2021年肝細胞癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防和治療中國專家共識(完整版)

2021年肝細胞癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防和治療中國專家共識(完整版)肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率約84萬/年，位居各種惡性腫瘤發(fā)病率的第7位［1］。我國為HCC高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率占全世界的50%以上。最新統(tǒng)計資料表明，HCC在我國的腫瘤相關(guān)性死亡中位居第二位，僅次于肺癌［2］。肝切除術(shù)仍是目前HCC治療最常用的潛在根治性治療手段，旦文獻報道的術(shù)后5年復(fù)發(fā)率＞70%［3］。有效預(yù)防與及時合理治療復(fù)發(fā)，對降低病死率，提高總體生存率具有重大意義。為進一步規(guī)范和提高對HCC復(fù)發(fā)的臨床防治水平，由國家科技部傳染病防治重大專項課題《病毒性肝炎相關(guān)HCC外科綜合治療的個體化和新策略硏究》專家組發(fā)起，根據(jù)國內(nèi)外本領(lǐng)域硏究進展，在該課題資助下開展臨床硏究取得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合既往符合我國國情的臨床實踐，制定本專家共識。本共識參考GRADE系統(tǒng)將循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的等級分為高、中、低和極低4級；將建議的診治觀點和措施分為強烈和一般建議兩級。HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的定義HCC術(shù)后復(fù)發(fā)是指根治性肝切除術(shù)后HCC的再次發(fā)生。HCC復(fù)發(fā)的臨床診斷主要根據(jù)既往肝切除治療史，以及再次發(fā)生腫瘤的臨床特征符合國家衛(wèi)健委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》（以下簡稱為《2019規(guī)范》）或歐洲肝臟硏究協(xié)會（EASL）HCC診療指南的診斷標準［4-5］o利用切除或穿刺獲得的腫瘤組織可做出病理學(xué)診斷。HCC術(shù)后復(fù)發(fā)應(yīng)區(qū)別于非根治性切除后的腫瘤殘余。目前，國際上對HCC的“根治性切除”尚缺乏統(tǒng)一或公認的定義。綜合既往硏究和多數(shù)文獻的定義，本共識專家組認為根治性切除需同時滿足以下條件：（1）完全切除術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中探查（包括術(shù)中超聲）發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié)，切除標本的肝切緣在鏡下病理學(xué)檢查時證實無癌細胞或癌組織殘余，即切緣陰性。（2）無影像學(xué)和大體標本病理學(xué)檢查所能發(fā)現(xiàn)的血管和膽管侵犯，無淋巴結(jié)或肝外遠處轉(zhuǎn)移的證據(jù)。（3）血清甲胎蛋白（AFP）陽性者，該標記物在術(shù)后2個月內(nèi)降至正常水平（排除因肝炎或肝硬化等導(dǎo)致的AFP升高；少數(shù)病人AFP降至正常的時間可能＞2個月），超聲（尤其是超聲造影）、增強CT、增強MRI、肝血管造影等影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤特征性表現(xiàn)。近年來用普美顯增強的MRI對肝內(nèi)病灶的檢出具有優(yōu)越性。大量硏究結(jié)果已證實，根治性切除是保障外科療效的首要條件［5］。對于文獻中常出現(xiàn)的“復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移”一詞，專家組認為復(fù)發(fā)是個相對的較大概念，涵蓋了因“轉(zhuǎn)移”而導(dǎo)致的復(fù)發(fā)。對于HCC伴有大血管侵犯例如門靜脈癌栓（portalveintumorthrombus，PVTT）或肝靜脈癌栓（hepaticveintumorthrombus，HVTT）的肝切除術(shù)，多數(shù)已難以達到根治性切除[4,6],但由于臨床上有部分此類病人接受手術(shù)，本共識也將其一并納入討論。建議：（1）復(fù)發(fā)性HCC的診斷主要基于根治性肝切除術(shù)后再次發(fā)生腫瘤，如符合《2019規(guī)范》或EASL的臨床診斷標準點卩可做出臨床診斷；組織病理學(xué)檢查提供確定性診斷（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（2）HCC根治性切除定義為完全切除術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中探查可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié)，肝切緣病理學(xué)檢查陰性，無大體血管和膽管侵犯，無淋巴結(jié)或肝外遠處轉(zhuǎn)移，多數(shù)AFP陽性病人，術(shù)后2個月內(nèi)該標記物降至正常水平，影像學(xué)檢查無新發(fā)腫瘤（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的類型多數(shù)（68%?96%）病人肝切除術(shù)后HCC復(fù)發(fā)發(fā)生在肝內(nèi)，即肝內(nèi)復(fù)發(fā)；少數(shù)可轉(zhuǎn)移至肝外組織或臟器，即肝外轉(zhuǎn)移，但常同時合并有肝內(nèi)復(fù)發(fā)。文獻報道僅有＜8.1%的病人單純存在肝外轉(zhuǎn)移，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為3.3%?5.2%[7-8]。目前認為，HCC的肝內(nèi)復(fù)發(fā)存在兩種起源。其一為單中心起源（也稱單克隆起源）點卩原發(fā)病灶在術(shù)前或術(shù)中已發(fā)生肝內(nèi)其他部位微小轉(zhuǎn)移，其導(dǎo)致的復(fù)發(fā)常在術(shù)后較早發(fā)生，即早期復(fù)發(fā)［9］;術(shù)后切除部位原位有微小癌灶殘留也可導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。