分子遺傳學-表觀遺傳學課件

Chapter7

Epigenetics表觀遺傳學

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Epigenetics表觀遺傳學

分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件ClassicalgeneticsClassicalgeneticsHistory2000多年前，古希臘哲學家亞里士多德在《OntheGenerationofAnimals》一書中首先提出后生理論（thetheoryofepigenesis），它相對于先成論，新器官的發(fā)育由未分化的團塊逐漸形成的。History2000多年前，古希臘哲學家亞里士多德在《On1939年，生物學家WaddingtonCH首先在《現(xiàn)代遺傳學導(dǎo)論》中提出了epigenetics這一術(shù)語，并于1942年定義表觀遺傳學為“生物學的分支，研究基因與決定表型的基因產(chǎn)物之間的因果關(guān)系”。1939年，生物學家WaddingtonCH首先在《現(xiàn)1975年，HollidyR對表觀遺傳學進行了較為準確的描述。他認為表觀遺傳學不僅在發(fā)育過程，而且應(yīng)在成體階段研究可遺傳的基因表達改變，這些信息能經(jīng)過有絲分裂和減數(shù)分裂在細胞和個體世代間傳遞，而不借助于DNA序列的改變，也就是說表觀遺傳是非DNA序列差異的核遺傳。1975年，HollidyR對表觀遺傳學進行了較為準確的Overview表觀遺傳學研究不涉及DNA序列改變的基因表達和調(diào)控的可遺傳變化的，或者說是研究從基因演繹為表型的過程和機制的一門新興的遺傳學分支。Overview表觀遺傳學表觀遺傳所謂表觀遺傳就是不基于DNA差異的核酸遺傳。即細胞分裂過程中，DNA序列不變的前提下，全基因組的基因表達調(diào)控所決定的表型遺傳，涉及染色質(zhì)重編程、整體的基因表達調(diào)控（如隔離子，增強子，弱化子，DNA甲基化，組蛋白修飾等功能),及基因型對表型的決定作用。表觀遺傳DefinitionofEpigeneticsAnychangesingeneexpressionresultingfromeitheraDNAandchromatinmodificationorresultingfromapost-transcriptionalmechanism.However,itdoesnotreflectadifferenceintheDNAcode。Aunifyingdefinitionofepigenetics:(AdrianBird,nature,2007)Thestructuraladaptationofchromosomalregionssoastoregister,signalorperpetuatealteredactivitystates.Thisdefinitionisinclusiveofchromosomalmarks,becausetransientmodificationsassociatedwithbothDNArepairorcell-cyclephasesandstablechangesmaintainedacrossmultiplecellgenerationsqualify.DefinitionofEpigenetics表觀遺傳學的特點：可遺傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細胞或個體世代間遺傳；可逆性的基因表達調(diào)節(jié)，也有較少的學者描述為基因活性或功能的改變；沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。表觀遺傳學的特點：分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件表觀遺傳學的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)控DNA甲基化基因印記組蛋白共價修飾染色質(zhì)重塑表觀遺傳學的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件組蛋白修飾2染色質(zhì)重塑3RNA調(diào)控4DNA甲基化1組蛋白修飾2染色質(zhì)重塑3RNA調(diào)控4DNA甲基化1DNA甲基化(methylation)DNA甲基化(methylation)分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件DNA甲基化一般與基因的沉默(genesilence)相關(guān)，非甲基化(non-methylation)一般則與基因的活化(geneactivation)相關(guān)，而去甲基化(demethylation)往往是與一個沉默基因的重新激活(reactivation)相關(guān)DNA甲基化一般與基因的沉默(genesilence)相關(guān)DNA甲基化對維持染色體的結(jié)構(gòu)具有重要作用，并且與X染色體的失活、基因印記和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。DNA甲基化對維持染色體的結(jié)構(gòu)具有重要作用，并且與X染色體的哺乳動物基因組中5mC占胞嘧啶總量的2%-7%，約70%的5mC存在于CpG二連核苷。

