骨質(zhì)疏松癥及伊班膦酸鈉的應(yīng)用

骨質(zhì)疏松癥及伊班膦酸鈉的應(yīng)用骨質(zhì)疏松的概念

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病WHO定義圖解T-值正常骨密度骨密度降低骨質(zhì)疏松癥峰值骨密度正常骨質(zhì)減少骨質(zhì)疏松癥WorldHealthOrganization(WHO),199450歲以上髖部骨折發(fā)生情況萬骨質(zhì)疏松白皮書2008年髖部骨折流行病學(xué)196349103503006009001200200620202050髖部骨折發(fā)病率每10萬人男性女性峰值骨密度絕經(jīng)后骨質(zhì)丟失增齡性骨質(zhì)丟失骨量（骨骼總鈣含量，克）年齡（歲）HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-4030歲達(dá)到高峰正常椎骨和骨質(zhì)疏松癥椎骨彎腰、駝背、身高變矮1000萬男220萬，女780萬估計(jì)每年直接花費(fèi)在120-179億美元，到2040年約500億1500萬骨折ClinicalTherapeutics,Vol29,No.8,2007經(jīng)常發(fā)生、費(fèi)用昂貴、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量BoneDensitometryinClinicalPractice.BMJ.1995;310:1507-1510椎骨和髖關(guān)節(jié)骨折后果嚴(yán)重髖關(guān)節(jié)骨折的疼痛持續(xù)6個(gè)月髖關(guān)節(jié)骨折會(huì)有1/3失去活動(dòng)能力增加死亡率的17%椎骨骨折還會(huì)有其它并發(fā)癥原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

:絕經(jīng)和增齡繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

:疾病和藥物

1.外源性的皮質(zhì)激素,庫(kù)興綜合癥

2.甲旁亢、甲亢,性腺機(jī)能減退3.

多發(fā)性骨髓瘤

4.多種慢性腎臟疾病所致的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良5.胃腸營(yíng)養(yǎng)性疾?。荷窠?jīng)性厭食癥，各種消化道的紊亂...6.肝病、血液系統(tǒng)疾病

7.器官移植

8.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病長(zhǎng)期制動(dòng)、太空旅行

9.酒精中毒

10.藥物、毒物不可控制因素可控制因素人種（白種人、黃種人）低體重性別（女性）藥物（皮質(zhì)激素等）年齡（女性>65歲，男性>70歲）雌激素低下（閉經(jīng)或早絕經(jīng)）母系骨折家族史吸煙、過度飲酒和咖啡等出生低體重體力活動(dòng)缺乏引起低骨量的先天性疾病飲食中鈣、維生素D缺乏2010年的NOF指南中骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素/professionals/clinical-guidelines

絕經(jīng)后女性和50歲以上男性伴有以下情況時(shí),應(yīng)當(dāng)接受藥物治療已發(fā)生(臨床或形態(tài)學(xué))髖骨或椎骨骨折者；股骨頸或腰椎T值≤-2.5，除外繼發(fā)原因；低骨量(股骨頸或腰椎T值在-1.0～-2.5之間)，使用WHO評(píng)估骨折絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)工具判定的10年髖部骨折可能性≥3%或10年所有骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折可能性≥20%者；對(duì)10年骨折的可能性高于或低于這些水平的患者,臨床醫(yī)師判定和/或患者的選擇可以進(jìn)行治療。NOF2010指南需要藥物治療者/professionals/clinical-guidelines可引起骨質(zhì)疏松癥藥物長(zhǎng)期和過量使用糖皮質(zhì)激素苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥呋塞米肝素考來烯胺含鋁的抗酸劑甲狀腺素四環(huán)素HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-40WHO使用臨床危險(xiǎn)因素與股骨頸BMD發(fā)展出可預(yù)測(cè)10年內(nèi)髖部及其他重要骨質(zhì)疏松性骨折（包括脊椎骨折、髖部骨折、前臂和肱骨）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量工具FRAX?。數(shù)據(jù)模型基于來自全球包括北美、歐洲、亞洲、澳洲、等多個(gè)獨(dú)立的大樣本、前瞻性的人群研究原始資料和大樣本的薈萃分析，最大程度上減少偏倚的影響，保證數(shù)據(jù)的有效性。