其二為多中心發(fā)生（也稱多克隆起源），即在肝臟炎癥或肝硬化的基礎(chǔ)剩余肝臟內(nèi)再次發(fā)生的新腫瘤，其導(dǎo)致的復(fù)發(fā)常在術(shù)后較晚發(fā)生，即遠期復(fù)發(fā)［10］。兩種不同的復(fù)發(fā)起源或發(fā)生機制可通過對HBV-DNA整合模式、p53基因突變類型、線粒體D環(huán)區(qū)突變模式、DNA甲基化譜、染色體雜合性缺失模式等檢測，以及基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析等方法加以區(qū)分，但這些鑒別方法的可靠性尚待驗證，且需要對初發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤標本進行分析比較，技術(shù)較為復(fù)雜。因此，尚未成為臨床常規(guī)鑒別手段。根據(jù)術(shù)后的至復(fù)發(fā)時間（timetorecurrence,TTR），即肝切除與HCC復(fù)發(fā)診斷之間的時間間隔，可對兩種復(fù)發(fā)起源做出大致判斷。多數(shù)硏究將TTR<2年，即術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)，2年之后的復(fù)發(fā)定義為遠期復(fù)發(fā)［9］,但也有作者將術(shù)后1年內(nèi)，甚至6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)［11］，因此目前對早期和遠期復(fù)發(fā)的時間界定尚有爭議，有待更多硏究證據(jù)。大量硏究表明，TTR較長者對多種治療的療效優(yōu)于較短者，預(yù)后相對較好。鑒別HCC復(fù)發(fā)起源對準確選擇復(fù)發(fā)治療方法具有潛在和重要的指導(dǎo)價值。建議：（1）HCC肝內(nèi)復(fù)發(fā)存在單中心和多中心兩種起源，分別與早期和遠期復(fù)發(fā)相關(guān)（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（2）臨床上一般可將術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)，2年之后的復(fù)發(fā)定義為遠期復(fù)發(fā)（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素腫瘤分期、病人及肝臟相關(guān)特征，以及外科操作等3個因素與HCC復(fù)發(fā)相關(guān)，其中腫瘤分期和手術(shù)操作被認為與早期復(fù)發(fā)更為相關(guān)，而病人及肝臟特征因素與遠期復(fù)發(fā)更為相關(guān)。3.1腫瘤分期根據(jù)《2019規(guī)范》的中國肝癌（CNLC）分期、巴塞羅那肝癌（BCLC）分期等，腫瘤分期越晚術(shù)后復(fù)發(fā)風險越高［4］。就危險因素而言，大量硏究結(jié)果表明，腫瘤體積較大（如直徑＞5cm）、多發(fā)性腫瘤結(jié)節(jié)或存在衛(wèi)星灶、腫瘤包膜侵犯或缺失、微血管侵犯（microvascularinvasion,MVI）、術(shù)前腫瘤破裂、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤細胞分化較差、以及術(shù)前AFP水平升高等是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險因素。但是，目前對腫瘤體積與復(fù)發(fā)風險的相關(guān)性尚有不同觀點［12］,如巨大腫瘤合并其他侵襲性表現(xiàn)例如腫瘤包膜侵犯或缺失、MVI等，術(shù)后復(fù)發(fā)風險明顯增加。對于伴有PVTT和HVTT的HCC行肝切除術(shù)，即使完全切除腫瘤和癌栓，術(shù)后仍有極高的早期復(fù)發(fā)風險。一項針對早期HCC的國際多中心硏究納入單發(fā)腫瘤、任意體積，或腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)為2~3個、每個結(jié)節(jié)直徑S3cm的病人，將根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)風險分為低、中、高3級。低風險組為單發(fā)腫瘤直徑＜2cm,無MVI和衛(wèi)星灶；中風險組為單發(fā)腫瘤直徑A2cm，腫瘤中或高分化，無MVI或衛(wèi)星灶；高風險組為單發(fā)腫瘤伴有MVI、衛(wèi)星灶或腫瘤低分化3個危險因素中的至少1個，或腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)為2~3個，每個結(jié)節(jié)直徑金cm［13］o除AFP之外，其他血清學(xué)標記物如異常凝血酶原(PIVKA-口或DCP)，以及腫瘤組織內(nèi)標記物如天門冬酰胺羥化酶(ASPH)、骨橋蛋白(OPN)、腫瘤組織增強激活子蛋白4(AP-4)、雙特異性磷酸酶(DUSP6/MKP-3)等，其表達水平與復(fù)發(fā)風險具有相關(guān)性。近年來，以檢測循環(huán)腫瘤細胞(CTC)和循環(huán)細胞游離DNA(cell-freeDNA,cfDNA)為代表的液態(tài)活組織病理學(xué)檢查技術(shù)已成為HCC復(fù)發(fā)預(yù)測的重要工具。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的硏究結(jié)果表明，外周血EpCAM+CTC和7個microRNA等是HCC行肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素［14］。3.2病人及肝臟相關(guān)特征性別、年齡、白蛋白-膽紅素分級、肝臟儲備功能和肝硬化程度等都是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的重要影響因素［10,15］,其中男性、肝硬化程度較重、白蛋白＜45g/L、吲哚氰綠15min滯留率(ICGR15)＞13%等被認為與遠期復(fù)發(fā)尤為相關(guān)［10,16］。對于乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染相關(guān)性HCC,術(shù)前血清病毒載量升高、HBeAg陽性等亦已證實是術(shù)后復(fù)發(fā)，尤其是遠期復(fù)發(fā)的獨立危險因素［17-18］。