狼瘡性腎炎課件

狼瘡性腎炎診斷及治療進(jìn)展狼瘡性腎炎診斷及治療進(jìn)展1SLE的流行病學(xué)我國患病率約0.7

~

1/1000，西方國家報道1/2000湖南總?cè)藬?shù)為6000萬，SLE病人約4.2萬

SLE好發(fā)育齡期女性，女：男為7

~

9：1，多見于15

~

45歲年齡段50%~70%的SLE病程中會出現(xiàn)臨床腎臟受累腎活檢顯示幾乎所有SLE均有腎臟病理學(xué)改變SLE的流行病學(xué)我國患病率約0.7~1/1000，西方2狼瘡性腎炎是決定SLE預(yù)后的重要因素之一

PatientswithoutnephropathyPatientswithnephropathyCerveraR,KhamashtaMA,etal.Medicine(Baltimore).2003Sep;82(5):299-308.狼瘡性腎炎是決定SLE預(yù)后的重要因素之一P3

狼瘡性腎炎是SLE的三大死因之一

感染、狼瘡腦病和狼瘡性腎炎是SLE的三個最常見的死因費允云,甘鳳英等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2012,9:187-191狼瘡性腎炎是SLE的三大死因之一4診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)5SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂歷程Title198219972009ACRSLICCACRACR:美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會SLICC:SLE國際合作組

EULAR:歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂歷程Title198219972009A61997年ACR修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)同時或先后出現(xiàn)4項或4項以上者可以診斷為SLE

1997年ACR修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)同時或先后出現(xiàn)4項或4項以上者7

1.

抗核抗體滴度高于正常范圍2.

抗ds-DNA抗體高于正常范圍3.

抗Sm抗體陽性4.

抗磷脂抗體：狼瘡抗凝物陽性梅毒試驗假陽性抗心磷脂抗體抗β2糖蛋白-1陽性5.低補(bǔ)體：低C3、低C4、低CH506.非溶貧性直接抗人球蛋白試驗(+)

SLICC-ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)（2009年）1.急性或亞急性皮膚型狼瘡2.慢性皮膚型狼瘡3.口/鼻腔潰瘍4.非疤痕性脫發(fā)5.關(guān)節(jié)炎6.漿膜炎7.腎臟病變8.神經(jīng)系統(tǒng)異常9.溶血性貧血10.白細(xì)胞減少或淋巴細(xì)胞減少11.血小板減少1.抗核抗體滴度高于正常范圍SLICC-ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)（8

SLE活檢證實為狼瘡性腎炎并且ANA或抗雙鏈DNA陽性12符合4項標(biāo)準(zhǔn)（至少1條臨床和1條免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)）SLICC-ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)（2009年）OR兩條達(dá)標(biāo)線SLE活檢證實為狼瘡性腎炎并且ANA或抗雙鏈DNA陽性129系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)（2009）總體感覺1、適應(yīng)癥范圍擴(kuò)大化，敏感性上升，特異性下降2、是否適用于國人尚缺乏進(jìn)一步研究3、腎活檢地位進(jìn)一步加強(qiáng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)（2009）總體感覺102009年SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎臟

Renal：Urineprotein/creatinine(or24hrurine

protein)representingatleast500mgofprotein/24hrorredbloodcellcasts.

腎臟：尿蛋白/肌酐比值

>

50mg/mmol；或24小時尿蛋白

>

500mg，或有紅細(xì)胞管型。2009年SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎臟Renal：Urine11與1997年版相比1、刪除“蛋白尿+++”的表述2、新增“尿蛋白/肌酐”3、去除“血紅蛋白管型、顆粒管型及混合管型等”，僅保留“紅細(xì)胞管型”4、未再強(qiáng)調(diào)“持續(xù)性蛋白尿”2009年SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎臟與1997年版相比2009年SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎臟12狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)LN的定義：臨床和實驗室表現(xiàn)滿足SLE標(biāo)準(zhǔn)，且有腎臟受累（24小時尿蛋白或隨機(jī)尿蛋白/尿肌酐

