結(jié)腸癌的圍手術(shù)期化療-醫(yī)學(xué)

結(jié)腸癌的圍手術(shù)期輔助治療P-XLD-2014.09-004ValidUntil2016.09弄清楚幾個(gè)概念新輔助：是指在惡性腫瘤局部實(shí)施手術(shù)或放療前應(yīng)用的全身性化療，在局部治療前先以全身化療為第一步治療，局部治療（手術(shù)或加放療）后繼之完成全程化療而言。輔助化療：對(duì)身體的腫瘤進(jìn)行手術(shù)治療和放療的后，應(yīng)用化療，使原發(fā)腫瘤縮小，同時(shí)可能消滅殘存的微小轉(zhuǎn)移病灶，減少了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，提高治愈率而進(jìn)行的化學(xué)藥物治療成為輔助化療。姑息化療：姑息治療醫(yī)學(xué)是對(duì)那些對(duì)治愈性治療不反應(yīng)的病人完全的主動(dòng)的治療和護(hù)理?？刂铺弁醇盎颊哂嘘P(guān)癥狀，并對(duì)心理、社會(huì)和精神問題予以重視。其目的是為病人和家屬贏得最好的生活質(zhì)量。維持治療：每個(gè)化療周期間單藥化療，或者減量治療。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考GLOBOCAN2012萬人http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡（2010）排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結(jié)直腸癌AnnTranslMed2014;2(7):61.全球結(jié)直腸癌死亡率下降

但我國仍存在上升趨勢(shì)1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171?180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.發(fā)達(dá)國家死亡率的下降可能得益于3：早期篩查和診斷率的提高化療藥物和放療技術(shù)的進(jìn)步疾病管理水平的提高男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（每10萬人）發(fā)達(dá)國家1中國2結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展

推動(dòng)結(jié)腸癌治療的進(jìn)步5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6個(gè)月不劣于12個(gè)月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似19601990199820012002開始探索腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用輔助化療進(jìn)入5-FU時(shí)代術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4輔助化療進(jìn)入后5-FU時(shí)代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.提綱結(jié)腸癌輔助化療的指證什么病人需要輔助化療規(guī)范的輔助化療方案有那些5FU與卡培他濱的比較研究卡培他濱的優(yōu)勢(shì)輔助化療中需要關(guān)注的幾個(gè)問題II期腸癌的化療錯(cuò)配修復(fù)表型的腫瘤老年人化療輔助化療開始的時(shí)間輔助化療應(yīng)該持續(xù)多久什么病人需要輔助化療為什么需要化療？化療的好處有多少？9結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng)UICC/AJCCTNM分類法（2010年第七版）T分期Tx 原發(fā)腫瘤無法評(píng)價(jià)T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1 腫瘤侵犯黏膜下層T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層達(dá)漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透腹膜臟層T4b腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu)N分期Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)價(jià)N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2 有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.20142023/8/2010結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期M分期Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評(píng)價(jià)M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限于單個(gè)器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于一個(gè)以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移TNM分期期別TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0

T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0

T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0

T2-T3N2aM0

T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0

T3-T4aN2bM0

T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014結(jié)直腸癌的病理分期T1N0M0T2N0M0T3N0M0T4N0M0T3N+M0T4N+M0I期II期III期結(jié)腸癌輔助化療的指征Ⅰ期結(jié)腸癌（T1-2N0M0)：Ⅰ期結(jié)腸癌的90－95％的5年生存率，化療所獲的生存率改善極小化療副作用以及費(fèi)用一期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療是不必要的結(jié)腸癌輔助化療的指征Ⅱ期結(jié)腸癌（T3-4bN0M0)低危II期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低，5年生存率高（>68%）除非有以下高危因素外，不推薦輔助化療組織學(xué)分化差（Ⅲ/Ⅳ級(jí)）T4脈管淋巴管（+）術(shù)前腸梗阻/腸穿孔淋巴結(jié)檢出數(shù)＜12枚結(jié)腸癌輔助化療的指征高位II期大腸癌III期大腸癌什么病人需要輔助化療為什么需要化療？化療的好處有多少？1612345067801.00.60.40.20.8123450678ACCENT20,898患者匯集分析顯示：