3.3外科操作肝切除術(shù)式（解剖或非解剖性肝切除）、肝切緣距離、手術(shù)入路、術(shù)中出血量，以及術(shù)后并發(fā)癥等也與HCC術(shù)后復(fù)發(fā)具有相關(guān)性［19-20］o既往硏究結(jié)果對解剖與非解剖性肝切除在復(fù)發(fā)方面是否有差異尚有不同觀點，但近期文獻報道認為對于腫瘤細胞分化較差或存在MVI者，解剖性肝切除可減少早期復(fù)發(fā)風險。此外，對肝切緣距離與術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性也存在爭議，但近期多個硏究結(jié)果顯示肝切緣〉1cm可能降低MVI陽性HCC的復(fù)發(fā)率［21-22］。但是，肝切除術(shù)式和切緣寬窄的選擇需綜合評估腫瘤體積、部位、肝功能、肝硬化及其程度，以及預(yù)估的術(shù)后剩余肝臟體積等多種因素。此外，MVI只能通過術(shù)后病理學(xué)檢查才能診斷，如何在肝切除之前指導(dǎo)術(shù)式和切緣距離的選擇尚存在困難。通過術(shù)前預(yù)測MVI的發(fā)生風險從而指導(dǎo)臨床決策是可行的方法之一。圍手術(shù)期如出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥［如肝功能衰竭（肝衰）、嚴重感染等］可能增加復(fù)發(fā)風險，而肝切除術(shù)中出血和輸血對復(fù)發(fā)的影響目前尚存爭議，需更多硏究加以證實。一個納入47項硏究共5889例HCC病人的Meta分析顯示，與開放肝切除相比較，腹腔鏡肝切除可減少術(shù)中出血量和降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，縮短平均住院時間，但兩者在術(shù)后總體生存（OS）和復(fù)發(fā)方面差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。另一個納入5項回顧性硏究共888例病人的Meta分析顯示，腹腔鏡肝切除可降低復(fù)發(fā)率。目前尚缺乏前瞻性隨機對照硏究比較兩種肝切除技術(shù)的遠期預(yù)后。傳統(tǒng)的HCC臨床分期只能在術(shù)前對復(fù)發(fā)風險做出大致的預(yù)測。近年來通過更精確地定義復(fù)發(fā)高危因素及其各個因素影響復(fù)發(fā)的權(quán)重，藉此建立術(shù)前復(fù)發(fā)預(yù)測的統(tǒng)計學(xué)模型，可更精準地預(yù)測復(fù)發(fā)風險，指導(dǎo)治療方法和具體術(shù)式的選擇［23］。建議：（1）HCC肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高危因素主要包括腫瘤直徑>5cm、多發(fā)性腫瘤（腫瘤結(jié)節(jié)2個或以上）或存在衛(wèi)星灶、腫瘤包膜侵犯或缺失、MVI、術(shù)前腫瘤破裂、腫瘤細胞低分化、術(shù)前AFP水平升高和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）；遠期復(fù)發(fā)的危險因素主要包括男性、肝硬化、HBV-DNA高水平、HBeAg陽性、白蛋白<45g/L、ICGR15>13%等（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（2）早期HCC的術(shù)后復(fù)發(fā)風險可分為低、中、高三級。單發(fā)腫瘤直徑<2cm,無MVI和衛(wèi)星灶為低風險；單發(fā)腫瘤直徑A2cm，腫瘤中或高分化，無MVI或衛(wèi)星灶為中度風險；單發(fā)腫瘤伴有MVI、衛(wèi)星灶或腫瘤低分化3個危險因素中的至少1個，或腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)為2~3個，每個結(jié)節(jié)直徑S3cm為高風險（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）；（3）鼓勵開展復(fù)發(fā)相關(guān)生物標記物尤其是液態(tài)活檢硏究，以建立更準確和動態(tài)化的術(shù)后復(fù)發(fā)風險預(yù)測工具。HCC術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測目前，國際上尚無統(tǒng)一的術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測標準和推薦方案。EASL指南（2018）建議術(shù)后第1年內(nèi)每3?4個月監(jiān)測1次，檢查項目包括AFP和影像學(xué)檢查（超聲、CT或MRI）[6]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2017）推薦術(shù)后2年內(nèi)每3~6個月監(jiān)測1次，其后每6~12個月進行監(jiān)測，項目包括AFP,CT或MRI,必要時行胸部影像學(xué)檢查。由于我國中晚期HCC行肝切除病例較多，早期復(fù)發(fā)的比例高于西方文獻報道。因此，應(yīng)適當增加術(shù)后2年內(nèi)的監(jiān)測強度。根據(jù)復(fù)發(fā)風險提出隨訪計劃是較為有效和經(jīng)濟的監(jiān)測方法。文獻報道中對復(fù)發(fā)高風險者術(shù)后2年內(nèi)每2個月進行1次超聲和AFP檢查，每3個月進行1次增強CT或MRI、胸部平片或CT平掃，2年后超聲和AFP延長至每3個月檢查1次，增強CT或MRI、胸部平片或CT平掃延長至每6個月檢查1次。對于中、低風險者隨訪時間間隔可適當延長，術(shù)后2年內(nèi)每2~3個月進行1次超聲和AFP檢查，每3~6個月進行1次增強CT或MRI、胸部平片或CT平掃，2年后則分別延長至每3~6個月和每6~12個月檢查1次。目前，超聲檢查和AFP仍是HCC復(fù)發(fā)的首選監(jiān)測手段[6],但超聲檢查對分期較早的復(fù)發(fā)性HCC檢出效果尚不理想，敏感度為63%,而AFP僅在20%?30%的分期較早復(fù)發(fā)性HCC病人中升高，并且在初發(fā)為AFP陽性的HCC病人中，復(fù)發(fā)后AFP轉(zhuǎn)為陰性的比例為18%［24］。因此，當懷疑復(fù)發(fā)時應(yīng)及時行增強CT或MRI檢查，尤其是普美顯增強MRI，對疑有肝外轉(zhuǎn)移者行骨掃描或正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）［6,24］。