和/或紅細(xì)胞管型）最佳診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎組織活檢證實的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)LN的定義：臨床和實驗室表現(xiàn)滿足SLE132003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會

(ISN/RPS)對狼瘡性腎炎的分類2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會

(ISN/RP14狼瘡性腎炎的診斷思路

是否狼瘡性腎炎是否活動？程度？是否合并其他情況？狼瘡性腎炎的診斷思路是否狼瘡性腎炎15狼瘡病情的判斷疾病的活動性或有急性發(fā)作疾病的嚴(yán)重性：依據(jù)于受累器官的部位及程度，腦、腎受累和彌漫性出血性肺泡炎，嚴(yán)重性高于僅有發(fā)熱、皮疹關(guān)節(jié)痛者。合并癥：感染、高血壓、糖尿病及乙肝等則往往使病情加重。狼瘡病情的判斷疾病的活動性或有急性發(fā)作16

輕型：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、雷氏現(xiàn)象、少量漿膜腔積液，無明顯系統(tǒng)受累。

重型：具有上述癥狀，同時伴一個或多個臟器受累，如狼瘡腎炎、狼瘡腦病、急性血管炎、間質(zhì)性肺炎、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、大量漿膜腔積液等。SLE病情輕重的評估輕型：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、雷氏現(xiàn)象、少量漿膜腔積液，無明171.發(fā)熱2.關(guān)節(jié)痛

3.紅斑4.口腔潰瘍或大量脫發(fā)5.

ESR增快(＞30mm/h)6.低補(bǔ)體血癥7.白細(xì)胞下降(＜4000/dl)8.低白蛋白血癥(3.5g/dl以下)9.

LE細(xì)胞陽性

判定:9項標(biāo)準(zhǔn)中3項以上陽性者,可判定SLE為活動期SLE活動標(biāo)準(zhǔn)1.發(fā)熱SLE活動標(biāo)準(zhǔn)18SLE-DAI抽搐精神異常腦器質(zhì)性癥狀視力下降顱神經(jīng)受累腦血管意外血管炎發(fā)熱1分血小板減少白細(xì)胞減少狼瘡頭痛關(guān)節(jié)炎肌炎管型尿血尿蛋白尿膿尿新出皮疹脫發(fā)2分8分4分9分以上為狼瘡活動SLE-DAI抽搐發(fā)熱1分狼瘡頭痛新出皮疹8分4分19SLE病情輕重的評估

狼瘡危象（危及生命的重型SLE）：急進(jìn)性狼瘡性腎炎，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，嚴(yán)重的血液系統(tǒng)損害，溶貧血小板重度減少和粒缺嚴(yán)重心臟損害嚴(yán)重狼瘡肺炎嚴(yán)重血管炎等SLE病情輕重的評估狼瘡危象（危及生命的重型SLE）：20狼瘡性腎炎的治療

狼瘡性腎炎的治療21

2012年ACR及EULAR關(guān)于狼瘡性

腎炎的治療建議

2012年ACR和EULRA制定的指南和推薦內(nèi)容涉及監(jiān)測、治療和患者管理

參與專家包括風(fēng)濕病、腎臟病及病理科2012年ACR及EULAR關(guān)于狼瘡性

腎炎的治療建議22內(nèi)容內(nèi)容23腎臟病理的觀點

有活動性LN臨床證據(jù)，之前未治療者，除非有明確禁忌癥，否則都應(yīng)做腎穿刺活檢

按ISN/RPS分類標(biāo)準(zhǔn)對腎活檢結(jié)果進(jìn)行分類

評估活動性和慢性腎小球和小管間質(zhì)改變，及抗磷脂綜合癥相關(guān)的血管病變腎臟病理的觀點有活動性LN臨床證據(jù)，之前未治療者，除非有明24腎活檢的指征腎活檢的指征25狼瘡性腎炎的治療目標(biāo)

