藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系藥物化學(xué)課件

第二章

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系第二章

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系1學(xué)習(xí)目標(biāo)1．寫(xiě)出藥物構(gòu)效關(guān)系的含義。2．知道藥物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生藥效的主要因素。3．知道藥物的理化性質(zhì)，電子云密度、立體結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系。4．識(shí)別結(jié)構(gòu)特異性和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。5．應(yīng)用脂水分配系數(shù)和解離度與藥效的關(guān)系。學(xué)習(xí)目標(biāo)2

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效之間的關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationshipsSAR）。

研究藥物的構(gòu)效關(guān)系是化學(xué)的中心內(nèi)容之一。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效之間的關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)構(gòu)效關(guān)系（s3

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度或藥物在分子水平上的作用方式，宏觀上將藥物分子分為兩種類(lèi)型：

非特異性結(jié)構(gòu)藥物

（structurallynonspecificdrug）

特異性結(jié)構(gòu)藥物

（structurallyspecificdrug）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度或藥物在分子水平4非特異性結(jié)構(gòu)藥物藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)的影響–全身麻醉藥化學(xué)結(jié)構(gòu):氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等影響作用:脂水（氣）分配系數(shù)非特異性結(jié)構(gòu)藥物藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型的關(guān)系較少5特異性結(jié)構(gòu)藥物

依賴(lài)于藥物分子的特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其按某種特異的空間關(guān)系活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切作用與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān)特異性結(jié)構(gòu)藥物依賴(lài)于藥物分子的特異的化學(xué)結(jié)6藥物和受體

受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識(shí)別配體的能力該類(lèi)藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，可相互結(jié)合成復(fù)合物藥物和受體受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子7第一節(jié)

藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第一節(jié)

藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系8一、藥物產(chǎn)生藥效的決定因素一、藥物產(chǎn)生藥效的決定因素9

藥物從吸收進(jìn)入機(jī)體后，到產(chǎn)生作用要經(jīng)歷一系列的過(guò)程。

藥物從吸收進(jìn)入機(jī)體后，到產(chǎn)生作用要10（一）藥物在作用部位的濃度（一）藥物在作用部位的濃度11

藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效---該因素與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）密切相關(guān)，如

口服抗瘧藥

人體胃腸道粘膜血流紅細(xì)胞膜瘧原蟲(chóng)細(xì)胞膜瘧原蟲(chóng)體內(nèi)藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能12（二）藥物和受體的相互作用

（二）藥物和受體的相互作用13

藥物到達(dá)作用部位后，藥物和受體形成復(fù)合物，通過(guò)復(fù)合物的作用，產(chǎn)生生理和生化變化。藥物到達(dá)作用部位后，藥物和受體形成復(fù)合物14二、藥物的基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響二、藥物的基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響15在構(gòu)效關(guān)系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同的部分，稱(chēng)為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)（pharmacophore）。許多類(lèi)藥物都可以找出其基本結(jié)構(gòu)，如在構(gòu)效關(guān)系研究中，具有相同藥理作用16局部麻醉藥

磺胺類(lèi)藥物

擬腎上腺藥物局部麻醉藥

磺胺類(lèi)藥物

擬腎上腺藥物17β-受體阻斷藥

青霉素類(lèi)藥物β-受體阻斷藥

青霉素類(lèi)藥物18

基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專(zhuān)屬性。各類(lèi)藥物基本結(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計(jì)。基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同19第二節(jié)理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系

溶解度分配系數(shù)解離度官能團(tuán)對(duì)藥效的影響。第二節(jié)理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系溶解度20一、溶解度對(duì)藥效的影響一、溶解度對(duì)藥效的影響21體液和生物膜

水是生物系統(tǒng)的基本溶劑

–體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液

水溶性

–藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中

脂溶性

–藥物要通過(guò)脂質(zhì)的生物膜–生物膜包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等體液和生物膜水是生物系統(tǒng)的基本溶劑22

藥物口服吸收的示意藥物口服吸收的示意23二、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響二、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響24

分配系數(shù)P為藥物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。即：P

=分配系數(shù)P為藥物在互不混溶的非水相和25

P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，則脂溶性越高。由于P的數(shù)值較大，常用其對(duì)數(shù)LgP表示。P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，則26藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性。當(dāng)藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團(tuán)時(shí)，將使水溶性增強(qiáng)。如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性。27三、解離度對(duì)藥效的影響三、解離度對(duì)藥效的影響28

有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解藥物的離子型和分子型在體液中同時(shí)存在通常藥物以分子型通過(guò)生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應(yīng)有適宜的解離度有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解29離子型不易通過(guò)細(xì)胞膜（1）水是極化分子，可與帶有電荷的離子產(chǎn)生靜電引力，成為水合物-----離子的水合作用將增大其體積，并且使它更易溶于水，以致難于通過(guò)脂質(zhì)組成的細(xì)胞膜離子型不易通過(guò)細(xì)胞膜（1）水是極化分子，可與帶有電荷的離子產(chǎn)30（2）由帶電荷的大分子層所組成的細(xì)胞膜，能排斥或吸附離子，阻礙離子的通過(guò)-----（如組成蛋白質(zhì)的部分氨基酸可解離為羥基負(fù)離子和銨基正離子）（2）由帶電荷的大分子層所組成的細(xì)胞膜，能排斥或吸附離子31