此外，除AFP之外的血清標記物如AFP異質(zhì)體（AFP-L3）、PIVKA-II、CTC、cfDNA、7個microRNA等也可用于HCC復(fù)發(fā)監(jiān)測［25］。建議：（1）對于復(fù)發(fā)高風險的病人，術(shù)后2年之內(nèi)每2個月復(fù)查1次超聲和AFP,每3個月復(fù)查1次增強CT或MRI、胸部平片或CT平掃，2年之后時間可適當延長；對于中、低風險的病人，復(fù)查的時間間隔可適當延長（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（2）對超聲、AFP或其他臨床征象懷疑的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，及時行增強CT或MRI或其他相關(guān)影像學(xué)檢查（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）；（3）對AFP陰性者建議檢測PIVKA-口等其它他標記物（證據(jù)等級：中；建議等級:一般建議）。HCC肝切除的輔助治療5.1新輔助治療肝切除術(shù)前新輔助治療僅對判斷為可切除的HCC而言，總體上缺乏明顯進展。降期治療針對不可切除HCC,盡管與新輔助治療概念不同，本共識仍對其主要方法作簡要論述。5.1.1經(jīng)動脈化療栓塞經(jīng)動脈化療栓塞(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)是硏究較多的新輔助治療措施。2000年國內(nèi)一項納入1725例病人的回顧性硏究結(jié)果顯示，術(shù)前半年內(nèi)接受1次或多次TACE者‘術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存(recurrence-freesurvival”RFS)顯著優(yōu)于未行此治療者［26］。另一項針對可切除巨大HCC(直徑A10cm)的多中心硏究結(jié)果表明，術(shù)前TACE顯著延長RFS，且并不增加術(shù)后嚴重并發(fā)癥［27］。然而，2009年海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院一項納入108例直徑＞5cmHCC病人的隨機對照試驗(RCT)顯示，術(shù)前TACE組有5例(9.6%)因發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移或肝衰而失去手術(shù)機會；盡管1、3和5年RFS率高于直接手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［28］。此外，針對可切除的復(fù)發(fā)性HCC,國內(nèi)一項回顧性硏究結(jié)果顯示，術(shù)前TACE并不能顯著延長再切除術(shù)后RFS［29］。因此，術(shù)前TACE新輔助治療的價值和適應(yīng)證仍需進一步探索。5.1.2經(jīng)動脈放射栓塞較早報道的經(jīng)動脈放射栓塞(transcatheterarterialradioembolization”TARE)是將釔90(yttrium-90)微球作為放射治療藥物和栓塞劑，注入肝動脈后可在腫瘤局部微血管內(nèi)積聚，而肝臟和其他器官接受的放射劑量極低，且由于釔90只發(fā)射B射線，因此放射防護較易實現(xiàn)。硏究結(jié)果表明，該治療可有效控制HCC進展，故已用于肝移植術(shù)前橋接治療。一項回顧性硏究共納入31例術(shù)前TARE病人，其中25例行大范圍肝切除(切除＞3個肝段)，術(shù)后1年和3年OS率為96%和86%,中位RFS為34.2個月［30］。5.1.3放射治療三維適形放射治療可使病灶照射劑量較高，而周圍正常組織或器官照射劑量較低。2016年國內(nèi)一項回顧性硏究結(jié)果表明，對HCC合并PVTT者，治療組較對照組的復(fù)發(fā)風險降低64%［31］。此后的一項多中心RCT(n=164)顯示，對于可切除HCC合并PVTT的病人，術(shù)前放療組的RFS率顯著高于對照組［32］,表明術(shù)前輔助性放療可能改善此類病人的肝切除預(yù)后，但目前尚缺乏針對較早期可切除HCC的相關(guān)文獻報道。5.1.4系統(tǒng)治療以索拉非尼和侖伐替尼作為一線藥物，瑞戈非尼作為二線藥物的HCC分子靶向治療已顯示對晚期HCC的治療效果。雖然納武單克隆抗體(Opdivo)和帕博利珠單克隆抗體(Keytruda)應(yīng)用于不可切除HCC,對比索拉非尼未能顯著改善主要硏究終點，但近期一項PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體的RCT獲得陽性結(jié)果［33］,該聯(lián)合治療方案已獲得FDA批準用于晚期HCC的一線治療，用于肝切除和消融后輔助治療的皿期試驗正在進行［34］。目前，較多有關(guān)PD-1抗體單藥或聯(lián)合其他治療方法用于肝切除術(shù)后輔助治療的硏究也正在開展。此外，-項皿期硏究報道，索拉非尼聯(lián)合TACE可用于HCC肝移植的橋接治療［35］。近期已有此類治療用于HCC術(shù)前新輔助治療的會議報道。5.2降期治療既往HCC的降期治療以TACE報道最多。在一項納入831例不可切除HCC行該治療的回顧性硏究中，82例獲得降期并達到可切除標準，其中43例接受肝切除，切除者術(shù)后OS明顯高于降期后未切除者［36］。此外，也有報道肝動脈灌注化療（hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC）具有降期作用。一項回顧性硏究納入103例巴塞羅那（BCLC）C期病人，接受5氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的HAIC化療，其中12例（11.7%）治療后獲得降期并達到肝切除標準［37］。TACE聯(lián)合靶向或免疫檢查點抑制劑的降期效果值得期待，相關(guān)硏究正在進行。有硏究結(jié)果表明，TACE聯(lián)合門靜脈栓塞（PVE）可能達到腫瘤降期和促進剩余肝臟體積增大的雙重作用，聯(lián)合治療可使剩余肝臟體積平均增加7.3%,優(yōu)于單獨行PVE組的5.8%（P=0.035）,且肝切除術(shù)后的RFS也顯著優(yōu)于后者［38］。TARE也顯示具有腫瘤降期作用。一項硏究結(jié)果報道，對349例不可切除HCC病人行TARE治療后，32例（9%）達到明顯的降期效果，其中22例行肝移植,10例接受肝切除［39］。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPS）盡管并非直接的腫瘤降期治療，但其可在短期內(nèi)增加剩余肝臟體積，從另一個方面使部分不可切除HCC轉(zhuǎn)化為可切除。