克羅恩病研究進(jìn)展

克羅恩病研究進(jìn)展

彭孝緯

福建省立醫(yī)院福建省胃腸病研究所克羅恩病研究進(jìn)展1/48

流行病學(xué)研究概況發(fā)病率分別為4-12/105

近20年來CD增加明顯歐美多見,中國和亞洲國家少見,青壯年多見,兒童和老年人少見克羅恩病研究進(jìn)展2/48流行病學(xué)研究概況經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病危險(xiǎn)性高于落后地區(qū)城市地區(qū)高于農(nóng)村當(dāng)人群從疾病低發(fā)區(qū)移居到高發(fā)區(qū)后,發(fā)病率也會上升克羅恩病研究進(jìn)展3/48克羅恩病研究進(jìn)展4/48亞洲國家克羅恩病發(fā)病率在上升國家報(bào)告時(shí)間CD日本19650.0119790.7819860.6019910.5119981.2新加坡1956-19700.0419921.3克羅恩病研究進(jìn)展5/48

國內(nèi)近15年克羅恩病病例數(shù)年代

CD

89-93

236

94-98

1041

99-03

1633

小計(jì)

2910

克羅恩病研究進(jìn)展6/48

提高城市化：公共衛(wèi)生水平增加CD的發(fā)病率飲用熱水成為習(xí)慣：OR5.0(95%CI1.4-17.3)不再使用公共浴室：OR3.3(95%CI1.3–8.3)兒童期胃腸道感染可能是CD的保護(hù)因素?

GentLancet1994克羅恩病研究進(jìn)展7/48

克羅恩病病因、發(fā)病機(jī)制迄今未明。主要集中在環(huán)境、遺傳和免疫異常等方面?？肆_恩病研究進(jìn)展8/48GeneticLinkagesandCDChr.16q12-IBD1 NOD26p -IBD3MHCⅠ和Ⅱ

14q-IBD4TCRα/β復(fù)合體

5q -IBD5 IL-3,IL-4,IL-5

19p -IBD6 TB4H,C3Others:-Chr1,2,3,7,X克羅恩病研究進(jìn)展9/48

NOD2基因NOD2/CARD15基因——CD相關(guān)基因Hugot等1996年發(fā)現(xiàn)在IBD1位點(diǎn)僅見于CD而非UC，約20%-30%的CD患者歐美澳三洲12個(gè)研究組613個(gè)家庭研究證實(shí)克羅恩病研究進(jìn)展10/48NOD2基因產(chǎn)物是一種細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)毒素結(jié)合蛋白,野生型能清除入侵病原體.NOD2突變可引起腸道菌群改變導(dǎo)致的免疫激活異常

NOD2突變還可使細(xì)胞凋亡機(jī)制失常導(dǎo)致CD慢性炎癥和組織破壞突變雜合子患病危險(xiǎn)性增加3倍,純合子增加23倍.克羅恩病研究進(jìn)展11/48NOD2突變破壞了細(xì)胞對細(xì)菌的天然(先天性)免疫反應(yīng)特異性獲得性免疫反應(yīng)增強(qiáng)引起CD的組織損傷編碼蛋白在單核細(xì)胞表達(dá)可使NF-κB活化，對LPS反應(yīng)克羅恩病研究進(jìn)展12/48克羅恩病研究進(jìn)展13/48克羅恩病研究進(jìn)展14/48克羅恩病研究進(jìn)展15/48