WHO骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具——FRAX?model

中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2008,1(1):3-8http://www.shef.ac.uk/FRAX中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2008,1(1):3-8http://www.shef.ac.uk/FRAXhttp://www.shef.ac.uk/FRAX?骨折好發(fā)的幾個(gè)部位和相應(yīng)的檢查腕骨腰椎髖跟骨指骨主要：腰椎、髖關(guān)節(jié)、腕骨規(guī)律的日照積極的生活方式健康的飲食骨骼健康骨骼健康非藥物干預(yù)措施杜絕不良嗜好嗜酒吸煙喝咖啡相關(guān)的藥物治療藥物用法和用量注意事項(xiàng)副作用阿侖膦酸鈉（Fosamax）10mg/天70mg/周保持直立30分鐘（食道狹窄或松弛）刺激食道、上消化道癥狀利塞膦酸鈉（Actonel）5mg/天不能用于嚴(yán)重腎臟疾患的患者，補(bǔ)充鈣和維生素D，在其它的時(shí)間服用抗酸劑反胃、腹痛、便秘、腹瀉、脹氣、眼的并發(fā)癥和頭痛伊班膦酸鈉（Aiben)2.0mg/3月不要和氨基糖苷類藥物同時(shí)使用個(gè)別人有首劑發(fā)熱和流感樣癥狀降鈣素（Miacalcin）200IU鼻噴刺激鼻粘膜惡心、皮膚潮紅雷諾昔芬（Evista）60mg每日口服不能用于小于60歲的婦女外周和肺部的栓塞、熱潮紅特立帕肽（Forteo）20mcg,每日注射可能出現(xiàn)新的副作用惡心、頭暈、腿痛性痙攣治療OP的幾種藥物雙膦酸鹽類藥物成為治療骨質(zhì)疏松癥的主流藥物不含氮的BPs伊替膦酸帕米膦酸唑來膦酸氯屈膦酸替魯膦酸阿侖膦酸伊班膦酸利塞膦酸含氮的BPs伊班膦酸鈉是含氮的雙膦酸鹽類藥物HONOO==PPOHOHOHOH結(jié)構(gòu)/功能的關(guān)系與骨礦物質(zhì)相連作用于破骨細(xì)胞

體內(nèi)的作用效果R2POHOHOOPOHOHCR1SeminArthritisRheum37:1-12

雙膦酸鹽類藥物可能的作用機(jī)制細(xì)胞凋亡破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞抑制破骨細(xì)胞的功能雙膦酸鹽骨骨形成羥基磷灰石持續(xù)SeminArthritisRheum37:1-12常用雙膦酸鹽類藥物的給藥方式口服劑型靜脈劑型阿侖膦酸利塞膦酸伊班膦酸伊班膦酸唑來膦酸每日口服10mg的阿侖膦酸鈉最常見的副作用ProductinformationFosmax?brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服雙膦酸鹽的服藥程序——繁瑣6-8盎司白水服用不可用礦化水、咖啡、茶、果汁前后30分鐘空腹、不能躺下ProductinformationFosmax?brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996有嚴(yán)重低血鈣腎臟疾病孕婦需要護(hù)理的患者嚴(yán)重上消化道問題的患者ProductinformationFosmax?brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服阿侖不能給藥的人群雙膦酸鹽類藥物的靜脈給藥方式伊班膦酸唑來膦酸每3月1次，2mg每年1次，5mg伊班膦酸鈉是靜脈治療骨質(zhì)疏松癥的藥物但第三代的伊班膦酸靜脈安全性好，作用效果與阿侖相當(dāng)，由于沒有口服給藥的消化道癥狀和繁瑣的服藥程序，且安全性在所有的雙膦酸中是最好的，與安慰劑相當(dāng)05.0L2-4靜脈伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥5.14.83.8N=353

