兒童肺功能系列指南：支氣管激發(fā)試驗(yàn)

兒童肺功能系列指南(六)：支氣管激發(fā)試驗(yàn)〔〕氣管和支氣管受各種物理、化學(xué)、藥物、變應(yīng)原等刺激后所引起的氣道阻力(Rrs)變化稱為氣道反響性(airwayresponsiveness，AR)。正常氣道對(duì)略微刺激不發(fā)生收縮反響或僅有微弱反響，是正常生理反響。氣管和支氣管受略微物理、化學(xué)、藥物、變應(yīng)原等刺激后，Rrs明顯增高的現(xiàn)象AHRR支氣管激發(fā)試驗(yàn)是通過吸入抗原或非特異性刺激物來誘發(fā)氣道平滑肌收縮及氣道炎性反響的一種方法，以通過測定刺激前后肺功能指標(biāo)的轉(zhuǎn)變AHR2]。支氣管激發(fā)試AHR3]。依據(jù)刺激物的作用機(jī)制，支氣管激發(fā)試驗(yàn)可分為直接和間接2類激發(fā)試驗(yàn)，直接激發(fā)試驗(yàn)主要包括乙酰甲膽堿(Methacholine，Mch)、組胺、D4氣等[4南著重闡述Mch直接支氣管激發(fā)試驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)和高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)。支氣管激發(fā)試驗(yàn)中嚴(yán)峻不良反響的發(fā)生率較低，但仍需重視，做好安全防范措施。應(yīng)有具備執(zhí)業(yè)醫(yī)師資質(zhì)的醫(yī)師在場。試驗(yàn)地點(diǎn)最好設(shè)在易于搶救受試者的地方，配備相關(guān)的監(jiān)護(hù)設(shè)備、急救物品和吸氧裝置。操作過程中應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)展嚴(yán)密觀看，對(duì)可能發(fā)生的危急均有相應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案[5]。受試者預(yù)備試驗(yàn)前具體了解受試者的病情，應(yīng)在哮喘非發(fā)作期進(jìn)展；近期未接觸變應(yīng)原，至少1周內(nèi)無哮喘發(fā)作；近4周無氣道感染病史，無喘息及呼吸困難病癥，無甲狀腺功能亢進(jìn)及心臟病史，了解近期藥物使用狀況，進(jìn)展體格檢查試驗(yàn)前第1秒用力呼氣容積(forcedexpiratoryvolumeinonesecond，F(xiàn)EV1)≥70%估量值[6]，必要時(shí)行心電圖檢測。試驗(yàn)前停用影響氣道收縮或反響性的藥物以避開影響結(jié)果的判讀，降低 AR的因素見表1[6]。1降低氣道反響性的因素1降低氣道反響性的因素Table1FactorsthatdecreaseairwayresponsivenessresponsivenessMchMch吸模式(深吸氣或潮氣呼吸)、激發(fā)劑最大濃度和遞增劑量濃度區(qū)間設(shè)定、評(píng)價(jià)肺功能的方法參數(shù)(FEV1或Rrs)和激發(fā)試驗(yàn)判定的參數(shù)指標(biāo)[當(dāng)基線FEV120%時(shí)激發(fā)藥物的濃度(PC20－FEV1FEV120%時(shí)激發(fā)藥物的累積劑量(PD20－FEV1)、最小誘發(fā)累積劑量(Dmin)]。5Mch2。2臨床常用的乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)方法TableTable2ClinicalcommonlyusedmethodsofMethacholinechallengetestingtesting吸入激發(fā)劑的預(yù)備承受不同的吸入方法和激發(fā)規(guī)程，激發(fā)劑的配制方法亦不一樣。臨床Mch將原液稀釋(稀釋液通常承受9g/L鹽水)。不同濃度的激發(fā)劑分別密封存4℃冰箱內(nèi)保存，不超過2周。不要將配制好的激發(fā)劑直接保存在霧化器的儲(chǔ)液槽中，以避開結(jié)晶堵塞毛細(xì)管孔口而影響霧化量。使用前需從冰箱取出并在室溫下放置30min，溫度過低會(huì)影響霧化量[5]，并導(dǎo)致受試者吸入冷的霧滴后消滅氣道痙攣。定量霧化吸入法－經(jīng)氣霧激發(fā)系統(tǒng)(aerosolprovocationsystem，APS)吸入激發(fā)劑Mch的配制方法見表3[7]，Astograph測定Mch4[8]。