精神分裂癥：超越多巴胺

超越多巴胺！武漢大學人民醫(yī)院邱德勝Outline對精神分裂癥病因?qū)W探索的歷史神經(jīng)生化學說神經(jīng)發(fā)育學說神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常連接假說感染和免疫功能異常假說谷氨酸能假說GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)

Outline對精神分裂癥病因?qū)W探索的歷史神經(jīng)生化學說

神經(jīng)發(fā)育學說神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接假說感染和免疫功能異常假說谷氨酸能假說GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)

Outline對精神分裂癥病因?qū)W探索的歷史神經(jīng)生化學說神經(jīng)發(fā)育學說

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常連接假說感染和免疫功能異常假說谷氨酸能假說GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)

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人類大腦是一個復(fù)雜而高效的網(wǎng)絡(luò)連接系統(tǒng)

人類大腦是一個復(fù)雜而高效的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，負責不同功能的腦區(qū)基于分離和集成的原則構(gòu)成了這個網(wǎng)絡(luò)，從而完成對內(nèi)部功能的協(xié)調(diào)，以及對外部世界的監(jiān)控與響應(yīng)。腦的結(jié)構(gòu)組織所體現(xiàn)的功能特征主要表現(xiàn)在功能分區(qū)與功能整合上，不同功能腦區(qū)之間協(xié)調(diào)工作，構(gòu)成一個腦的拓撲網(wǎng)絡(luò)，稱為腦連接(brainconnectivity，BC)功能連接(functionalconnectivity，F(xiàn)C)和效應(yīng)連接(effectiveconnectivity，EC)腦成像技術(shù)與腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接研究功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging，fMRI)（BOLD–fMRI）彌散張量成像(DiffusionTensorImaging，DTI)精神分裂癥腦功能（神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）失連接假說

FunctinalDysconnectivity(異常連接)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者皮層一邊緣系統(tǒng)環(huán)路（神經(jīng)細胞之間溝通）存在結(jié)構(gòu)連接障礙，這可能是精神分裂癥的神經(jīng)機制。------2011年第10卷第9期《中華神經(jīng)醫(yī)學雜志》

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谷氨酸能假說GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)

微生物感染是否會導(dǎo)致精神病？

1896年，《科學美國人》:《精神錯亂是由微生物引起的嗎？》2003年，Lancet:微生物感染是否會導(dǎo)致精神??？

感染與精神分裂癥關(guān)聯(lián)的研究精神分裂癥可能與一種叫做弓漿蟲的寄生蟲有很大的關(guān)系-----PLoSOne.2011Dec14;6(12):e28925炎癥和精神分裂癥（InflammationandSchizophrenia）的關(guān)聯(lián)，精神分裂癥治療中抗炎治療的重要性。------美國麻省大學醫(yī)學院XiaoduoFan教授母孕期感染、慢性感染以及自身免疫的異常都可能引起精神分裂癥患者免疫系統(tǒng)功能異常。研究表明精神分裂癥患者的細胞免疫和體液免疫水平有所改變。------《臨床精神醫(yī)學雜志》孕期感染弓形蟲或流感、精神壓力或家族病史等等都被認為是精神分裂癥的潛在風險因素。-------Science.2013Mar1;339(6123):1095-9研究表明，如果孕婦在懷孕的早期或中期感染流感，子女患精神分裂癥的幾率會是正常情況的3倍；如果流感發(fā)生在懷孕的頭3個月，幾率則會猛增7倍?！泵庖吖δ墚惓Ｅc精神分裂癥細菌、病毒或寄生蟲感染，無論感染是發(fā)生在子宮內(nèi)、兒童期或成年以后，它們跨越胎盤屏障或跨越血腦屏障，進入大腦直接影響大腦，也會觸發(fā)免疫反應(yīng)，干擾大腦正常發(fā)育，甚至誤導(dǎo)自身免疫系統(tǒng)攻擊大腦細胞。感染引起的身體免疫反應(yīng)影響到了神經(jīng)系統(tǒng)，并造成傷害?！爱斆庖呦到y(tǒng)被激活時，它會影響到大腦功能，進一步影響情感和行為反應(yīng)?！倍嬲绊懘竽X的是免疫反應(yīng)，而不是病毒。

------威斯康星大學心理學家克里斯托弗·L·科(ChristopherL.Coe)

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谷氨酸能假說

GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)

