原料藥清潔驗證課件

原料藥清潔驗證江蘇豪森醫(yī)藥集團嵇海澄原料藥清潔驗證江蘇豪森醫(yī)藥集團內(nèi)容法規(guī)對清潔驗證的要求清潔驗證背景清潔驗證的范圍如何開展清潔驗證？內(nèi)容法規(guī)對清潔驗證的要求清潔驗證背景清潔驗證的范圍如何2023/8/213服務(wù)社會·營造健康背景法規(guī)要求范圍如何開展？1、1988年，美國，某藥企生產(chǎn)的消膽胺樹脂藥品在抽檢的過程中發(fā)現(xiàn)含有含有殺蟲劑成分而被召回。2、該制劑廠區(qū)無殺蟲劑生產(chǎn)。同一車間多批產(chǎn)品檢出殺蟲劑溶劑桶重復(fù)使用，與殺蟲劑生產(chǎn)用回收溶劑桶共用使用的回收溶劑中污染了殺蟲劑消膽胺樹脂中間體污染了殺蟲劑原料藥消膽胺樹脂污染了殺蟲劑流化干燥設(shè)備的捕集袋中發(fā)現(xiàn)殺蟲劑殘留消膽胺召回事件缺少對溶媒桶的監(jiān)控，溶媒的監(jiān)測、桶清洗程序的驗證2023/7/313服務(wù)社會·營造健康背景法規(guī)要求范圍如2023/8/214服務(wù)社會·營造健康FDA的檢查重點設(shè)備清洗的主要目的是防止污染或混料。由于設(shè)備清洗維護不當或防塵管理不當，F(xiàn)DA檢查官曾十分注意檢查衛(wèi)生狀況。FDA更注意青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質(zhì)或激素之間的交叉污染問題，在過去20年間，因?qū)嶋H或潛在的青霉素交叉污染問題，已從市面上撤回大量的藥品。2023/7/314服務(wù)社會·營造健康FDA的檢查重點設(shè)2023/8/215服務(wù)社會·營造健康FDA加強對進口原料供應(yīng)商的檢查1992年，F(xiàn)DA對一家海外原料藥生產(chǎn)廠發(fā)出了進口警告。該工廠是多品種原料藥生產(chǎn)廠，使用同一設(shè)備生產(chǎn)強力甾體類物質(zhì)和非甾體類物質(zhì)。僅在FDA檢查時開始清洗驗證工作。FDA檢查時認為該清洗驗證不當，交叉污染的可能性很大，對公眾的健康造成了嚴重威脅。理由之一是：工廠僅尋找沒有前一種物質(zhì)存在的證據(jù)，但是用TLC法檢驗洗滌水之后，找到了設(shè)備中還殘留前一產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì)的證據(jù)。2023/7/315服務(wù)社會·營造健康FDA加強對進口原2023/8/216服務(wù)社會·營造健康背景法規(guī)要求范圍如何開展？cGMP規(guī)范第74條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。（第三章設(shè)備）2023/7/316服務(wù)社會·營造健康背景法規(guī)要求范圍如2023/8/217服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范第84條應(yīng)當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備的清潔操作規(guī)程應(yīng)當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進行清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應(yīng)當規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時間。（第三章設(shè)備）2023/7/317服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范第842023/8/218服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范第85條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當在清潔、干燥的條件下存放。（第三章設(shè)備）第143條清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

（第七章驗證與確認）2023/7/318服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范第852023/8/219服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范第197條生產(chǎn)過程中應(yīng)當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；必要時，

應(yīng)當對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測；（第九章生產(chǎn)管理）20交叉

污染不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。37污染在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。（第十四章術(shù)語）2023/7/319服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范第192023/8/2110服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第9條設(shè)備的清潔應(yīng)當符合以下要求：（一）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當?shù)臅r間對設(shè)備進行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時，必須對設(shè)備進行徹底的清潔。（二）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對設(shè)備（特別是從粗品精制開始的非專用設(shè)備）進行徹底的清潔，防止交叉污染。（三）對殘留物的可接受標準、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當有明確規(guī)定并說明理由。2023/7/3110服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2111服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第24條清潔驗證：（一）清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當進行驗證。清潔驗證一般應(yīng)當針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風險的狀況及工藝步驟。（二）清潔操作規(guī)程的驗證應(yīng)當反映設(shè)備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應(yīng)當根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。