國內(nèi)一項硏究結(jié)果顯示，對45例巨大且不能根治切除HCC行ALPPS術(shù)，一期手術(shù)后肝臟體積平均增加56.8%,41例（91.1%）實現(xiàn)二期根治性切除［40］。目前，已有文獻報道用多種微創(chuàng)治療方法行肝臟分隔和門靜脈栓塞。目前僅有兩個索拉非尼治療獲得降期后切除的硏究報道，均只納入了2例病人；尚無免疫檢測點抑制劑用于降期切除報道。采用靶向藥物聯(lián)合免疫檢測點抑制劑的相關(guān)硏究正在進行之中。建議：（1）不推薦TACE作為可切除的初發(fā)和復(fù)發(fā)性HCC的新輔助治療（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。（2）有條件開展TARE的單位可考慮術(shù)前應(yīng)用該治療（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）對可切除HCC合并PVTT，可考慮行術(shù)前三維適形放射治療（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。（4）對不可切除HCC可嘗試使腫瘤降期或增加剩余肝臟體積，方法包括TACE、TARE、PVE、TACE聯(lián)合PVE和ALPPS（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）。（5）鼓勵開展靶向藥物聯(lián)合免疫檢測點抑制劑，以及兩種藥物聯(lián)合其他治療用于HCC的新輔助或降期治療的多中心臨床硏究。5.3術(shù)后輔助治療主要指HCC根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)預(yù)防措施。5.3.1經(jīng)肝動脈化療栓塞對術(shù)后TACE輔助治療的硏究結(jié)果尚不一致，可能與既往回顧性硏究納入病人的基線特征有選擇性偏倚相關(guān)，例如觀察組和對照組的HCC發(fā)病背景和復(fù)發(fā)風險程度可能存在差異。來自東方例如我國的硏究多數(shù)傾向于該輔助治療有效，而西方的硏究結(jié)果則較多傾向于無效乃至有害。兩項Meta分析均顯示該治療可能對多發(fā)且直徑>5cm或合并肉眼血管侵犯的HCC具有一定的抗復(fù)發(fā)作用。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院一項RCT硏究結(jié)果證實，該治療可以改善直徑〉5cm、多發(fā)或伴有MVI的HBV相關(guān)HCC的術(shù)后RFS和OS。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一項RCT硏究結(jié)果報道術(shù)后輔助TACE可降低合并PVTT的HCC病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率。5.3.2內(nèi)照射治療目前常用的治療途徑包括肝動脈灌注和局部方式粒子植入。中國香港的一項RCT硏究納入43例HCC根治性切除病人，其中21例術(shù)后接受碘-131微粒肝動脈灌注，22例未行該治療。結(jié)果顯示前者的RFS和OS均顯著優(yōu)于后者［41］。相似的結(jié)果見于一項澳大利亞的回顧性硏究［42］,但新加坡的一項多中心RCT硏究結(jié)果顯示療效尚不顯著［43］。盡管迄今兩個Meta分析均認為碘-131可改善遠期預(yù)后，但仍需多中心大樣本RCT硏究加以證實。近期國內(nèi)一項多中心RCT硏究納入156例HCC組織中HAb18G/CD147抗原陽性表達、接受根治性切除者，肝動脈灌注碘-131標記的HAb18G/CD147單克隆抗體（美妥昔單克隆抗體)顯示有效降低早期復(fù)發(fā)率，主要有效對象為有MVI、腫瘤直徑>5cm、腫瘤分化較差和腫瘤包膜不完整的復(fù)發(fā)高危病人［44］。此外，術(shù)中在肝切除創(chuàng)面植入碘-125粒子也在國內(nèi)部分單位開展，一項RCT硏究結(jié)果顯示治療組的RFS和OS較對照組顯著延長［45］。5.3.3肝動脈或門靜脈灌注化療HAIC或門靜脈灌注化療(portalveinperfusionchemotherapy,PVC)在術(shù)后輔助治療方面的報道較少。國內(nèi)一^小樣本回顧性硏究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助HAIC組(5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑和絲裂霉素聯(lián)合方案)的5年RFS顯著優(yōu)于未化療組［46］。目前，尚無相關(guān)的前瞻性或RCT硏究。此外，-個回顧性硏究結(jié)果顯示，對于合并PVTT的HCC病人，術(shù)后輔助性PVC(n=67)較未行此治療(n=334)可顯著延長中位TTR,PVC組的累積復(fù)發(fā)率較未行治療組顯著降低［47］。5.3.4放射治療三維適形放射治療可能在HCC術(shù)后抗復(fù)發(fā)中具有一定應(yīng)用價值。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一項硏究表明，術(shù)后輔助性放療在窄切緣(<1cm)病人中的3年RFS率為64.2%,顯著高于窄切緣未放療組的52.2%［48］。該中心另一項硏究結(jié)果也表明，術(shù)后輔助性放療對HCC合并MVI者的RFS顯著優(yōu)于TACE組以及無輔助治療組［49］。5.3.5靶向藥物治療HCC根治性切除術(shù)后索拉非尼輔助治療硏究(STORM試驗)未顯示降低復(fù)發(fā)或延長生存的陽性結(jié)果［13］,但數(shù)個回顧性硏究結(jié)果顯示該治療對有復(fù)發(fā)高危病理學(xué)因素病人，如有MVI或PVTT者，可能減少復(fù)發(fā)并延長生存。目前尚無侖伐替尼和瑞戈非尼的肝切除術(shù)后輔助治療文獻報道，但包括其在內(nèi)的多種靶向藥物，或靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的輔助治療硏究正在進行中。5.3.6免疫治療HCC術(shù)后輔助性免疫治療已在臨床應(yīng)用較久，多數(shù)硏究結(jié)果肯定其抗復(fù)發(fā)作用。