計(jì)算公式

弱酸或弱堿類(lèi)藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由酸（或堿的共軛酸）的解離常數(shù)（pKa值）和體液介質(zhì)的pH值決定。計(jì)算公式弱酸或弱堿類(lèi)藥物在體液中解32藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系藥物化學(xué)ppt課件33弱酸性藥物在胃中的吸收

在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收–如苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.7)堿性極弱的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃內(nèi)易吸收弱酸性藥物在胃中的吸收在酸性的胃液中幾乎不解離34弱堿性藥物在腸道中的吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收–如奎寧、麻黃堿弱堿性藥物在腸道中的吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收35離子化藥物的吸收完全離子化的季銨鹽類(lèi)和磺酸類(lèi)，脂溶性差消化道吸收差不容易通過(guò)血腦屏障達(dá)到腦部離子化藥物的吸收36解離常數(shù)影響生物活性

巴比妥類(lèi)藥物，在5位有兩個(gè)烴基取代時(shí)，顯示出鎮(zhèn)靜安眠作用

解離常數(shù)影響生物活性巴比妥類(lèi)藥物，在5位有兩個(gè)烴37巴比妥酸無(wú)活性

巴比妥酸的pKa值約為4.12，在生理pH7.4時(shí)，有99%以上呈離子型，不能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。巴比妥酸無(wú)活性巴比妥酸的pKa值約為4.12，38苯巴比妥的生物活性

5位雙取代后不能轉(zhuǎn)變成芳環(huán)結(jié)構(gòu)---pKa通常在7.0-8.5間，在生理pH下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進(jìn)入中樞而起作用。苯巴比妥的生物活性5位雙取代后不能轉(zhuǎn)變成芳環(huán)39四、官能團(tuán)對(duì)藥效的影響四、官能團(tuán)對(duì)藥效的影響40藥物的藥理作用主要依賴(lài)于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的整體性，但某些特定官能團(tuán)的變化可使整個(gè)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變理化性質(zhì)，進(jìn)一步影響藥物與受體的結(jié)合以及藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，最終使藥物的生物活性改變。藥物的藥理作用主要依賴(lài)于其化學(xué)結(jié)構(gòu)41

（一）烴基

藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛取⒔怆x度、分配系數(shù)，還可增加空間位阻，從而增加穩(wěn)定性。

（一）烴基42

如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無(wú)效，睪酮雌二醇 如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無(wú)效，43

若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基，分別制得甲睪酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代謝而口服有效。甲睪酮炔雌醇 若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基，分別制得甲睪酮和炔雌44（二）鹵素鹵素是一強(qiáng)吸電子基團(tuán)，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時(shí)間。如第三代喹諾酮類(lèi)抗菌藥物諾氟沙星由于6位引入氟原子比氫原子的類(lèi)似物抗菌活性增強(qiáng)。（二）鹵素鹵素是一強(qiáng)吸電子基團(tuán)，可影響45（三）羥基和巰基引入羥基可增加與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。巰基形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時(shí)，脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收。（三）羥基和巰基引入羥基可增加與受體的結(jié)合力；46

（四）醚和硫醚醚類(lèi)化合物由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類(lèi)化合物在脂－水交界處定向排布，易于通過(guò)生物膜。

（四）醚和硫醚醚類(lèi)化合物由于醚中的氧原子有47硫醚與醚類(lèi)化合物的不同點(diǎn)是前者可氧化成亞砜或砜，它們的極性強(qiáng)于硫醚，同受體結(jié)合能力以及作用強(qiáng)度因此有很大的不同。 如質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑結(jié)構(gòu)中的亞砜基（亞磺酰基）是重要的藥效基團(tuán)，還原成硫醚或氧化成砜都將失去活性。硫醚與醚類(lèi)化合物的不同點(diǎn)是前者可氧化成亞砜或砜48奧美拉唑奧美拉唑49（五）磺酸、羧酸、酯磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過(guò)生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。

（五）磺酸、羧酸、酯磺酸基的引入，使化合物的水溶性和50

羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，因而對(duì)增加活性有利。

羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。51羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類(lèi)化合物進(jìn)入人體內(nèi)后，易在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，有時(shí)利用這一性質(zhì)，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對(duì)胃腸道的刺激性。羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類(lèi)化合物進(jìn)52

如將阿司匹林制成貝諾酯。 如將阿司匹林制成貝諾酯。53（六）酰胺酰胺類(lèi)藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。

（六）酰胺酰胺類(lèi)藥物易與生物大分子形成氫鍵54

如β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和多肽類(lèi)的胰島素等均顯示獨(dú)特的生物活性。如β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和多肽類(lèi)的胰島素等均顯示獨(dú)特的生物55