免疫異常細(xì)胞中介免疫反應(yīng)異常T細(xì)胞中心地位，激活后產(chǎn)生各種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)，引起和放大粘膜炎癥--Th1類型免疫反應(yīng)遺傳決定因素使普通腸菌抗原引起上調(diào)的Ｔ細(xì)胞免疫反應(yīng)克羅恩病研究進(jìn)展16/48巨噬細(xì)胞幼稚的CD4細(xì)胞凋亡Th1IFN-γTNFIL-2延遲超敏反應(yīng)肉芽腫Th2IL-4IL-5IL-10體液免疫變態(tài)反應(yīng)IL－12IFN-γIL-4克羅恩病的粘膜免疫反應(yīng)克羅恩病研究進(jìn)展17/48RoleforTargetedBiologicTherapyinCrohn’sDisease(CD)DiseaseMechanisms:ChronicImmuneActivationNaturalHistoryofCrohn’sDisease:ChronicProgressionMonoclonalAntibodiesfortheTreatmentofCD克羅恩病研究進(jìn)展18/48EtiologyofCD:ChronicActivationoftheMucosalImmuneResponseEnvironmentalfactorsGeneticfactorsTcellTh1cellTNF-

IL-12IFN-

MacrophageInflammationTh1cellTh1cellTh1cellTNF-

IFN-

IL-12Crohn’sdiseasestateNormalstateChronicuncontrolledinflammationduetoTh1cellapoptoticdefectNormalcontrolledinflammationviaapoptosisofTh1cells(programmedcelldeath)GatelyMKetal.AnnuRevImmunol.1998;16:495-521;InaKetal.JImmunol.1999;163:1081-1090;

PodolskyDK.NEnglJMed.2002;347:417-429克羅恩病研究進(jìn)展19/48CytokineImbalanceinChronicInflammationPro-inflammatoryAnti-inflammatoryIL-1bIL-12TNF-aIL-8IFN-gTGF-bIL-10IL-1raIL-4IL-13adaptedfromPapachristouGetal.PractGastroenterol.2004;28:18-30.克羅恩病研究進(jìn)展20/48KeyInflammatoryMediatorsinCDAntigenAPCcellTcellCD4APCcellActivatedTcellTh1cellTNF-

TNF-

ActivatedmacrophageIL-12IFN-

GatelyMKetal.AnnuRevImmunol.1998;16:495-521;PodolskyDK.NEnglJMed.2002;347:417-429克羅恩病研究進(jìn)展21/48Interleukin12(IL-12)PromotesTh1ResponsesinCDAntigenAPCcellTcellCD4APCcellActivatedTcellTh1cellTNF-

TNF-

ActivatedmacrophageIL-12IFN-

GatelyMKetal.AnnuRevImmunol.1998;16:495-521;PodolskyDK.NEnglJMed.2002;347:417-429克羅恩病研究進(jìn)展22/48RestingmemoryTcellsIL-12IFNTh1cellNa?veTcellsDifferentiationGatelyMKetal.AnnuRevImmunol.1998;16:495-521AdditionalMechanismsforIL-12-inducedTh1Reponses克羅恩病研究進(jìn)展23/48ClinicalEvidenceofIncreasedExpressionofIL-12inCDClinicalEvidenceLocation/CellType↑IL-12expressionMononuclearcellsinactivelyinflamedtissueClusteredIL-12-positivecellsIleallaminapropriaandgastricmucosa↑IL-12-containingmacrophagesLamina/muscularispropria↑IL-12mRNAexpressionLaminapropriaandCD4+TcellsKakazuTetal.AmJGastroenterol.1999;94:2149-2155.ColpaertSetal.EurCytokineNetw.2002;13:431-437.BerrebiDetal.AmJPathol.1998;152:667-672.ParronchiPetal.AmJPathol.1997;150:823-832.MonteleoneGetal.Gastroenterology.1997;112:1169-1178.NielsenOHetal.ScandJGastroenterol.2003;38:180-185.克羅恩病研究進(jìn)展24/48TumorNecrosisFactor(TNF)SustainsTh1ResponsesinCDAntigenAPCcellTcellCD4APCcellActivatedTcellTh1cellTNF-

TNF-

ActivatedmacrophageIL-12IFN-

GatelyMKetal.AnnuRevImmunol.1998;16:495-521;PodolskyDK.NEnglJMed.2002;347:417-429克羅恩病研究進(jìn)展25/48TNFPromotesCDActivityandPathogenesisThroughMultiplePathwaysAdaptedfromHoltmannetal.ZGastroenterol.2002;40:587-600.Tissuedestruction&inflammationMacrophageTNF-