一項納入6個RCT硏究的系統(tǒng)性評價和Meta分析結(jié)果顯示，以細胞因子介導(dǎo)的殺傷細胞(cytokine-inducedkiller”CIK)或淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine-activatedkiller,LAK)為方案的術(shù)后輔助性免疫治療可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。一個來自韓國的RCT硏究(n=230)結(jié)果表明自體CIK免疫療法可使根治性治療(包括肝切除、射頻消融及經(jīng)皮瘤內(nèi)酒精注射)術(shù)后中位RFS較對照組延長14個月［50］。中國大陸的一項回顧性硏究結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后胸腺肽a輔助治療雖未降低1年復(fù)發(fā)率，但可延長中位生存時間［51］。另一項回顧性硏究比較了肝切除術(shù)后TACE加胸腺肽a組、TACE組和單純肝切除3組的預(yù)后，報道TACE加胸腺肽a雖不能降低術(shù)后1年復(fù)發(fā)率，但可延長TTR［52］。包括兩個RCT硏究在內(nèi)的多項硏究結(jié)果發(fā)現(xiàn)干擾素a可降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)風險。然而，另一項來自中國香港大學(xué)的RCT硏究結(jié)果報道，術(shù)后輔助干擾素a治療并未顯著降低TNM分期1/口期HCC病人復(fù)發(fā)率？53］。鑒于干擾素具有抑制增殖和血管生成的抗腫瘤作用以及抗病毒的雙重作用，上述硏究結(jié)果的差異可能與硏究對象的肝炎背景不同等因素相關(guān)。鑒于近期證實阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期HCC中作用，其用于肝切除和消融后輔助治療的III期試驗正在進行［34］。較多PD-1抑制劑單藥或聯(lián)合其他治療的輔助治療硏究也正在開展。5.3.7系統(tǒng)性化療在較早的一項RCT硏究中，治療組在HCC根治性切除術(shù)后給予表阿霉素和TACE，但結(jié)果顯示肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于對照組。一項納入3個RCT硏究的Meta分析表明，術(shù)后全身化療可導(dǎo)致伴肝硬化HCC病人的術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)和生存不良。國內(nèi)一項RCT硏究結(jié)果顯示，術(shù)后給予4?6個周期的卡培他濱化療，5年復(fù)發(fā)率為53.3%,而對照組為76.7%,兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。還有兩項關(guān)于術(shù)后口服氟尿嘧啶的輔助治療RCT硏究，均顯示具有抗復(fù)發(fā)作用。但目前相關(guān)的RCT硏究樣本量均較小，文獻中亦有陰性結(jié)果的報道。5.3.8抗病毒治療目前的隨機或非隨機對照硏究及Meta分析均表明核苷類藥物（NAs）對HBV相關(guān)性HCC有確切的降低術(shù)后復(fù)發(fā)作用[54]。此外，多項RCT硏究和Meta分析表明，使用干擾素也與HBV和HCV相關(guān)性HCC的術(shù)后復(fù)發(fā)率降低具有相關(guān)性，尤其是HCV相關(guān)性HCC的術(shù)后晚期復(fù)發(fā)。鑒于多數(shù)HBV相關(guān)性HCC合并肝硬化，核苷類藥物具有使用方便、經(jīng)濟、療效確切和副反應(yīng)小的優(yōu)點。干擾素對HBV相關(guān)性HCC病人的療效尚不一致，且需皮下注射、價格較高，禁忌證和不良反應(yīng)較多。近年來HCV治療取得了較大進展，應(yīng)用直接抗病毒藥物（DAAs）可使90%以上的慢性丙型肝炎病人得到治愈[55],但也有文獻報道認為DAAs增加HCV相關(guān)性HCC的術(shù)后復(fù)發(fā)風險，可能與其導(dǎo)致的免疫監(jiān)視中斷有關(guān)。5.3.維生素類化合物非環(huán)式維生素A通過抑制Ras-MAPK通路激活以及抑制類維生素A受體RXRa磷酸化，從而可能抑制HCC復(fù)發(fā)。最早一項RCT硏究（n=89）結(jié)果報道，治療組術(shù)后給予口服非環(huán)式維生素A輔助治療（600mg/d，持續(xù)給藥1年），對照組無此治療，治療組的3年復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（27%vs.49%）。隨訪5年之后也同樣顯示抗復(fù)發(fā)作用[56],但該結(jié)果尚缺乏多中心驗證。既往有多個維生素K2及其衍生物用于HCC術(shù)后輔助治療的硏究，結(jié)果均表明具有降低復(fù)發(fā)作用。一項納入5個RCT硏究的Meta分析顯示，該治療能降低術(shù)后第2和第3年時的腫瘤累積復(fù)發(fā)率［57］,但近期一項納入548例病人的隨機、對照、雙盲RCT硏究結(jié)果顯示輔助性維生素K2治療對術(shù)后復(fù)發(fā)并無顯著改善［58］。5.3.10中藥和其他輔助性治療中藥應(yīng)用于HCC治療的多個環(huán)節(jié)，但多數(shù)方案缺乏高強度循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。近期的進展是華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院等單位的一項多中心、大樣本RCT硏究，結(jié)果顯示應(yīng)用槐耳顆粒治療組與對照組2年RFS分別為62.39%和49.05%（P<0.001），證實槐耳顆粒輔助治療有效降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率［59］。海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院等的一項多中心RCT硏究結(jié)果證實術(shù)后靜脈注射華蟾素加口服解毒顆粒具有優(yōu)于TACE的術(shù)后輔助治療作用［60］。此外，還有一些方案在探索性硏究或RCT硏究中顯示降低復(fù)發(fā)的陽性結(jié)果,如肝素酶抑制劑PI-88、丹參酮等，但其療效仍需更多前瞻性硏究加以證實。建議：（1）推薦TACE用于復(fù)發(fā)高危病人的術(shù)后輔助治療，例如合并MVI、多發(fā)性腫瘤、腫瘤直徑>5cm,尤其是兩種以上因素合并存在者（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）；有條件的單位可行輔助性內(nèi)照射治療（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。