(yīng)(PAE)同類中最長，單次給藥殺菌作用持續(xù)最久耐酶

-對ESBLs的腸桿菌(大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌等)和MRSA保持高度敏感；-對同類氨基糖苷的交叉耐藥率低-對產(chǎn)乙酰轉(zhuǎn)移酶(6’-AAC)的耐藥菌株仍保持高效殺菌活性低耳腎毒性