一種西格列汀重要中間體的合成方法與流程

一種西格列汀重要中間體的合成方法與流程西格列汀是一種治療抑郁癥、廣泛性焦慮癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。西格列汀分子中含有一個(gè)環(huán)戊酮環(huán)，而環(huán)戊酮環(huán)是由一個(gè)三羰基環(huán)丁烷合成得到的。因此，合成西格列汀需要通過合成中間體，才能最終得到目標(biāo)化合物。本文將介紹一種西格列汀重要中間體的合成方法與流程。第一步：1,3-環(huán)戊二烯-5-酮-1-羧酸乙酯與芐溴化物反應(yīng)材料1,3-環(huán)戊二烯-5-酮-1-羧酸乙酯（5克，18.37mmol）芐溴化物（2.5mL，22.04mmol）苯酚（100mg，0.89mmol）陰離子交換樹脂（3.5g）步驟將1,3-環(huán)戊二烯-5-酮-1-羧酸乙酯、芐溴化物和苯酚放入干燥的250mL三口瓶中。用氮?dú)膺M(jìn)行惰性氣氛替換。加入無水四氫呋喃（50mL），攪拌至溶解。加入鹼性氫氧化鈉（10%w/v，50mL）。引入惰性氣氛替換，于常溫下攪拌24小時(shí)。加入甲酸（2mL），調(diào)節(jié)pH值至3-4。加入硫酸（H2SO4，2mL）。用丙酮（100mL）洗滌鹼性層（pH=13）。用飽和氯化鈉水溶液繼續(xù)洗滌有機(jī)層（pH=7）。用無水硫酸鈉生物干燥后，抽濾固體。用無水乙醚（200mL）將固體提取，并用硅膠柱層析純化。最終得到白色固體，產(chǎn)率50%。第二步：1-[4-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙?；?2-氧代-5-丙烯基]-3-乙氧基戊-5-烯-2,4-二酮材料第一步合成的中間體（8.5g，28.2mmol）乙基丙酮（20mL，188mmol）丙酮（20mL，225mmol）陽離子交換樹脂（7g）活性炭粉（1g）步驟將第一步合成的中間體（8.5g，28.2mmol）、乙基丙酮（20mL，188mmol）和丙酮（20mL，225mmol）放入干燥的500mL三口瓶中。用氮?dú)膺M(jìn)行惰性氣氛替換。加入活性炭粉（1g）和陽離子交換樹脂（7g）。于60℃下攪拌24小時(shí)。用玻璃過濾器對(duì)混合物進(jìn)行脫色。用飽和鈉氯水溶液洗滌有機(jī)層至水相pH值為7。用丙酮（50mL）進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉生物干燥，并用硅膠柱層析純化。最終得到黑色漿糊，產(chǎn)率45%。第三步：1-[2-（2-氨基-丙氧基）-4-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]-3-乙氧基戊-5-烯-2,4-二酮材料第二步合成的中間體（3.4g，8.35mmol）氨水（2mL，35mmol）三氯甲烷（80mL）飽和氯化鈉水溶液步驟將第二步合成的中間體（3.4g，8.35mmol）放入干燥的250mL三口瓶中。加入氨水（2mL，35mmol）和三氯甲烷（80mL）。用氮?dú)膺M(jìn)行惰性氣氛替換，并在常溫下攪拌24小時(shí)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層至水相pH值為7。用無水硫酸鈉生物干燥，并用硅膠柱層析純化。最終得到白色固體，產(chǎn)率42%?？偨Y(jié)以上就是一種西格列汀重要中間體的合成方法與流程。本合成方法相對(duì)簡單，主要包括三個(gè)步驟：1,3-環(huán)戊二烯-5-酮-1-羧酸乙酯與芐溴化物反應(yīng)、1-[4-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙?；?2-氧代-5-丙烯基]-3-乙氧基戊-5-烯-2,4-二酮和1-[2-（2-氨基-丙氧基）-4-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙?；鵠-3