Cockcroft2min入法)、Yan測定法(簡易手捏式霧化吸入法)、Chai五次吸入測定法(間歇Mch2中最大激發(fā)液濃度配制后，承受倍比稀釋獲得試驗(yàn)規(guī)程所設(shè)置的相應(yīng)濃度，故不贅述。3經(jīng)氣霧激發(fā)系統(tǒng)吸入激發(fā)劑乙酰甲膽堿的配制方法經(jīng)氣霧激發(fā)系統(tǒng)吸入激發(fā)劑乙酰甲膽堿的配制方法Table3Table3DilutionschemesforaerosolprovocationsystemMethacholinedosingschedules4AstographTableTable4DilutionDilutionschemesforAstographMethacholinedosingschedules支氣管激發(fā)試驗(yàn)操作步驟4.1 定量霧化吸入法[4.1 定量霧化吸入法[7]受試者先休息15min(2)測定肺通氣功能，F(xiàn)EV1取3次中高值為(3)吸入9g/L鹽水，2min后重復(fù)上述肺通氣功能檢查(參照值)，510%則終止；假設(shè)FEV1下降<10%，則連續(xù)。(4)從最低濃度開頭吸入Mch，通APS5)自動(dòng)觸發(fā)霧化藥物，受試者從殘氣位緩慢深吸氣至肺總量位，要求依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)吸氣方式完成各濃2minFEV1下降<20FEV120%基線值。同時(shí)觀看(5)FEV120%后馬上停頓激發(fā)，記錄受試者的病癥、體征。即刻吸入支氣管舒張劑。(6)15minFEV115min查，復(fù)查受試者的體征。5氣霧激發(fā)系統(tǒng)吸入激發(fā)劑規(guī)程Table5Table5MethacholinechallengetestingsequenceformasterscreenaerosolprovocationsystemCockcroft2min承受射流霧化器持續(xù)霧化，用壓縮氣源與霧化器連接，霧化量可通過0.13mL/min(±10%)。試驗(yàn)時(shí)讓受試者用口含住接口器，囑受試者安靜、均勻地潮氣呼吸(霧化器需直立，否則影100.030、0.060、0.125、0.250、0.500、1.000、2.000、4.000、8.000、16.000g/L，每個(gè)濃度潮氣呼吸吸入2min，霧化顆粒直徑為1.0～3.6μm，吸入后分別在30s和90s檢測FEV15min吸入下一濃度，F(xiàn)EV1下降20%以上或到達(dá)最高藥物濃度，停頓試驗(yàn)。承受連續(xù)潮氣呼吸形式，需受試者吸入?yún)f(xié)作較少，較適用于兒童[4,6]。Yan霧化器輸送確定霧粒直徑和霧化量的激發(fā)劑(組胺或Mch)，見表6[5]。起始質(zhì)量濃度為5g/L1～2s吸3s60sFEV1，F(xiàn)EV120%以上或到達(dá)最大吸入累計(jì)劑量，終止試驗(yàn)。6簡易手捏式霧化吸入法吸入激發(fā)劑規(guī)程簡易手捏式霧化吸入法吸入激發(fā)劑規(guī)程TableTable6SimplehandpinchtypeMethacholinechallengetestingsequenceChai五次吸入測定法(間歇吸入法)該試驗(yàn)方法通過定量霧化吸入器從低濃度至高濃度漸漸定量吸入霧化液；受試者在吸氣開頭時(shí)經(jīng)定量霧化吸入器吸入霧化藥物，每次均從殘氣位緩慢深吸氣至肺總量位，吸氣時(shí)間5s5超過2min，吸入后3min測定FEV1，要求依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)吸氣方式完成各濃度下設(shè)定的吸入次數(shù)，直至FEV1下降20%以上或到達(dá)最高設(shè)定吸入量，終止試驗(yàn)[4]。Astograph通過強(qiáng)迫振蕩法，在受試者的口腔側(cè)施加一正弦波形的振蕩壓力，連7Hz[8]。(1)儀器校準(zhǔn)，開機(jī)前檢查是否電源連接牢靠，翻開主機(jī)電源及儀器，等待儀器預(yù)熱(15min左右)，進(jìn)展偏流檢查并記錄偏流值(>150mL/s為正常)；進(jìn)展嚴(yán)格測試檢查各霧化罐是否正常噴霧；進(jìn)展零點(diǎn)校正、3L定標(biāo)筒容量校正、(low)標(biāo)1.9～2.2cmH2O/(L·s)(1cmH2O＝0.098kPa)和(High)標(biāo)10.2～10.7cmH2O/(L·s)。(29g/L根底呼吸阻力(Rrscont)，假設(shè)根底阻力>15.0cmH2O/(L·s)，則此次激發(fā)試驗(yàn)暫緩。(3MchRrs，Mch62501250025000直至Rrs上升到根底水平的2倍或受試者肺部消滅哮鳴音及猛烈咳嗽需停頓激發(fā)。