（2）推薦核苷類藥物或干擾素用于HBV相關(guān)性HCC術(shù)后抗病毒治療（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）；尚不推薦DAAs用于HCV相關(guān)性HCC術(shù)后抗病毒治療（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（3）推薦槐耳顆粒用于HCC術(shù)后輔助治療（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（4）推薦放療用于肝切緣較窄合并MVI病人的術(shù)后輔助治療（證據(jù)等級：低；建議等級：一般建議）。（5）推薦胸腺肽a或過繼性免疫治療用于HCC術(shù)后輔助治療（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（6）推薦HAIC、PVC和系統(tǒng)性化療用于復(fù)發(fā)高危病人的術(shù)后輔助治療（證據(jù)等級：低；建議等級：一般建議）。（7）尚不推薦索拉非尼和維生素類化合物用于術(shù)后輔助治療（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。鼓勵開展靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、系統(tǒng)性化療、HCV相關(guān)性HCC的DAAs抗病毒治療等的輔助治療硏究。HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的治療6.1局部或區(qū)域性治療6.1.1再次肝切除和消融治療再次肝切除（再切除）與經(jīng)皮消融治療是目前對臨床分期較早的復(fù)發(fā)性HCC的主要治療手段。文獻報道再切除術(shù)后5年生存率為35.2%?72.0%［61-62］。部分病人甚至可以從第三次或更多次肝切除中生存獲益，但也有報道認為〉3次的肝切除難以達到更好療效［63］。一般認為，再切除對多中心起源的肝內(nèi)遠期復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于單中心起源、已發(fā)生轉(zhuǎn)移的肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)［64］。綜合現(xiàn)有硏究結(jié)果，提示TTR>6個月的病人可考慮再切除，A12個月者療效相對理想，而S4個月者可能不適合該治療。由于術(shù)后復(fù)發(fā)病人剩余肝體積減小，肝臟儲備功能存在不同程度受損，腹腔手術(shù)區(qū)粘連較重，以及病人心理上通常對再次手術(shù)存在顧慮，因此，需謹慎評估手術(shù)適應(yīng)證。國內(nèi)學(xué)者新近建立了復(fù)發(fā)再切除的生存預(yù)測模型，根據(jù)模型計算可為預(yù)測生存較好者推薦該治療［23］。此外，手術(shù)切除對肝外孤立性的轉(zhuǎn)移灶也具有良好療效。目前，再次肝切除的主要適應(yīng)證為：病人一般情況良好；肝功能一般為Child-Pugh分級A級，無或僅有輕度門靜脈高壓癥；無心、肺、腎等重要器官的嚴重基礎(chǔ)性疾病；病灶單發(fā)，或多發(fā)但令個，直徑S3cm，技術(shù)上可切除；預(yù)計再次肝切除后剩余肝臟體積可以良好代償肝功能；無大血管侵犯或肝外遠處轉(zhuǎn)移［65］。消融治療技術(shù)包括經(jīng)皮射頻消融(percutaneousradiofrequencyablation,PRFA)、微波消融(microwaveablation,MWA)、經(jīng)皮無水乙醇注射(percutaneousethanolinjection”PEI)、激光消融(laserablation,LA)和冷凍消融(cryoablation,CRA)等，以前3種較為常用，以PRFA應(yīng)用最多。消融治療具有操作簡便、療效較為可靠、并發(fā)癥較少、住院時間較短等優(yōu)勢，尤其對于分期較早的復(fù)發(fā)性HCC,PRFA可獲得與再切除相當?shù)腛S和RFS［66］,文獻報道5年OS率為29.1%?80.0%。目前消融治療的主要適應(yīng)證為：一般情況良好；肝功能Child-Pugh分級A或B級；無心、肺、腎等重要臟器的嚴重基礎(chǔ)性疾??；病灶單發(fā)直徑S5cm，或多發(fā)金個，直徑S3cm;病灶不鄰近肝門、下腔靜脈或肝靜脈根部、胃腸道、膈肌、心包、膽囊等；無腹水或腹水通過利尿劑可控制；無大血管或膽管侵犯和肝外遠處轉(zhuǎn)移。中山大學(xué)腫瘤中心的一項RCT硏究結(jié)果顯示，寸于直徑S5cm的復(fù)發(fā)性HCC/TACE聯(lián)合PRFA的5年05率（46%）優(yōu)于PRFA單一治療（36%）［67］?！?019規(guī)范》、EASL指南和既往大量硏究都指出再切除與消融治療的適應(yīng)證有所不同，但臨床上有較多病人同時適合兩種治療，如何選擇存在爭議。迄今國內(nèi)外5個回顧性硏究表明兩者的遠期療效相似，3個回顧性硏究認為再切除優(yōu)于消融，但尚無消融優(yōu)于再切除的報道。海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院的一項RCT硏究結(jié)果顯示，對分期在Milan標準內(nèi)的復(fù)發(fā)性HCC,再切除與PRFA的遠期生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義，旦對于復(fù)發(fā)性HCC直徑>3cm或AFP>200ug/L者，再切除的局部控制顯著優(yōu)于PRFA［65］。6.1.2補救性肝移植因供體和費用的限制，補救性肝移植尚不能作為復(fù)發(fā)性HCC的常規(guī)治療，但其療效已被肯定。有硏究結(jié)果表明，補救性肝移植的總體預(yù)后可能優(yōu)于再次肝切除，與直接肝移植（初發(fā)HCC直接選擇肝移植）具有相似的安全性和遠期療效，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率約20%,5年OS率達到40%?80%,并有OS長達189個月的文獻報道。目前，補救性肝移植的供體來源包括心臟死亡器官捐獻（DCD）供肝和活體供肝，指征也有所擴大，部分超Milan標準的復(fù)發(fā)性HCC也被認為適合該治療，《2019規(guī)范》推薦UCSF標準作為HCC肝移植指征［4］。