2023/7/3111服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2112服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第24條清潔驗證：（三）清潔驗證方案應(yīng)當詳細描述清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應(yīng)當說明樣品類型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。2023/7/3112服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2113服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第24條清潔驗證：（五）應(yīng)當采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應(yīng)當確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應(yīng)當切實可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當在設(shè)備清潔驗證文件中有詳細闡述。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應(yīng)當按驗證中設(shè)定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。2023/7/3113服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2114服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第34條原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：（一）容器應(yīng)當能夠保護中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。（二）應(yīng)當對容器進行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時，還應(yīng)當進行消毒，確保其適用性。（三）應(yīng)當按照操作規(guī)程對可以重復(fù)使用的容器進行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。（四）應(yīng)當對需外運的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。2023/7/3114服務(wù)社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2115服務(wù)社會·營造健康歐盟cGMP規(guī)范通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證；某些場合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分，應(yīng)驗證設(shè)備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設(shè)備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的時間間隔和清潔方法。對于相似產(chǎn)品或相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝中，選擇一個具有代表性的產(chǎn)品和工藝進行清潔驗證?？刹捎谩白畈顥l件”的方法進行單獨的驗證度驗，在驗證中應(yīng)考慮關(guān)鍵因素。為證明方法是經(jīng)過驗證的，通常應(yīng)在3個連續(xù)批上使用該清潔效果，并檢驗合格。清潔驗證不應(yīng)采用“不斷測試，直至清潔”的方式。如果實際產(chǎn)品是有毒物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗證中，可以例外地采用物化特性相似的無毒無害物質(zhì)來模擬。2023/7/3115服務(wù)社會·營造健康歐盟cGMP規(guī)范2023/8/2116服務(wù)社會·營造健康FDA的要求在FDA的cGMP211.67章節(jié)中規(guī)定了設(shè)備清洗驗證的要求。建立書面SOP，其中必須詳細規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程必須建立書面的清洗方法驗證通則清法方法驗證通則應(yīng)規(guī)定驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證合格標準、再驗證時間對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進行清洗驗證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）按上述驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結(jié)果做出最終的驗證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準，并說明清洗方法是否有效。2023/7/3116服務(wù)社會·營造健康FDA的要求在F2023/8/2117服務(wù)社會·營造健康設(shè)備清潔程序清洗劑清潔前存放時間清潔后存放時間清潔后設(shè)備在規(guī)定的存放條件下的存放時間需經(jīng)過驗證一般在生產(chǎn)結(jié)束后立即清潔進行清潔效果驗證；如生產(chǎn)結(jié)束后不能立即清潔，則必須按生產(chǎn)結(jié)束后存放的最長時間進行清潔效果驗證當所用清洗劑與生產(chǎn)工藝無關(guān)時，須將清洗劑本身去除到一個安全的標準與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，其清潔程序必須經(jīng)過驗證同一設(shè)備不同部位清潔方式不同，分別驗證取樣點包括最難清潔、關(guān)鍵、最有代表性、不同結(jié)構(gòu)材料、產(chǎn)物可能轉(zhuǎn)移到的與產(chǎn)品非直接接觸部件的部位等不同的清潔程序分別進行驗證不同產(chǎn)品同一清潔程序可選對最難清洗品種驗證發(fā)生清潔程序及影響清潔效果變更時，重新驗證背景法規(guī)要求驗證范圍如何開展？2023/7/3117服務(wù)社會·營造健康設(shè)備清潔程序清洗2023/8/2118服務(wù)社會·營造健康其它除設(shè)備外，還應(yīng)考慮如工器具、潔凈服等擦拭回收率驗證專用分析方法驗證如涉及消毒/滅菌：—清潔結(jié)束后的開始消毒/滅菌時間