輔助化療可以提高II期結(jié)直腸癌患者的總生存

II期III期隨訪(年)僅手術(shù)：66.8%手術(shù)+FU為基礎(chǔ)的化療：72.2%僅手術(shù)：42.7%手術(shù)+FU為基礎(chǔ)的化療：53.0%?=5.4%

p=0.026?=10.3%

p<0.00018年OS8年OSSargentetal.JCO2009;27:872-877.01.00.60.40.20.8結(jié)腸癌的輔助化療的發(fā)展史19605FU被應(yīng)用于CRC輔助化療19905FU/LEV>單獨(dú)外科治療19945FU/LV>單獨(dú)外科治療19955FU/LV>5FU/LEV1998輔助化療6月=12月90年代的研究確立了5FU/CF標(biāo)準(zhǔn)治療地位輔助化療：5FU基礎(chǔ)上+奧沙利鉑

Mosaic研究?jī)H供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考NEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011輔助化療：5FU基礎(chǔ)上+奧沙利鉑DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456時(shí)間（年）DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10時(shí)間（年）024681.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.2000年后的一系列研究證明了奧沙利鉑的價(jià)值僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考輔助（聯(lián)合）化療：奧沙利鉑+卡培他濱/5FuFOLFOX4LV5FU2Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2246R0切除術(shù)后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2492R0切除術(shù)后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)Ⅲ例結(jié)腸癌N=1886R0切除術(shù)后XELOXA3RRR21奧沙利鉑聯(lián)合方案在

輔助化療推薦的演變推薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù)，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，僅保留mFOLFOX6推薦FOLFOX1類優(yōu)選，F(xiàn)LOX1類證據(jù)，首次推薦CapeOX為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案：2A類首次推薦CapeOX為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案

CapeOX上升為1類推薦;

FOLFOX仍然是1類優(yōu)選更改輔助化療方案推薦級(jí)別:FOLFOX/CapeOX:同為1類且優(yōu)選;FLOX：1類含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)2006年2010年2011年2012年2013年開始至今“規(guī)范的”輔助化療方案有那些結(jié)直腸癌輔助化療藥物選擇Andre′，JCO2009VanCutsem，JCO2009MOSAIC研究（LV5FU2

±奧沙利鉑）PETACC-3研究（LV5FU2±伊立替康）24僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未報(bào)道NCCN指南:“不”推薦伊立替康用于術(shù)后輔助治療伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦試驗(yàn)DFS

HRDFS?(%)

pOS

HROS?

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69規(guī)范的輔助化療方案聯(lián)合化療FOLFOXXELOX（CAPOX）單藥化療5FU/卡培他濱/S1？5FU與卡培他濱的比較研究卡培他濱≈或≧5FU卡培他濱的優(yōu)勢(shì)X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu)Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結(jié)（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基線CEA（低于vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手術(shù)至隨機(jī)時(shí)間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203N016968DFS:

XELOX獲益并增加XELOX

5-FU/LV

1.00.00.2.400.60.80123456YearsITTpopulationΔ

at4years:6.1%Δat5years:6.3%Δat3years:4.5%70.9%

68.4%3-year

DFS66.5%

62.3%4-year

DFS5-year

DFS59.8%66.1%1.00.60.81.