TNF-

TNF-

IFN-

IL-12ActivatedTcellTh1cellCoagulation(increasedproductionofthrombin)UlcerInflammationInflammatorycells克羅恩病研究進(jìn)展26/48ClinicalEvidenceofIncreasedExpressionofTNFinCDClinicalEvidenceLocation/CellTypeCorrelation↑TNF-alevelsStool(children)Diseaseactivity↑TNF-asecretionLaminapropriamononuclearcellsMucosalinvolvement↑density/frequencyofTNF-a–positivecellsLaminapropriacells―↑TNF-mRNAexpressionColonoscopicbiopsies―BraeggerCPal.Lancet.1992;339:89-91.ReineckerHCetal.ClinExpImmunol.1993;94:174-181MurchSHetal.Gut.1993;34:1705-1709.BreeseEJetal.Gastroenterology.1994;106:1455-1466.MacDonaldTTetal.ClinExpImmunol.1990;81:301-305.CappelloMetal.Gut.1992;33:1214-1219.克羅恩病研究進(jìn)展27/48CurrentConceptsinCrohn’sDisease(CD)DiseaseMechanisms:ChronicImmuneActivationNaturalHistoryofCrohn’sDisease:ChronicProgressionMonoclonalAntibodiesfortheTreatmentofCD克羅恩病研究進(jìn)展28/48TheLikelihoodforDiseaseComplicationsinCDIncreasesOverTimeCosnesJetal.InflammBowelDis.2002;8:244-250.Numberofpatientsatrisk:2002 552 229 95 37012243648607284961081201321441561681801922042162282400102030405060708090100MonthsCumulativeprobability%penetratinginflammatorystricturingOccurrenceofastricturingand/orpenetratingcomplicationwasassessedretrospectivelyin2,002consecutiveCDpatients(1974–2000)TheestimatedrisksforpenetratingCDat5and20yearsafterdiagnosisare40%and70%克羅恩病研究進(jìn)展29/48MostPatientsWillProgresstoSurgeryDataoninitialintestinalresectionandpostoperativerecurrencewereevaluatedretrospectivelyinapopulation-basedcohortof1,936CDpatients(1955–1989)Itisestimatedthat75%ofCDpatientswillrequireatleast1intestinalresectionNearly50%ofthesepatientswillhaveaclinicalrelapseBernellOetal.AnnSurg.2000;231:38-45.02468101214020406080100Time(years)Cumulativeriskofsurgery(%)02468101214020406080100Time(years)Cumulativeriskofrecurrence(%)RiskofFirstResectionRiskofRecurrenceAfterFirstResection克羅恩病研究進(jìn)展30/48TheProportionofPatientsinMedicalRemissionDecreasesOverTimeSilversteinMDetal.Gastroenterology.1999;117:49-57.YearsAfterDiagnosisPostSurgeryRemissionSurgeryDrugRefractoryDrugDependentDrugResponsiveMildRemissionProbability010203040506000.10.20.30.40.50.60.70.80.91MarkovanalysisoftheprojectedlifetimeclinicalcourseofCDinapopulation-basedretrospectivestudyof174patients(1970–1993)克羅恩病研究進(jìn)展31/48VelosoFTetal.InflammBowelDis.2001;7:306-313.RemissionWithintheFirstYearofDiagnosisMayPredictFutureDiseaseBehaviorRemissionLowActivityHighActivity0%20%40%60%80%100%012345678910111213141516171819YearsAfterDiagnosisTheclinicalcourseofCDwasstudiedinacohortof480consecutivepatientsfollowedfromdiagnosisupto20years(1980–1999)克羅恩病研究進(jìn)展32/48臨床表現(xiàn)和診斷腸道慢性肉芽腫性疾病，常累及從食管到肛門的多個(gè)部位，使臨床癥狀多樣化，診斷變得困難。文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)前的誤診率高達(dá)66.7%.臨床可分為兩型，一為頑疾型，癥狀輕而不典型，以腸梗阻為主，另一型為侵襲型，癥狀較重而典型，以潰瘍和腸瘺為主?？肆_恩病研究進(jìn)展33/48臨床表現(xiàn)和診斷國外學(xué)者總結(jié)10年經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡對潰瘍性結(jié)腸炎確診率達(dá)93.9%，對克羅恩病只有77.3%.最難區(qū)別的還是克羅恩病和腸結(jié)核，因腸結(jié)核分布特點(diǎn)也是在右側(cè)結(jié)腸，跳躍和區(qū)域性分布，若潰瘍形態(tài)典型者尚能區(qū)別，而多數(shù)病變是呈非特異性的假息肉，無規(guī)律的潰瘍和充血糜爛改變。其與腸結(jié)核在臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡下所見及病理改變等方面均有許多相似之處。因此，兩者的鑒別診斷十分困難，是臨床上的一大難題。文獻(xiàn)報(bào)道兩者相互誤診率高達(dá)49%-65％?？肆_恩病研究進(jìn)展34/48臨床表現(xiàn)和診斷病理改變是主要的鑒別要點(diǎn)，如裂隙樣潰瘍，非干酪樣肉芽腫，黏膜下層淋巴細(xì)胞聚集是克羅病恩病比較特異的改變。而較大的常融合成團(tuán)的干酪樣肉芽腫則僅見于腸結(jié)核。但常常由于活檢組織太小，這些比較特異的病理改變不明顯或難于發(fā)現(xiàn)，特別對于只有肉芽腫，但沒有干酪樣壞死的腸結(jié)核。國外報(bào)道，約60%的克羅恩病存在結(jié)節(jié)病樣肉芽腫，約30%的克羅恩病可見裂隙樣潰瘍。國內(nèi)報(bào)道30例克羅恩病，活檢肉芽腫的陽性率為30.8%。