用酰胺代替酯，生物活性一般無(wú)多大改變，如普魯卡因和普魯卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。普魯卡因普魯卡因胺用酰胺代替酯，生物活性一般無(wú)多大改變，如普魯卡因和普魯56（七）胺類(lèi)胺類(lèi)藥物的氮原子上含有未共用電子對(duì)，一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)成鹽；另一方面含有未共用電子對(duì)的氮原子又是較好的氫鍵受體，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。（七）胺類(lèi)胺類(lèi)藥物的氮原子上含有未共用電子對(duì)，57去甲腎上腺素麻黃堿去甲腎上腺素麻黃堿58第三節(jié)

藥物的電子云密度分布

與立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系第三節(jié)

藥物的電子云密度分布

與立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系59一、電子密度分布對(duì)藥效的影響一、電子密度分布對(duì)藥效的影響60不同元素的原子核對(duì)其核外電子的引力不同而顯示出電負(fù)性的差異。當(dāng)電負(fù)性不同的原子組成的化合物分子就存在著電子密度分布不均勻的狀態(tài)。不同元素的原子核對(duì)其核外電子的引力不61如果藥物分子的電子云密度分布能與受體的電子云密度分布呈互補(bǔ)狀態(tài)，則有利于產(chǎn)生靜電引力，使藥物與受體相互接近，再經(jīng)氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、疏水結(jié)合和范德華力等相互結(jié)合形成受體復(fù)合物。如果藥物分子的電子云密度分布能與受體62在藥物結(jié)構(gòu)中，引入各種極性官能團(tuán)，改變了藥物的電子云密布分布，從而影響了藥物與受體的結(jié)合，產(chǎn)生了藥效的變化。在藥物結(jié)構(gòu)中，引入各種極性官能團(tuán)，改63如局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)

如局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)64

若在苯環(huán)對(duì)位引入供電子基團(tuán)氨基，得到普魯卡因，增加羰基的極性，藥物與受體結(jié)合更牢固，從而使作用時(shí)間延長(zhǎng)；若在苯環(huán)對(duì)位引入供電子基團(tuán)氨基，得到普魯卡因，65

若引入吸電子基團(tuán)，則減弱羰基的極性，硝基苯甲酸酯與受體的結(jié)合比母體化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。若引入吸電子基團(tuán)，則減弱羰基的極性，硝基苯66

二、立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響二、立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響67（一）幾何異構(gòu)幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異。（一）幾何異構(gòu)68

如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔?，而順式體無(wú)活性。鹽酸雷尼替丁的反式體

鹽酸雷尼替丁的順式體 如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔?，而順式體69（二）光學(xué)異構(gòu)

具有手性中心的藥物旋光性不同物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)相同生物活性有時(shí)存在很大差別，主要有：（二）光學(xué)異構(gòu)701．對(duì)映體具有等同的藥理活性和強(qiáng)度

例如抗組胺藥異丙嗪1．對(duì)映體具有等同的藥理活性和強(qiáng)度712．對(duì)映體產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同

例如組胺類(lèi)抗過(guò)敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體右旋體左旋體2．對(duì)映體產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同右旋體左旋體723．對(duì)映體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性

例如抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴和D-甲基多巴，僅L-構(gòu)型的化合物有效。L-甲基多巴D-甲基多巴3．對(duì)映體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性L-甲基多巴D-甲基多巴734．對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性例如喹諾酮類(lèi)抗菌藥氧氟沙星，其左旋體具有抗菌活性，右旋體無(wú)活性。氧氟沙星左旋體4．對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性氧氟沙星左旋體745．對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類(lèi)型的藥理活性

如丙氧酚，其右旋體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，而左旋體則產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。5．對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類(lèi)型的藥理活性75（三）構(gòu)象異構(gòu)

分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列，因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象，稱(chēng)為構(gòu)象異構(gòu)。 與受體結(jié)合的藥物構(gòu)象，有時(shí)為能量最低的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，有時(shí)需由優(yōu)勢(shì)構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)樗幮?gòu)象再與受體結(jié)合。

（三）構(gòu)象異構(gòu)76三、官能團(tuán)之間的距離對(duì)藥效的影響三、官能團(tuán)之間的距離對(duì)藥效的影響77

反式己烯雌酚，兩個(gè)羥基的距離是1.45nm，與雌二醇兩個(gè)羥基的距離近似，生理活性較強(qiáng)。而順式己烯雌酚兩個(gè)羥基間距離0.72nm，作用大大減弱。因此，藥用品為反式己烯雌酚。 反式己烯雌酚，兩個(gè)羥基的距離是1.45nm，與78雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚79第四節(jié)鍵合特性對(duì)藥效的影響第四節(jié)鍵合特性對(duì)藥效的影響80一、氫鍵對(duì)藥效的影響氫鍵是指藥物分子中和C、N、F、O等共價(jià)結(jié)合的H原子和具有孤對(duì)電