hiv-1抑制劑奈非那韋的臨床應(yīng)用

hiv-1抑制劑奈非那韋的臨床應(yīng)用

近年來，1-羥色胺酶抑制劑在預(yù)防和治療hiv感染疾病方面取得了很大進展。這是治療感染水稻患者和艾滋病毒患者（ihd）的重要藥物。來自加州大學(xué)和舊金山大學(xué)的研究者建議,使用核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如齊多夫定(zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)和斯塔夫定(stavudine)與蛋白酶抑制劑進行聯(lián)合治療HIV感染。沙奎那韋(saquinavir,Invirase)、利托那韋(ritonavir,Norvir)和英地那韋(indinavir,Crixivan)三種HIV-1蛋白酶抑制劑已被列入HIV的治療中,第四個藥物奈非那韋(nelfinavir,Viracept)已于1997年3月14日被美國FDA批準(zhǔn)試用于治療HIV感染性疾病。HIV蛋白酶抑制劑的其他藥物有DMP-450,CGP-61755,PNU-140690,KNI-272,VX-478和R-87366。奈非那韋為一種非肽類HIV蛋白酶抑制劑,是通過使用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)技術(shù)設(shè)計合成的。它具有良好的抑制HIV-1作用,其作用方式不同于其他已知的蛋白酶抑制劑,對HIV蛋白酶的抑制活性具有選擇性,在臨床上可以單獨使用,與其他抗HIV藥物聯(lián)合使用則效果更佳。11.1奈非那韋的實驗純化的重組HIV-1蛋白酶能被奈非那韋所抑制(在不同的感染模型中,奈非那韋對幾種不同的實驗室HIV-1病毒株均有抑制作用,其IC奈非那韋的臨床前安全研究已在大鼠、小鼠和猴上進行,其單劑耐受量>500mg·kg1.2奈非那韋的耐藥性HIV在體外經(jīng)奈非那韋選擇作用下,22代連續(xù)傳代的野生株病毒HIV-1,在第30位密碼子天冬氨酸變異為天冬酰胺(D30N),這種變種對奈非那韋的敏感性下降了1/7,但保持了對蛋白酶抑制劑英地那韋、沙奎那韋、利托那韋和VX-478的敏感性。從單獨接受奈非那韋治療的55名患者中分離的HIV-1病毒,它們的蛋白酶順序經(jīng)分析表明,D30N的變化是最突出的基因型變化。表現(xiàn)型測定表明,臨床分離的D30N改變使對奈非那韋的敏感性下降,而沒有這種改變的病毒則保持對藥物的敏感性。在這55名受試者所采集的HIV-1變種中,對其他蛋白酶抑制劑的基因改變則很少。臨床結(jié)果表明,長期應(yīng)用利托那韋治療后,HIV-1對奈非那韋有交叉耐藥性。從接受奈非那韋治療的5名患者中分離到的HIV-1,在體外奈非那韋的敏感性下降了1/5～1/93。但這些分離出來的病毒未見對英地那韋、利托那韋和沙奎那韋有交叉耐藥性。在蛋白酶基因有改變的HIV-1NL43病毒株上,單位點的改變發(fā)生于8,32,46,48,63和71位密碼子時,不會出現(xiàn)對奈非那韋的耐藥性,而雙位點改變發(fā)生在8+46,46+84,8+82和32+82位點的密碼子時,結(jié)果出現(xiàn)對奈非那韋低的耐藥性(敏感性下降了1/4～1/5)。出現(xiàn)多重改變的HIV-1變種則表現(xiàn)出較高的耐藥性(敏感性下降了1/15～1/20)。2奈非那韋的臨床試驗口服奈非那韋的生物利用度已在大鼠、狗、猴和狨猴上進行了研究。未發(fā)現(xiàn)動物種屬間藥代動力學(xué)方面的明顯差異。靜脈給藥的半衰期為1～1.4h,廣泛的組織分布量(總的分布量)為2～7L·kg口服[奈非那韋的應(yīng)用安全性、耐受性和藥物代謝產(chǎn)物已經(jīng)在男性健康者上進行了隨機雙盲的Ⅰ期臨床研究。兩組受試者共6名以100,200,400和800mg的單劑量口服,結(jié)果所有劑量平均對奈非那韋與英地那韋或利托那韋的藥代動力學(xué)的初步研究表明,就提高藥物的利用度而言,奈非那韋與英地那韋的治療方案也許是有益的,但在用藥的安全性和抗病毒作用方面還需進一步研究。動物實驗顯示,細胞色素P450(CYP)3A參與了奈非那韋的代謝,在人肝微粒體研究中發(fā)現(xiàn),奈非那韋(52%)經(jīng)CYP3A途徑代謝,對CYP3A的抑制較英地那韋或利托那韋為弱。33.1單用納米韋爾10名HIV感染者(CD4所有接受奈非那韋500,600和750mg(bid)治療的HIV感染者(CD43.2基層hivrna的評估:cd4對33名未應(yīng)用斯塔夫定治療的HIV感染者的隨機抽樣研究表明,那些接受奈非那韋(500,700和1000mg,tid)與斯塔夫定(劑量未報道)合用的患者,他們的血漿HIVRNA水平下降程度明顯大于單用斯塔夫定的患者。CD4經(jīng)過16周的三聯(lián)療法治療(奈非那韋750mg,tid,齊多夫定200mg,tid和拉米夫定150mg,bid),12名被評估的早期HIV感染者中的11名血漿HIVRNA水平下降至可測水平。另外,CD44cd4對hiv感染的影響在臨床研究中,無論是單獨使用還是與斯塔沃丁合用,對CD4據(jù)報道,腹瀉、大便不成形、疲勞和精神集中減退是聯(lián)合應(yīng)用或單用奈非那韋治療HIV感染者最常見的副作用,這些副作用的發(fā)生和嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)。5hiv