克羅恩病研究進(jìn)展35/48

治療目標(biāo):控制發(fā)作維持緩解預(yù)防復(fù)發(fā)防治并發(fā)癥保證生活質(zhì)量原則:Witkison

早期控制癥狀維持緩解確定內(nèi)外科治療界限克羅恩病研究進(jìn)展36/48

克羅恩病--CochraneLibrary系統(tǒng)評價(jià)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用24月不減少復(fù)發(fā)布的奈德亦不能預(yù)防復(fù)發(fā)Aza維持緩解有效Aza或6-MP誘導(dǎo)緩解有效

克羅恩病研究進(jìn)展37/48

基于發(fā)病機(jī)理的靶向治療途徑1.細(xì)菌抗原：直接穿過腸上皮，逞遞至固有膜免疫細(xì)胞，巨噬細(xì)胞加工逞遞給CD4+T細(xì)胞，相互作用后產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子2.TNF-α、IL-12，引起Th1反應(yīng)

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新型生物治療劑

生物治療劑作用aNF-κB抑制劑或細(xì)胞因子單抗抑制IL-12、IL-13bα4β7整合素單抗、趨化因子抑制劑抑制效應(yīng)細(xì)胞移動cTNF特異性抗體抑制TNF表達(dá)d調(diào)節(jié)性T細(xì)胞因子抑制效應(yīng)性T細(xì)胞F選擇性黏附分子抑制劑(SAM)抑制免疫細(xì)胞向炎癥部位聚集

克羅恩病研究進(jìn)展39/48RoleforTargetedBiologicTherapyinCrohn’sDisease(CD)DiseaseMechanisms:ChronicImmuneActivationNaturalHistoryofCrohn’sDisease:ChronicProgressionMonoclonalAntibodiesfortheTreatmentofCD克羅恩病研究進(jìn)展40/48Monoclonal

antibodyNosignalCytokine(IL-12orTNF)MonoclonalAntibodiesPreventInteractionsofCytokine