如Rrs(4)即刻吸入支氣管舒張劑至Rrs(5)15min后復(fù)查肺通氣功能。間接支氣管激發(fā)試驗(yàn)方法間接支氣管激發(fā)試驗(yàn)方法包括運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)、甘露醇干粉激發(fā)試驗(yàn)、冷空氣過度通氣激發(fā)試驗(yàn)、高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)、蒸餾水激發(fā)試驗(yàn)。所用激發(fā)物并非直接作用于氣道平滑肌引起收縮，而是主要通過刺激支氣管內(nèi)炎癥細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞，使其釋放細(xì)胞介質(zhì)或細(xì)胞因子，作用于支氣管平滑肌引起氣道收縮。運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)根本原理為運(yùn)動(dòng)時(shí)通氣量增大引起氣道內(nèi)襯液層溫度轉(zhuǎn)變和滲透壓變化從而誘發(fā)支氣管收縮。常用運(yùn)動(dòng)器械是平板或踏車，可調(diào)節(jié)平板的坡度、速度或踏車的功率調(diào)整運(yùn)動(dòng)量。帶鼻夾，呼吸空氣的相對(duì)濕度<5020～25℃，同時(shí)監(jiān)測心率及血氧飽和度[6]。2歲以上兒童一般8mi2歲以下至少6min6～3min可以緩慢，漸漸加快，使心率到達(dá)最高估量值的80%～90%，最高估量值為[220－年齡(歲)][6]，通氣量到達(dá)最大通氣量(maximum35倍，運(yùn)動(dòng)停頓后1min、5min、10min、15min、20min分別測定FEV1FEV110%為運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽性[4]。踏車法：承受自行車功率計(jì)測定，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷評(píng)估公式為：功率＝(53.76×FEV111.071min602min75%，第3min為90%，第4min為100%，并持續(xù)4～6min，由于水分喪失的速度是誘導(dǎo)支氣管收縮的關(guān)鍵因素，假設(shè)長時(shí)間處于次級(jí)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷，可能使受試者耐受，引起假陰性，因此，在4min內(nèi)到達(dá)目標(biāo)心率或通氣量是格外重要的，運(yùn)動(dòng)停頓后時(shí)間同上，分別測定FEV1，任一監(jiān)測FEV110％為運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽性[6]。運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)是特異度高，但敏感性差，尤其對(duì)于早期、非典型哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘等[9]。無平板或踏車試驗(yàn)條件時(shí)，可承受簡易運(yùn)動(dòng)6min6min，運(yùn)動(dòng)前后測定FEV1下降≥15％為運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽性，可作為運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘篩查試驗(yàn)[10]。高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)方法較簡潔、安全，適用于兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查或慢性咳嗽鑒別診斷等[42承受固定濃度的高滲鹽水，通過漸漸加倍延長吸入時(shí)間的方式，多用4.5%(45g/L)的高滲鹽水，通過超聲霧化產(chǎn)生霧化液吸入，吸入前和吸入后測定FEV1，首次吸入霧化液30s，隔60～90s重復(fù)測定肺功能，假設(shè)FEV1下降>10%，重復(fù)目前吸入時(shí)間；假設(shè)FEV1下降<10%，加倍時(shí)間吸8minFEV1<10％，則高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)陰性，試驗(yàn)停頓[4,11]；逐步增加高滲鹽水吸入濃度，每一濃度吸入時(shí)間固定，此種方法可同時(shí)行誘導(dǎo)痰檢測。