在結(jié)構(gòu)基因的5’端調(diào)控區(qū)域,CpG二連核苷常常以成簇串聯(lián)形式排列，這種富含CpG二連核苷的區(qū)域稱為CpG島(CpG

islands)，其大小為500-1000bp，約56%的編碼基因含該結(jié)構(gòu)。

哺乳動物基因組中5mC占胞嘧啶總量的2%-7%，約70%的5CpG頻率Rb基因CpG島主要處于基因5’端調(diào)控區(qū)域。啟動子區(qū)域的CpG島一般是非甲基化狀態(tài)的，其非甲基化狀態(tài)對相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄是必須的。目前認為基因調(diào)控元件（如啟動子）的CpG島中發(fā)生5mC修飾會在空間上阻礙轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物與DNA的結(jié)合。因而DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān)聯(lián)。CpG頻率Rb基因CpG島主要處于基因5’端調(diào)控區(qū)域。組蛋白修飾Histonemodification組蛋白修飾HistonemodificationDNA以染色質(zhì)的形式儲存在細胞核中，染色質(zhì)通常由DNA、組蛋白、非組蛋白以及少量RNA包裝而成，其中組蛋白是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)蛋白。DNA以染色質(zhì)的形式儲存在細胞核中，染色質(zhì)通常由DNA、組蛋組蛋白作為真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白，是一類小分子堿性蛋白質(zhì)，分為H1、H2A、H2B、H3和H4五種類型。組蛋白作為真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白，是一類小分子堿性蛋白組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。組蛋白的N端是不穩(wěn)定的、無一定組織的亞單位，其延伸至核小體以外，會受到不同的化學修飾，這種修飾往往與基因的表達調(diào)控密切相關(guān)。被組蛋白覆蓋的基因如果要表達，首先要改變組蛋白的修飾狀態(tài)，使其與DNA的結(jié)合由緊變松，這樣靶基因才能與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用。因此，組蛋白是重要的染色體結(jié)構(gòu)維持單元和基因表達的負控制因子。組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件組蛋白修飾種類乙?；?-一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型相關(guān)聯(lián)，乙酰化修飾大多發(fā)生在H3、H4的Lys殘基上。甲基化--發(fā)生在H3、H4的Lys和Asp殘基上，可以與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。磷酸化--發(fā)生與Ser殘基，一般與基因活化相關(guān)。泛素化--一般是C端Lys修飾，啟動基因表達。SUMO（一種類泛素蛋白）化--可穩(wěn)定異染色質(zhì)。其他修飾組蛋白修飾種類分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件染色質(zhì)重塑Chromatinremodeling染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling）是一個重要的表觀遺傳學機制。染色質(zhì)重塑是由染色質(zhì)重塑復(fù)合物介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特征的生物學過程。組蛋白尾巴的化學修飾（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響鄰近基因的活性。染色質(zhì)重塑Chromatinremodeling染色質(zhì)重塑核小體核小體分子遺傳學-表觀遺傳學ppt課件RNA調(diào)控1995，RNAi現(xiàn)象首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)。1998，RNAi概念的首次提出。1999，RNAi作用機制模型的提出。在線蟲、果蠅、擬南芥及斑馬魚等多種生物內(nèi)發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象。2001，RNAi技術(shù)成功誘導(dǎo)培養(yǎng)的哺乳動物細胞基因沉默現(xiàn)象。RNAi技術(shù)被《Science》評為2001年度的十大科技進展之一。至今，蓬勃發(fā)展，成為分子生物學領(lǐng)域最為熱門的方向之一。RNA調(diào)控1995，RNAi現(xiàn)象首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)。RNA干擾（RNAi）作用是生物體內(nèi)的一種通過雙鏈RNA分子在mRNA水平上誘導(dǎo)特異性序列基因沉默的過程。由于RNAi發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后水平，所以又稱為轉(zhuǎn)錄后基因沉默（post-transcriptionalgenesilencing,PTGS）。RNA干擾是一種重要而普遍表觀遺傳的現(xiàn)象。RNA干擾（RNAi）作用是生物體內(nèi)的一種通過雙鏈RNA分子siRNAsiRNA結(jié)構(gòu)：21-23nt