最終目的:長期保護(hù)腎功能，預(yù)防復(fù)發(fā)，避免治療相關(guān)損害，改善生活質(zhì)量和生存率

應(yīng)以完全腎性緩解為目標(biāo):尿蛋白/肌酐比值＜50mg/

mmol及腎功能正?；蚪咏＃ㄈ鏕FR異常，要達(dá)正常值±10%內(nèi)）狼瘡性腎炎的治療目標(biāo)最終目的:長期保護(hù)腎功能，預(yù)防復(fù)發(fā)，26SLE的治療策略誘導(dǎo)緩解鞏固維持防治并發(fā)癥用最小有效量使疾病處于非活動,盡量避免疾病復(fù)發(fā)力求短期(<6個月)控制LN活動，最遲不超過12個月SLE的治療策略誘導(dǎo)緩解鞏固維持防治并發(fā)癥用最小有效量使疾病27一般治療告知患者：絕大部分患者經(jīng)有效合理的治療，可以長期緩解避免日光紫外線照射，夏天穿長袖衣服，外出打傘避免應(yīng)激育齡婦女采用工具避孕，避免口服避孕藥治療一般治療治療28狼瘡性腎炎的基礎(chǔ)治療當(dāng)尿蛋白≥0.5g/24h或有異常的尿蛋白/肌酐比時，用ACEI或ARB

(A)LDL>100mg/dL時用他汀類

(C)充分用羥氯喹HCQ(C)控制血壓小于130/80mmHg

(A)有生育要求女性予妊娠相關(guān)建議

(C)ACREULAR狼瘡性腎炎的基礎(chǔ)治療當(dāng)尿蛋白≥0.5g/24h或有異常的尿蛋29治療藥物

NSAIDs抗瘧藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑傳統(tǒng)中藥新藥治療治療藥物治療30控制皮疹、光敏感、關(guān)節(jié)癥狀、減輕腎損害，改善預(yù)后

0.25

~

0.5g/d

副作用：視網(wǎng)膜病變及角膜沉積，引起視覺異常和失明

有心動過緩或傳導(dǎo)阻滯者禁用用藥前及用藥后每3～6個月檢查眼底基礎(chǔ)治療：抗瘧藥--羥氯喹（HCQ）用藥前及用藥后每3～6個月檢查眼底基礎(chǔ)治療：抗瘧藥--羥氯喹31抗瘧藥：羥氯喹（HCQ）基于療效和安全性,大部分SLE患者,不論其輕重，HCQ應(yīng)該作為全程用藥,并且繼續(xù)用于妊娠期1.持續(xù)用HCQ者病情突然加重的比例低于安慰劑組2.接受HCQ患者的累積病變嚴(yán)重程度輕3.

HCQ能降低患者凝血事件風(fēng)險抗瘧藥：羥氯喹（HCQ）基于療效和安全性,大部分SLE患者,32羥氯喹對狼瘡的全方位作用降低臟器受損率：減輕腎損害，減少腎衰發(fā)生維持病情穩(wěn)定，降低復(fù)發(fā)減少血栓風(fēng)險（阿司匹林無該作用）降低感染和腫瘤發(fā)生率減少激素及其引起的高脂血癥，預(yù)防動脈硬化不抑制骨髓造血，減少MTX對肝毒性增加對日光抵抗力，減輕疲勞

吸煙可影響抗瘧藥療效,應(yīng)戒煙羥氯喹對狼瘡的全方位作用降低臟器受損率：減輕腎損害，減少腎衰33通常選用強(qiáng)的松肝臟損害時選用甲基強(qiáng)的松龍

0.5~1mg/Kg/d

治療4

~

6周病情好轉(zhuǎn)后減量，小劑量10~15mg/d，或Qod，長期維持必要時應(yīng)用甲基強(qiáng)的松沖擊治療如新月體形成，狼瘡危象等糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素34甲強(qiáng)龍沖擊的注意點沖擊500mg/d*3天后應(yīng)至少有一個緩和劑量（125mg/d）沖擊一天，再改為口服

大劑量激素沖擊后，HPA軸解除抑制時間為48h，而125mg/d沖擊后恢復(fù)時間為24h，有利于平穩(wěn)過度沖擊有明顯副作用者換口服：含溶劑苯甲醇（溶脂）易于過敏、神經(jīng)毒性、溶血等低血鉀者：補(bǔ)鉀后再沖擊甲強(qiáng)龍沖擊的注意點沖擊500mg/d*3天后應(yīng)至少有一個緩和35免疫抑制劑