—消毒/滅菌結(jié)束后的存放時間2023/7/3118服務(wù)社會·營造健康其它除設(shè)備外，還2023/8/2119背景法規(guī)要求范圍如何開展？清潔驗證流程開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段再驗證、定期監(jiān)測階段清潔SOP制定、培訓(xùn)風險評估方案實施驗證方案制訂、培訓(xùn)日常監(jiān)測再驗證驗證報告合格不合格偏差、變更確定參照物與合格標準分析方法開發(fā)與驗證2023/7/3119背景法規(guī)要求范圍如何開展？清潔驗證流程背景術(shù)語法規(guī)要求范圍如何開展？風險評估化學(xué)風險評估物理風險評估1專業(yè)網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢：——是否有多種藥物中的兩種或者兩種以上為原料的化學(xué)反應(yīng)。2相容性熱分析（DSC）——對照新藥制劑研發(fā)3中間體及成品的降解條件、途徑、產(chǎn)物——在生產(chǎn)條件及清洗條件下是否降解，如降解，降解物如何清除共線生產(chǎn)所有品種每個設(shè)備每種清潔程序1單個設(shè)備——專用、共用2同一產(chǎn)品不同工序間——同一清潔程序、不同清潔程序3不同產(chǎn)品間——同一清潔程序、不同清潔程序背景術(shù)語法規(guī)要求范圍如何開展？風險評估化學(xué)風險評估物理風險評基本信息批量在清洗溶劑中的溶解性分子量（含C原子數(shù)）生產(chǎn)產(chǎn)品（含中間產(chǎn)品）名稱編號幾類清洗程序每類清洗程序適用的產(chǎn)品產(chǎn)品信息設(shè)備信息清洗程序同設(shè)備多產(chǎn)品同一清洗程序同設(shè)備多產(chǎn)品不同清洗程序?qū)Ｓ迷O(shè)備基本信息批量在清洗溶劑中的溶解性分子量生產(chǎn)產(chǎn)品名稱編號幾類清清洗溶劑選擇有機溶劑其它特殊溶劑參照物在清洗溶劑中的溶解性乙醇、丙酮等常用溶劑本步驟或后面步驟用到的溶劑溶解性檢查記錄溶于水不溶于水清洗溶劑有機溶劑其它參照物在清洗溶劑中的溶解性乙醇、丙酮等本清潔參照物選擇1、2個以上不同品種或

同一品種存在多個組分2、使用同一清潔程序時當沒有充分數(shù)據(jù)的時候最難清潔物質(zhì)每個品種單獨驗證各產(chǎn)品的溶解性、清潔難易程度、毒性分別進行評分并相乘所得乘積最大的產(chǎn)品清潔參照物1、2個以上不同品種或當沒有充分數(shù)據(jù)的時候最難清潔清潔參照物選擇一般原料藥合成中的殘留物為目標反應(yīng)物、溶劑等成分，對于接觸多個原料藥（或中間體）的共用設(shè)備，所有這些殘留物都應(yīng)該清潔干凈通常，選擇最難清潔的那個物質(zhì)作為參照物，而且相較于溶劑人們更關(guān)注目標反應(yīng)物，因為它是影響下一批產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和療效。在清潔驗證過程中是否要為每個殘留物都制定限度標準并一一檢測？清潔參照物一般原料藥合成中的殘留物為目標反應(yīng)物清潔參照物選擇毒性在清洗溶劑中的溶解度已知難于清洗，如對設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品設(shè)備的生產(chǎn)量（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高）清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標記物清潔參照物毒性包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品設(shè)備的生產(chǎn)量（生在清洗溶劑中的溶解性清潔難易程度藥理毒理/活性數(shù)據(jù)不溶/幾乎不溶

極微溶解/微溶略溶/溶解易溶/極易溶解很難清潔難清潔易清潔待清洗品種的MACO值MACO小毒性大當MACO值很小時，可用MACO的倒數(shù)來表示最難清潔物質(zhì)清潔參照物選擇在清洗溶劑中的溶解性清潔藥理毒理/活性數(shù)據(jù)不溶/幾乎不溶極清潔參照物選擇產(chǎn)品名稱毒性ug/cm3溶解度色、嗅、味產(chǎn)量A10易溶無10%B40溶解無20%C40溶解無50%D50微溶有20%從活性成分的毒性、溶解性、色嗅味方面來看，產(chǎn)品A與D被確定為清洗驗證的標記產(chǎn)品。清潔參照物選擇產(chǎn)品名稱毒性溶解度色、嗅、味產(chǎn)量A10易溶無1清潔參照物選擇。MACO值計算