２mg/2moiv

N=365

3mg/3mo

iv

N=377

2.5mgorally靜脈治療的效果優(yōu)于口服

ArthritisRheum.2006Jun;54(6):1838-46艾本的Ⅲ臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組CTX于治療3、6、12月時(shí)均顯著低于對(duì)照組（P<0.001），提示伊班膦酸鈉靜脈注射液較口服阿侖膦酸鈉能夠更明顯地抑制骨吸收。SFDA于2009年1月批準(zhǔn)艾本2mg每3個(gè)月靜滴一次，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥！艾本與金標(biāo)準(zhǔn)的阿侖磷酸鈉同樣能增加骨密度，且療效相當(dāng)腰椎股骨頸大轉(zhuǎn)子85.3%靜脈伊班組（n=75）口服阿侖組（n=76）85.3%68.0%84.5%71.1%65.8%骨密度治療有效率（P>0.05）骨質(zhì)疏松癥國(guó)外診斷并治療的流程骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估口服治療不能口服治療口服雙磷酸鹽靜脈雙磷酸鹽無效/無法耐受無效特立帕肽嚴(yán)重輕到中度TheAmericanJournalofManagedCare,2007,13(11),S290-S308骨質(zhì)疏松癥國(guó)外臨床應(yīng)用骨質(zhì)丟失

腎移植伊班膦酸鈉的藥物治療范圍原發(fā)骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥男性、老年性骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥糖皮質(zhì)激素引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥Klinefelter’s綜合征腎性骨病伊班膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥后BMD增加的百分比隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果：125例絕經(jīng)后患骨質(zhì)疏松癥后婦女，一組用伊班膦酸鈉0.25-2mg，一組用安慰劑治療，每3月一次，一年后測(cè)定BMD。AmJMed1997,Oct;103(4):298-307每3個(gè)月一次靜脈伊班膦酸鈉的有效性和安全性Adami采用2mg與1mg對(duì)比觀察治療骨質(zhì)疏松癥的療效，伊班膦酸鈉2mg組治療一年后腰椎骨密度增加達(dá)到5.0%，療效明顯優(yōu)于1mg組。并且達(dá)到了口服雙膦酸鹽藥物的療效。Bone34(2004)881–889每三個(gè)月靜脈注射一次治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

FDA于2006年1月批準(zhǔn)了伊班膦酸鈉3mg/3個(gè)月靜注一次（15-30s），治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松！

ArthritisRheum.2006,54(6):1838-46P<0.05DIVA試驗(yàn):1395名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（55-80歲，腰椎BMDT值＜-2.5），所有患者接受鈣劑500mg/天和維生素D

400IU/天基礎(chǔ)治療。降低非椎體骨折的療效分析CurrentMedicalResearch&Opinion2010,26(3),599–604.

DIVA試驗(yàn)結(jié)果非椎體骨折post-hoc分析：高劑量組：靜脈治療組（2mg/2月、3mg/3月，年累積劑量均為12mg）低劑量組：每日口服組（2.5mg/日、年累積劑量均為5.5mg）2年后非椎體骨折發(fā)生率4.8骨折發(fā)生率間斷的靜脈伊班膦酸鈉靜脈注射減少皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)伊班膦酸鈉阿法骨化醇P–值L2-L413.3%2.6%<0.001

股骨頸5.2%1.9%

<0.001

新椎骨骨折率8.6%22.8%=0.043

背痛<0.001

高度降低<0.001OsteoporosInt(2003)14:801–807伊班膦酸鈉2mg每3個(gè)月一次療效確切，耐受性良好且用藥方便，有望成為醫(yī)生治療骨質(zhì)疏松癥的重要手段，具取代口服雙膦酸鹽藥物的潛在價(jià)值。

n=115

治療皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥104例CIO分組，每天均補(bǔ)鈣500mg，一組使用Ibandronate2mg/3個(gè)月，一組使用阿法骨化醇1mg/天，2年后測(cè)定BMDRheumatology(Oxford)Jun42:743-9,200314名患原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的男性患者,平均年齡57±12歲(年齡范圍:40-73),接受2mg伊班膦酸鈉每3個(gè)月1次，超過2年，且每天補(bǔ)充1鈣and880UI的維生素D。靜脈伊班膦酸鈉治療男性骨質(zhì)疏松癥

骨密度P-值

腰椎

6.7±1.5%<0.001大轉(zhuǎn)子

3.2±0.8%<0.001股骨頸

1.4±1.1%>0.05JEndocrinolInvest.2003Aug;26(8):728-32預(yù)防男性骨質(zhì)丟失

Bone.2010,46(4):970-6.