環(huán)磷酰胺（CTX）麥考酚嗎乙酯（驍悉CellCept）硫唑嘌呤（依木蘭Imuran）環(huán)孢素（cyclosporinA）他克莫司（FK506，Tacrolimus）甲氨碟呤（MTX）來氟米特（愛若華Leflunomide）雷公藤多甙免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CTX）36

霉酚酸酯（MMF）：起始劑量

1.5~2g/d，持續(xù)6個月（A級），維持期

0.5~1g/d，至少3年

環(huán)磷酰胺（CTX）：隔日靜點（0.2g）或靜脈沖擊（1g/次，每2

~4周1次，4

~6次后間期逐漸延長硫唑嘌呤（AZA）：起始劑量2-3mg/kg/day口服，維持劑量1-3mg/kg/day口服，可治療LN，但并未推薦為誘導(dǎo)緩解治療的首選，長期（1~5年）來看，在預(yù)防LN復(fù)發(fā)上，AZA作為誘導(dǎo)緩解及維持用藥療效不如CTX免疫抑制劑專家組推薦大部分患者用CTX或MMF初始誘導(dǎo)治療6月,再對方案做大調(diào)整，除非3月時出現(xiàn)明顯惡化(A級)霉酚酸酯（MMF）：起始劑量1.5~2g/d，持續(xù)37希望保留生育力者推薦MMF優(yōu)于CTX：因高劑量CTX會導(dǎo)致男性和女性永久不育（性腺毒性，A級）

6個月環(huán)磷酰胺加每季度1個劑量的治療，發(fā)生不育比例更高

MMF可致畸（美國FDA-D級）：用MMF前應(yīng)確定患者未懷孕，且應(yīng)停藥至少6周才能懷孕免疫抑制劑希望保留生育力者推薦MMF優(yōu)于CTX：因高劑量CTX會導(dǎo)致38免疫抑制劑治療無效后咋辦？正常情況下，積極治療7~10周，應(yīng)能初步控制治療6個月無效，可重復(fù)腎穿刺，并換藥

他克莫司：不繼續(xù)用，以后有效的可能性很小

霉芬酸酯：繼續(xù)用到9~12個月有效可能性10~20%

環(huán)磷酰胺：繼續(xù)用到9~12個月有效可能性20~30%免疫抑制劑治療無效后咋辦？正常情況下，積極治療7~10周，應(yīng)39

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：誘導(dǎo)治療及難治性者療效確切他克莫司：誘導(dǎo)治療等同高劑量CTX環(huán)孢素：與AZA在防止腎病復(fù)發(fā)方面療效相當(dāng)利妥昔單抗（Rituximab）抗CD20單克隆抗體：用于誘導(dǎo)治療6月無改善或惡化，或CTX和MMF治療失敗者貝利單抗（Belimumab）B-淋巴細(xì)胞刺激劑(BLyS)-抑制劑：FDA批準(zhǔn)用于治療后仍活動的SLE者其他藥物

Lancet2011;377:721–31鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：誘導(dǎo)治療及難治性者療效確切其他藥物40恢復(fù)人體對藥物的敏感性免疫吸附血漿置換+免疫吸附免疫球蛋白沖擊：

丙種球蛋白0.4g/kg/天，3-5天間充質(zhì)干細(xì)胞移植恢復(fù)人體對藥物的敏感性免疫吸附41LN治療EULAR與ACR的異同點依據(jù)醫(yī)生臨床經(jīng)驗決定腎活檢時機(jī)依據(jù)種族選擇不同的CTX誘導(dǎo)方案MMF或CTX聯(lián)合Pred是LN誘導(dǎo)改善的主要治療AZA和MMF可用于維持治療出現(xiàn)任何腎受累跡象均應(yīng)早期腎活檢將MMF列為多數(shù)Ⅲ-Ⅳ型LN者初始治療首選藥推薦低劑量靜脈CTX聯(lián)合激素用于Ⅲ-Ⅳ型LN患者AZA較高