一般依次霧化吸入濃度為2.5%(25g/L)～10%(100g/L)的高滲鹽水，每一濃度吸入2min定FEV1，任一濃度高滲鹽水吸入后FEV1下降≥15%或咳嗽、胸悶、氣促且肺部哮鳴音時(shí)，試驗(yàn)終止，診斷為高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)陽性[12]。運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)及高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)作為生理性刺激，操作便利，安全性高，臨床上更易被兒童及監(jiān)護(hù)人承受。其他間接激發(fā)試驗(yàn)，例如甘露醇干粉激發(fā)試驗(yàn)、冷空氣過度通氣激發(fā)試驗(yàn)、蒸餾水激發(fā)試驗(yàn)等未見國內(nèi)兒科臨床應(yīng)用的資料報(bào)道，上述方法僅限于爭論，故未列入本指南闡述。結(jié)果判定指標(biāo)選擇試驗(yàn)方法不同，判定指標(biāo)不同。MchFEV1Mch1～4FEV1(PD)定量推斷AR，為目前肺通氣功能測定法最常用的定量指標(biāo)。PC20－FEV1(provokingconcentrationFEV1基線值在下降20%時(shí)激發(fā)藥物的濃度；PC20C1FEV120%前的濃度；C2FEV120%時(shí)或后的濃度；R1：C1FEV1R2：C2FEV1下降百分比。PD20－FEV1(provokingdose)FEV120%時(shí)激發(fā)藥物的累積劑量。APS1。1定量霧化吸入法--陽性實(shí)例定量霧化吸入法--陽性實(shí)例FigureFigure1TheThepositiveMethacholinechallengeresultforaerosolprovocationsystemsystemAstograph結(jié)果主要指標(biāo)Rrs[單位cmH2O/(L·s)]指在吸入9g/L鹽水時(shí)的呼吸阻力；傳導(dǎo)率[Grs，單位L/(s·cmH2O)]為Rrs的倒數(shù)；傳導(dǎo)率下降斜率[SGrs，單位L/(s·cmH2O·min)]為單位時(shí)間內(nèi)Grs的變化；最小誘發(fā)累積劑量或反響閾值(Dmin，單位Unit)指呼吸阻力開頭呈線性上升時(shí)的藥物累積量，用1g/LMch1min1Unit來表示；PD35(單位UnitRrs135Mch標(biāo)。報(bào)告解讀承受的試驗(yàn)方法不同，報(bào)告解讀的指標(biāo)也不同。7.1 定性推斷7.1.1 激發(fā)試驗(yàn)陽性7.1 定性推斷7.1.1 激發(fā)試驗(yàn)陽性(1)Mch直接激發(fā)試驗(yàn)以 FEV1為常用的推斷指標(biāo)，呼氣峰值流量(PEF)、比氣道傳導(dǎo)率(sGaw)等在臨床上也可應(yīng)用于推斷AR。以尚未完全在最高濃度吸入后FEV1PEF較根底值下降≥20%或sGaw下降≥35％可管激發(fā)試驗(yàn)陽[7,13,14]Astograph測定法以尚未在到達(dá)最高吸入濃度即消滅Rrs上升至根底阻力2倍或受試者肺部消滅哮鳴音及猛烈咳嗽可推斷為激發(fā)試驗(yàn)陽性[8,15]。(2)間接激發(fā)試驗(yàn)中運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽性的推斷標(biāo)準(zhǔn)為FEV1下降≥10％，高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)陽性的推斷標(biāo)準(zhǔn)為FEV1下降≥15%。Astograph測定法的直接Mch激發(fā)試驗(yàn)陽性和陰性的實(shí)例見圖2、圖3。2哮喘患兒劑量－反響曲線哮喘患兒劑量－反響曲線TheThedose－responsecurvesfortheasthmachildrenFigureFigure23安康兒童劑量－反響曲線安康兒童劑量－反響曲線FigureFigure3TheThedose－responsecurvesforthehealthchildren7.1.2 激發(fā)試驗(yàn)陰性7.1.2 激發(fā)試驗(yàn)陰性7.2 定量推斷7.2.1 Mch假設(shè)直接激發(fā)試驗(yàn)的Mch運(yùn)動(dòng)負(fù)荷量達(dá)標(biāo)或高滲鹽水最大吸入量在各時(shí)點(diǎn)監(jiān)測FEV17.2 定量推斷7.2.1 MchPC20－FEV1PD20－FEV1Mch時(shí)，可參照7[5AHR7MchTable7Table7CategorizationofbronchialresponsivenessforMethacholinechallengetesting7.2.2 AstographDminPD35SGrs/Grs、SGrs是AR的定量指標(biāo)。