對于病人因肝硬化和肝功能失代償?shù)仍虿贿m合其他治療，或其他多學(xué)科治療不能有效控制復(fù)發(fā)性HCC,補救性肝移植應(yīng)當被充分考慮。6.1.3經(jīng)動脈化療栓塞TACE是分期較晚的復(fù)發(fā)性HCC的最常用治療手段之一。但對于分期較早者，3個硏究結(jié)果均顯示其療效顯著差于再切除或PRFA。國內(nèi)一項大樣本隊列硏究結(jié)果報道，TACE治療后的5年OS率為27.7%,顯著低于再切除(64.5%)或PRFA(37.0%)。目前TACE的主要適應(yīng)證為分期相當于《2019規(guī)范》中CNLC分期的Ila、口b、ma期腫瘤，肝功能Child-Pugh分級A或B級，PS評分0~2分，因各種原因不適合再切除、消融治療、補救性肝移植的復(fù)發(fā)性HCC。對于非根治性再切除或不完全消融的病人，或切除、消融或移植后出現(xiàn)多次肝內(nèi)復(fù)發(fā)者，TACE對療效有彌補作用。有硏究結(jié)果報道該類病人TACE治療后的中位生存期為9.4個月，優(yōu)于未接受TACE治療者的3個月。TACE聯(lián)合靶向藥物對晚期復(fù)發(fā)性HCC病人有一定的生存獲益，有硏究結(jié)果顯示，索拉非尼聯(lián)合TACE的中位OS為14個月，而單用索拉非尼為9個月［68］。另一項回顧性硏究結(jié)果顯示，該聯(lián)合治療的中位OS為30.7個月，而單用TACE為18.2個月［69］。目前有多項TACE聯(lián)合PD-1抗體的臨床試驗正在進行。美國的一項前瞻性硏究表明，用釔90微球的TARE治療對復(fù)發(fā)性HCC病人較為安全，3/4級肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率為10%,可有效延長無進展生存時間（progression-freesurvival,PFS），中位PFS為11.3個月，中位OS達22.1個月［70］。6.1.3放射治療多項硏究結(jié)果表明，放射治療可較好地控制肝內(nèi)復(fù)發(fā)性HCC。有文獻報道對185例不可切除的原發(fā)或復(fù)發(fā)HCC（直徑S5cm）行立體定向放射治療，其中111例（60%）此前接受了TACE，治療后的1、2和3年局部控制率分別為99%、93%和91%;1、2和3年OS率分別為95%、83%和70%［71］。Park等［72］報道77例毗鄰重要器官的不可切除復(fù)發(fā)性HCC接受低分割三維適形放療（3D-CRT,和5年OS率分別為52.3%和40.9%疾病控制率分別為79.5%和72.6%。文獻報道質(zhì)子放療（PBT）對不可切除的復(fù)發(fā)性HCC的5年局部控制率＞80%,5年生存率50%?60%［73］。對復(fù)發(fā)性HCC伴門靜脈或下腔靜脈癌栓者，放療可延長部分此類病人生存。Lou等［74］報道75例合并下腔靜脈及右心房癌栓病人，低分割放療后17例（22.7%癌栓完全消失,、2和3年OS率分別為38.7%、13.3%和5.3%。對于復(fù)發(fā)性HCC伴肝外轉(zhuǎn)移者，放療對于改善癥狀、延長生存有一定作用。一項硏究報道134例HCC伴腎臟轉(zhuǎn)移的病人接受3D-CRT、調(diào)強放療、SBRT等,客觀緩解率為38.3%,疾病控制率為93.6%[75]。放療對于孤立性轉(zhuǎn)移灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也具有應(yīng)用價值。建議：（1）以國家衛(wèi)健委《2019規(guī)范》相關(guān)內(nèi)容作為復(fù)發(fā)性HCC治療選擇的基礎(chǔ)。（2）對同時適合肝切除和消融治療的病人，推薦再切除用于復(fù)發(fā)性HCC直徑>3cm,AFP>200ug/L，肝切除技術(shù)上可行，剩余肝體積足夠的病人;消融治療用于復(fù)發(fā)性HCC直徑金cm的病人（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（3）推薦消融治療聯(lián)合TACE用于復(fù)發(fā)性HCC分期相對較晚但仍直徑S5cm的病人（證據(jù)等級：高；建議等級：強烈建議）。（4）對不適合再切除、消融等治療，或其他治療失敗的、腫瘤分期相對較早的復(fù)發(fā)性HCC,推薦補救性肝移植（證據(jù)等級：高；建議等級：一般建議）。（5）對不適合再切除、消融治療或補救性肝移植的復(fù)發(fā)性HCC病人，推薦TACE或TARE治療（證據(jù)等級：中；建議等級：強烈建議）。（6）對不適合再切除和消融治療，或TACE不能控制的復(fù)發(fā)性HCC,可考慮放射治療（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。（7）對復(fù)發(fā)性HCC伴門靜脈或下腔靜脈癌栓，或肝外轉(zhuǎn)移者，放射治療可緩解癥狀和延長生存（證據(jù)等級：中；建議等級：一般建議）。6.2系統(tǒng)性治療6.2.1靶向藥物和免疫檢查點抑制劑治療兩個國際多中心RCT硏究結(jié)果顯示，索拉非尼組較對照組有效延長晚期HCC病人的OS和TTP。近年來有硏究結(jié)果表明索拉非尼對肝移植后復(fù)發(fā)的HCC有較好療效，韓國的一項小樣本硏究結(jié)果表明索拉非尼可使復(fù)發(fā)后中位OS從6.8個月延長至14.2個月［76］,另一項硏究報道索拉非尼聯(lián)合雷帕霉素可使中位OS達到（18.2±6.53）個月［77］。一項多中心皿期臨床硏究結(jié)果表明，侖伐替尼對晚期HCC的療效非劣于索拉非尼（中位OS為13.6vs.12.3個月），并具有較好的安全性和耐受性［78］,但目前尚無侖伐替尼治療復(fù)發(fā)性HCC的報道。對索拉非尼治療失敗的晚期HCC,二線靶向藥物瑞戈非尼可提高疾病控制率，延長OS和PFS；卡博替尼可使晚期HCC病人的中位OS由8.0個月延長至10.2個月，中位PFS由1.9個月延長至5.2個月［79］。Iavarone等［80］報道瑞戈非尼用于索拉非尼治療失敗的肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)病人沖位OS為12.9個月。一項比較多納非尼與索拉非尼對晚期HCC的優(yōu)效性試驗取得陽性結(jié)果，并顯示病人對多納非尼具有良好的耐受性［81］,但尚無對復(fù)發(fā)性HCC的硏究結(jié)果報道。國內(nèi)硏究結(jié)果顯示，索拉非尼與TACE聯(lián)合治療對復(fù)發(fā)性HCC的中位OS為14個月，而單用索拉非尼為9個月［68］。另一項回顧性硏究結(jié)果顯示，該聯(lián)合治療的中位OS較單用TACE顯著延