谷氨酸GlutamicAcid

谷氨酸是里索遜1856年發(fā)現(xiàn)的一種酸性氨基酸。谷氨酸參與腦蛋白質(zhì)與糖代謝，促進氧化過程，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，用于治療癲癇小發(fā)作、精神運動型發(fā)作、神經(jīng)衰弱、精神分裂癥等。谷氨酸的適應(yīng)證：1.用作肝性腦病和某些精神-神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缇穹至寻Y和癲癇）治療的輔助用藥。用于癲癇小發(fā)作，能減少發(fā)作次數(shù)。2.也可用于胃酸不足和胃酸過少癥。大腦中谷氨酸增高致精神分裂癥？

Highlevelsofglutamateinbrainmaykick-startschizophrenia精神分裂癥患者前額葉谷氨酸鹽及谷氨酰胺水平顯著下降。------SchizophrBull.2013Sep10抗精神病治療后，精神病初發(fā)患者的腦內(nèi)谷氨酸鹽水平恢復(fù)正常。------JAMAPsychiatryPublishedonlineAugust21,2013神經(jīng)發(fā)育異常造成腦內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，進而引發(fā)精神分裂癥。ArielGraff-Guerrero指出：“更強的谷氨酸鹽暴露對皮質(zhì)造成了毒害作用，這或許可在一定程度上解釋精神分裂癥的衰退性病程；谷氨酸能遞質(zhì)紊亂的終極效應(yīng)或許就是多巴胺能失調(diào)。硝普鈉治療精神病：谷氨酸與多巴胺的聯(lián)姻？

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NMDA受體與精神分裂癥GABA傳遞異常與精神分裂癥遺傳因素與精神分裂癥精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā)

NMDA受體

NMDA受體(N-methyl-D-asparticacidreceptor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的一個亞型，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，藥理學性質(zhì)獨特，不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要的生理作用，如調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的樹突、軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育及參與突觸可塑性的形成等。而且對神經(jīng)元回路的形成亦起著關(guān)鍵的作用，有資料表明NMDA受體是學習和記憶過程中一類至關(guān)重要的受體。

抗NMDA受體腦炎

抗NMDA受體腦炎發(fā)病主要人群是患有卵巢畸胎瘤的青年女性，典型癥狀類似精神分裂癥，隨癥狀發(fā)展可分為5個不同時期：前驅(qū)期，精神癥狀期，強直期，運動過渡期，逐漸恢復(fù)期。開始通常有發(fā)熱、頭痛、乏力等非特異的病毒感染類似前驅(qū)癥狀，5天左右開始出現(xiàn)精神行為的異常。NMDA受體的低功能假說可用來解釋抗NMDA受體腦炎的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)NMDAR拮抗物可以加速精神分裂癥患者的精神癥狀發(fā)展，并可在健康個體中誘導(dǎo)出精神癥狀；而NMDAR活化物可以減輕精神分裂癥狀。NMDA受體的抗體可以抑制突觸前GABA中間神經(jīng)元中NMDA受體的活性。造成GABA釋放的減少，從而減弱對突觸后谷氨酸能遞質(zhì)的抑制，皮質(zhì)下及前額皮質(zhì)中谷氨酸的釋放增多，谷氨酸與多巴胺的調(diào)節(jié)障礙可引起精神分裂癥狀和運動障礙。有的學者認為卵巢畸胎瘤含有的神經(jīng)組織可以表達NMDA受體，并且這些受體可以被機體的免疫系統(tǒng)識別而產(chǎn)生出抗體(NMDAR)，這也就解釋了抗NMDA受體腦炎與卵巢畸胎瘤的高相關(guān)性。NMDA受體與精神分裂癥抗NMDA受體腦炎典型癥狀類似精神分裂癥?？筃MDA受體腦炎的發(fā)病機制為：IgG抗體攻擊NMDA受體NR1a亞單位，導(dǎo)致受體內(nèi)化及谷氨酸能神經(jīng)通路功能的下降。大部分患者為年輕女性，常合并卵巢畸胎瘤。精神病性癥狀常見于發(fā)病2周之內(nèi)，其特征性表現(xiàn)為行為瓦解或緊張癥。作為一種進展性疾病，抗NMDA受體腦炎對早期免疫治療應(yīng)答良好，包括免疫球蛋白、激素及血漿置換?！熬穹至寻YNMDA受體抗體所扮演的潛在角色”的研討會，其中有這樣一個問題：“抗NMDA受體腦炎是精神分裂癥的一個亞型嗎？”

-----第四屆精神分裂癥國際學會（SIRS）精神分裂癥谷氨酸能假說神經(jīng)發(fā)育異常造成腦內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，谷氨酸鹽暴露對皮質(zhì)造成毒害作用，谷氨酸能遞質(zhì)紊