伊班組BMD增加差異顯著p<0.01132例男性骨量低下者（年齡≥30歲，原發(fā)性、特發(fā)性、性機(jī)能減退導(dǎo)致），在口服1000mg/日鈣和VitD400IU/日的基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受口服伊班膦酸鈉150mg或安慰劑治療，療程12個(gè)月。伊班膦酸鈉對(duì)腎移植患者骨質(zhì)丟失的影響P<0.0001P<0.0001P=0.02480例腎移植患者被隨機(jī)地分配，治療組(n=40)和對(duì)照組(n=40)于移植前、移植后的3、6、9個(gè)月，分別接受靜脈注射伊班膦酸鈉，觀察治療1年后的結(jié)果。有效減少脊柱畸形、減少身高降低（p<0.05），治療組急性期排斥反應(yīng)也明顯降低(p=0.009)JAmSocNephrol12:1530-1537局限性、一過性骨質(zhì)疏松癥（骨髓水腫綜合癥）

局限性、一過性骨質(zhì)疏松癥（骨髓水腫綜合癥）以發(fā)病急并伴有劇烈疼痛，骨轉(zhuǎn)換速率加快和骨密度降低為特點(diǎn)。傳統(tǒng)治療方法有限且多數(shù)無效，伊班膦酸鈉靜脈注射起始劑量4mg，而后每3個(gè)月2mg，治療6個(gè)月。不僅能明顯緩解疼痛，還能有效增加骨密度。OsteoporosInt(2005)16:2063–2068每3個(gè)月1次的靜脈伊班膦酸鈉對(duì)Klinefelter’s

綜合征患者骨密度和骨重建的影響用每3個(gè)月1次的2mg靜脈伊班膦酸鈉治療2年，腰椎、股骨頸和全身，每年骨的平均丟失率分別為1.3,0.9,和0.6%，鈣的補(bǔ)充1000mg。

CTXPINPBMD(%)經(jīng)過6月

-39%-55%腰椎股骨頸全身

(P<0.05)

經(jīng)過12月

7.8±2.33.8±4.04.7±2.2經(jīng)過24月

10.1±4.36.7±5.55.5±2.5

(P<0.05)Bone.2003Oct;33(4):589-96治療透析患者骨量丟失16例腎功能衰竭接受血液透析的患者，均存在骨量減少，血清PTH水平升高。接受2mg伊班膦酸鈉靜脈治療，每4周一次，連續(xù)治療48周。療前療后羥基磷灰石鈣

腰椎骨密度T-值88.94±31.68mg/ml-3.08+/-1.1193.51±35.36mg/ml-2.78+/-1.27（p=0.032）(p<0.01)

JNephrol.2008Jul-Aug;21(4):510-516

結(jié)果：48周時(shí)，患者(n=11)骨密度明顯增加，血清PTH水平恢復(fù)正常。靜脈伊班膦酸鈉的依從性

依從性ClinTher2008;30(4):605-21p＜0.001結(jié)論：伊班膦酸鈉具有最佳用藥間隔，依從性最好。543例由于每日或每周口服阿侖膦酸或利塞膦酸產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)而終止治療的患者，自愿選擇每月一次口服伊班膦酸鈉或每三月一次靜脈伊班膦酸鈉治療，療程一年。口服雙膦酸鹽依從性與療效的關(guān)系MayoClinProc.2006;81:1013–22.處方符合率骨折發(fā)生率澳洲進(jìn)行骨折流行病研究的分組情況JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014雙膦酸鹽可能帶來生存獲益藥物治療與非藥物治療的死亡率SMR：統(tǒng)計(jì)死亡率JClinEndocrinolMetab,2011,96(4):1006–1014骨質(zhì)疏松癥藥物治療似乎降低婦女的死亡率并且男性的風(fēng)險(xiǎn)也有可能降低。雙膦酸鹽治療死亡風(fēng)險(xiǎn)似乎更低。女性骨折風(fēng)險(xiǎn)比率的觀察黑體：顯著

在出現(xiàn)骨折的女性中使用雙膦酸鹽治療死亡風(fēng)險(xiǎn)較低，男性死亡率較低，相對(duì)