Andréetal.JCO200912345678交叉比較OS：MOSAICvsXELOXAYearsXELOX(n=944)FOLFOX4(n=672)–5-yrOS6-yrOS72.9%77.6%NO16968(XELOXA)*MOSAIC1**–*Medianobservationtime:57.0months**Medianfollow-up:81.9monthsITTpopulation0.40靜脈輸注5-FU和卡培他濱

是國際指南推薦的結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療單藥1.NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015；2.AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.卡培他濱的優(yōu)勢(shì)用藥方便，順應(yīng)性好老年人耐受性好有效

DFS和OS都優(yōu)于快速靜推5-FU方案交叉對(duì)比試驗(yàn)顯示與5-FU持續(xù)泵入方案療效相當(dāng)安全性優(yōu)于快速靜推5-FU方案應(yīng)用靈活和成本效益比高避免中心靜脈置管的并發(fā)癥降低住院治療時(shí)間和費(fèi)用增加患者的自由度專業(yè)資料,僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考Patient'sself-reportedadherencetocapecitabineoncapecitabineplusoxaliplatinasadjuvanttherapyforcoloncancer.

KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.在卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)進(jìn)行輔助治療的結(jié)腸癌患者中患者自我報(bào)告的卡培他濱依從性專業(yè)資料,僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考XELOX輔助治療中卡培他濱的依從率卡培他濱的中位相對(duì)劑量強(qiáng)度為76.7%KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.10090095.496.597.697.998.597.698.198.3卡培他濱依從率(%)第1周期N=139第2周期N=136第3周期N=132第4周期N=129第5周期N=125第6周期N=125第7周期N=124第8周期N=121專業(yè)資料,僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考依從性與年齡的相關(guān)性KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.卡培他濱依從率與患者年齡之間沒有明顯的相關(guān)性(P=0.850，F(xiàn)isher's確切檢驗(yàn))年齡分類中位依從率P值依從(≥90%)不依從(<90%)n%n%≤503594.525.40.85051-603288.8411.161-704990.759.271-801191.618.3專業(yè)資料,僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考降低卡培他濱依從性的因素KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstract690.其他3.2%(22)腹瀉34.7%(240)20.3%惡心/嘔吐(140)10.7%周圍神經(jīng)毒性(74）10.6%劑量缺失(73)發(fā)熱9.3%(64)手足綜合征2.9%(20)腦膜炎2.5%(17)上腹部不適2.2%(15)PD2.0%(14)便血1.7%(12)輔助化療中需要關(guān)注的幾個(gè)問題II期腸癌聯(lián)合化療是否獲益微衛(wèi)星不穩(wěn)定（錯(cuò)配修復(fù)表型）的腫瘤老年人化療輔助化療開始的時(shí)間輔助化療應(yīng)該給多久382012年MOSAIC試驗(yàn)公布最終結(jié)果：

II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危Ⅱ期的生存結(jié)果NCCN指南對(duì)Ⅱ期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標(biāo)記警示性文字一項(xiàng)大型國際性III期臨床研究，納入II/III期結(jié)腸癌，已手術(shù)完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要終點(diǎn)為DFS。NCCN指南對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸号R床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑中低?；颊撸嚎紤]治療選擇氟尿嘧啶類±奧沙利鉑方案(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎(chǔ)上加入奧沙利鉑，并未為II期結(jié)腸癌帶來額外的生存獲益2005年2006年2009年2013開始至今40ESMO指南推薦與NCCN不盡相同AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推薦常規(guī)使用術(shù)后輔助化療在伴有至少一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)因素*的II期患者中，可以考慮進(jìn)行輔助化療（IIB）*復(fù)發(fā)的高危因素包括：，送檢淋巴結(jié)<12枚，組織學(xué)低分化，淋巴管/血管侵犯，腫瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他濱氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級(jí)別的變更2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，Ⅲ期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類2010年至今保留RoswellPark刪除Mayo方案增加持續(xù)輸注雙周方案(deGramont)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更2011年及以前：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有數(shù)據(jù)的外推2012年至今：基于X-ACT最終結(jié)果，刪除以上表述43僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO指南卡培他濱作為優(yōu)選單藥靜脈輸注和口服5-FU相較于推注應(yīng)作為優(yōu)選口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選在特殊情況下，卡培他濱與5-FU/LV輸注可相互替換?？ㄅ嗨麨I療效確切，毒性可控，花費(fèi)可能更少AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.44MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的

II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）：5-FU無獲益MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益Ⅱ期