但上述各定量指標(biāo)用于AHR的程度分級(jí)尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果臨床意義支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性8.2 支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性典型哮喘患者的支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性通常以中重度多見，或在激發(fā)試驗(yàn)過程中消滅明顯的喘息、胸悶等病癥[5]，而經(jīng)過治療達(dá)哮喘把握狀態(tài)者可見激發(fā)陽性的程度較治療前減輕，可用于監(jiān)測治療療效。慢性咳嗽患者AHR，如接觸暴露環(huán)境變應(yīng)原、變應(yīng)性鼻炎、慢性支氣管炎、上氣道感染等也可出現(xiàn)支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，但程度較典型哮喘患者輕。對(duì)于結(jié)果可疑者(如FEV115%～202～325]。8.2 支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性可考慮排解哮喘。但應(yīng)除外是否有以下可能緣由所致直接支氣管激發(fā)試驗(yàn)假陰性。(1)藥物因素：是否曾使用影響AR的藥物或停藥時(shí)間缺乏，如β2受體感動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗組胺藥、茶堿類藥(2)儀器的影響：如霧扮裝置及霧化量等未到達(dá)質(zhì)量把握標(biāo)準(zhǔn)。(3)操作人員的影響：如手捏式霧化吸入時(shí)，不佳，吸入激發(fā)劑缺乏。(5)激發(fā)劑過期或未按要求保存。(6)局部運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘患者可能對(duì)Mch等直接支氣管激發(fā)試驗(yàn)不敏感，需通過間接支氣管激發(fā)試驗(yàn)等才可誘導(dǎo)出來。適應(yīng)證和禁忌證本指南主要適用于≥6歲且協(xié)作良好的兒童。9.1 適應(yīng)證9.1 適應(yīng)證9.1.1 幫助支氣管哮喘的診斷9.1.2 幫助哮喘治療效果的評(píng)估的診斷相對(duì)較困難，假設(shè)支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性可幫助臨床診斷[13,16,17,18,19,20]。9.1.2 幫助哮喘治療效果的評(píng)估9.1.3 對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者下氣道炎病癥態(tài)的評(píng)估了解治療前后AR是否發(fā)生轉(zhuǎn)變：哮喘患者經(jīng)長期治療后，病情緩解，維持哮喘良好把握水平，此時(shí)可進(jìn)展ARAHR4,21,22]。9.1.3 對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者下氣道炎病癥態(tài)的評(píng)估變應(yīng)性鼻炎與哮喘均屬于氣道過敏性疾病，發(fā)病親熱相關(guān)，常同時(shí)存在，或先后發(fā)生。2023年變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響(allergicrhinitis9.1.4 關(guān)心了解哮喘及其他呼吸道疾病的發(fā)病機(jī)制道，同一種疾病“的概念[23]；局部變應(yīng)性鼻炎患者存在AHR，可能進(jìn)展為哮喘，通過支氣管激發(fā)試驗(yàn)可篩查出這局部患者，并作出相應(yīng)干預(yù)預(yù)防哮喘發(fā)生[24,25,26]。9.1.4 關(guān)心了解哮喘及其他呼吸道疾病的發(fā)病機(jī)制AHR4,27]。了解哮