MACO=（SBS×MTDD）/（SF×LDSD）MACO--代表產(chǎn)品A能進入到產(chǎn)品B中而不致引起風險的最大量SBS-----產(chǎn)品B的最小批量MTDD--產(chǎn)品A的最小治療劑量（以質(zhì)量計）=每次最少給藥量折算成的有效成分的量*每日最少給藥次數(shù)SF---安全系數(shù)，一般為100-1000，選取較大值LDSD---在設(shè)備中生產(chǎn)產(chǎn)品（B）的最大日劑量（以質(zhì)量計）=每次最高給藥質(zhì)量*每日最高給藥次數(shù)清潔參照物選擇。MACO值計算MACO=（SBS取樣—取樣方法1方法淋洗水取樣優(yōu)點1、方便、取樣面積大2、對無法直接取樣的系統(tǒng)或不經(jīng)常拆卸的系統(tǒng)進行取樣和評估。缺點受被取樣物的溶解性和流體力學(xué)性質(zhì)影響，或許不能有效溶解、不能形成湍流時，無法反應(yīng)真實殘留情況。A、不便拆卸或者不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備B、擦拭取樣不方便或者接觸不到的設(shè)備C、設(shè)備表面平坦，管道多且長的液體產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備能回流的盡量回流；沒有回流條件的充分浸泡（液位必須大于上次生產(chǎn)所達到的最高液位）;

洗滌完成后按照取樣規(guī)程在洗滌路線相通下游的一個或幾個排液口收集最后一步洗滌液作為檢測樣品取樣—取樣方法1方法淋洗水取樣優(yōu)點1、方便、取樣面積大缺取樣—取樣方法2擦拭法取樣優(yōu)點1、對最難清潔部位可直接取樣，通過評估確立每單位面積上污染物或殘留物的水平，直接反映特殊部位殘留物2、干燥的或不溶解的殘留物可以通過物理轉(zhuǎn)移方法取樣3、可靈活選擇適當?shù)娜軇┻m用殘留物性質(zhì)缺點1、取樣面小；2、受取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等影響大，整體較復(fù)雜，重現(xiàn)性差；3、取樣材料類型及其對檢驗數(shù)據(jù)的影響，因為取樣材料可能會干擾檢驗。例如，取樣簽上用的膠合劑會影響對樣品的分析通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留水平評價整套設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清潔過程中未溶解的、已干結(jié)在設(shè)備表面或者溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來，能有效彌補淋洗取樣的不足。取樣—取樣方法2擦拭法取樣優(yōu)點1、對最難清潔部位可直接取樣，取樣—取樣方法2擦拭取樣法（無菌）棉簽：使用前應(yīng)預(yù)清洗以免脫落纖維溶劑：用于溶解殘留物，然后萃取出來以便檢測。測試和萃取的溶劑可以不同，但是不得在設(shè)備上遺留有毒物質(zhì)回收率試驗：回收率單位：mg/擦拭面積（100或25cm2）可接受標準：回收率＞50%，RSD≤20%報告值：最低擦拭回收率取樣—取樣方法2擦拭取樣法（無菌）棉簽：取樣評估1注意淋洗水的用量要大于反應(yīng)液的最大體積。微生物取樣可擦拭可用淋洗水，而內(nèi)毒素取樣只能用淋洗水。取樣方法評估形狀不規(guī)則、可拆卸但有很多死角等儲罐或反應(yīng)釜開口較小或無開口，不易拆卸，管道多且長只適合擦拭取樣只適合淋洗水取樣殘留物的溶解度設(shè)備的復(fù)雜程度設(shè)備的結(jié)構(gòu)取樣評估1注意淋洗水的用量要大于反應(yīng)液的最大體積。取樣方法評取樣評估2應(yīng)先擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點取樣部位包括最難清潔部位微生物、殘留的取樣應(yīng)分部位取樣驗證方案中應(yīng)包括評估、設(shè)備及其取樣部位描述取樣部位評估最難清潔部位清潔死角清潔劑不易接觸到的部位容易吸附殘留物的部位壓力小、流速很低的部位取樣評估2應(yīng)先擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點取樣部位評估最難清潔允許殘留限度生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別確立殘留物限度必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。企業(yè)應(yīng)當根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自己確定合格標準?！鍧嵉哪康模杭偈顾幤稡中含有藥品A成份，那么通過清潔，確保在