第三章-多室模型靜脈注射課件

用單室模型模擬體內(nèi)過程，在處理方法上雖然簡單，但在應(yīng)用上有其局限性。這是由于單室模型既然把整個(gè)機(jī)體看作一個(gè)隔室，嚴(yán)格說來，就必須在藥物進(jìn)入體循環(huán)后．迅速完成向體內(nèi)各可分布組織、器官與體液的分布過程，使藥物在血漿與這些組織器官、體液之間立即達(dá)到動態(tài)平衡的分布狀態(tài)。

1實(shí)際上，體內(nèi)各部分的血流速度是不同的，藥物隨血流進(jìn)入到各組織、器官與體液時(shí)需要一定時(shí)間。因此，絕對符合單室模型的藥物是不存在的，但經(jīng)典的藥物動力學(xué)為了簡化數(shù)學(xué)處理，有必要把機(jī)體中藥物分布速度相差不大的組織或體液合并成一個(gè)隔室，使機(jī)體內(nèi)的隔室數(shù)減少到最低限度。實(shí)際上，體內(nèi)各部分的血流速度是不同的，藥物隨血流進(jìn)入到各組織2對某些藥物而言，在血漿與體內(nèi)各可分布部位間的轉(zhuǎn)運(yùn)交換都較快，以致使從藥物吸收入血，到獲得分布上的動態(tài)平衡只需要較短時(shí)間，這段時(shí)間可以忽略不計(jì)。對某些藥物而言，在血漿與體內(nèi)各可分布部位間的轉(zhuǎn)運(yùn)交換都較快，3因此，這類藥物可看作近似地符合單室模型藥物動力學(xué)，可用單室模型的動力學(xué)方法，近似地處理分析藥物的體內(nèi)動力學(xué)過程。因此，這類藥物可看作近似地符合單室模型藥物動力學(xué)，可用單室模4但有不少藥物被吸收后，向體內(nèi)各部位分布速度的差異比較顯著：藥物在一部分組織、器官和體液的分布較快，分布時(shí)間可忽略不計(jì)，則可近似地把這些組織、器官和體液，連同血漿一起構(gòu)成一個(gè)隔室，稱為“中央室”，但有不少藥物被吸收后，向體內(nèi)各部位分布速度的差異比較顯著：藥5把藥物分布較慢的組織、器官和體液等部分，稱為“周邊室”，或稱為“外周室”，從而構(gòu)成“雙室模型”，這種在體內(nèi)形成“中央室”與“周邊室”的藥物，稱為“雙室模型藥物”。把藥物分布較慢的組織、器官和體液等部分，稱為“周邊室”，或稱6一般而言，血流豐富，物質(zhì)交換最方便的一些組織或器官，如心、肝、脾、肺、腎和血漿等歸屬于“中央室”；而血流貧乏，不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織或器官，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，屬于“周邊室”，其它一些組織或器官的劃分，要視藥物的特性而定。一般而言，血流豐富，物質(zhì)交換最方便的一些組織或器官，如心、肝7例如，腦組織血流豐富，但它具有親脂性的屏障，對于脂溶性藥物．腦組織屬于“中央室”，對于極性藥物，它屬于周邊室。藥物經(jīng)中央室進(jìn)入系統(tǒng)，并從中央室消除，在中央室與周邊室之間藥物進(jìn)行著可逆性的轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，周邊室的作用好似一個(gè)與中央室相連接的貯庫。例如，腦組織血流豐富，但它具有親脂性的屏障，對于脂溶性藥物．8有些藥物需要用三室模型來表征，它是二室模型的擴(kuò)展．即由中央室與兩個(gè)周邊室組成。藥物以很快的速度分布到中央室（第1室），以較慢的速度進(jìn)入淺外室（第2室），以很慢的速度進(jìn)入深外室（第3室），此處中央室模型與二室模型相同有些藥物需要用三室模型來表征，它是二室模型的擴(kuò)展．即由中央9淺外室為血流灌注較差的組織，又稱組織隔室，深外室為血流灌注很差的深組織，如骨骼、脂肪等，又稱深部組織隔室，也包括那些與藥物結(jié)合牢固的組織。與二室模型同樣，藥物消除僅發(fā)生在中央室。淺外室為血流灌注較差的組織，又稱組織隔室，深外室為血流灌注很10

從理論上講，藥物動力學(xué)可以建立任何多室模型，但從實(shí)用角度著．四室以上的模型很少見。從理論上講，藥物動力學(xué)可以建立任何多室模型，但從實(shí)用角度著11第三章多室模型第一節(jié)二室模型靜脈注射給藥第三章多室模型12一、模型的建立

雙室模型的藥物靜脈注射后，首先進(jìn)入中央室，然后逐漸向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)，在中央室與周邊室之間藥物進(jìn)行著可逆性的轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物在中央室按一級過程的消除，其體內(nèi)過程模型如圖（3-1-1）所示。一、模型的建立雙室模型的藥物靜脈注射后，首先進(jìn)入中央室，然13圖3-1-1雙室模型靜脈注射給藥示意圖中央室Vc,XcX0k12周邊室Xp,Vpk21k10圖3-1-1雙室模型靜脈注射給藥示意圖中央室X0k12周14圖中，為靜脈注射給藥劑量；為中央室的藥量；為周邊室的藥量；為藥物從中央室向周圍邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級速度常數(shù)；為藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級速度常數(shù)：為藥物從中央室消除的一級速反常數(shù)。圖中，為靜脈注射給藥劑量；為中央室的藥量；15

從圖中可以看出，任一時(shí)刻中央室藥物動態(tài)變化包括:①藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)②藥物從中央室消除③藥物從周邊室向中央室返回從圖中可以看出，任一時(shí)刻中央室藥物動態(tài)變化包括:16周邊室藥物動態(tài)變化包括:①藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)②藥物從周邊室向中央室返回周邊室藥物動態(tài)變化包括:17假如藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程均服從一級速度過程，即藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該室藥物濃度（或藥量）成正比．則各室藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)可用下列微分方程組定量描述。假如藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程均服從一級速度過程，即藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該室18第三章-多室模型靜脈注射課件19上述微分方程組采用拉氏變換或解線性方程組等方法可求得：（3-1-1）（3-1-2）上述微分方程組采用拉氏變換或解線性方程組等方法可求得：（3-20

稱為分布速度常數(shù)或快配置速度常數(shù)；β稱為消除速度常數(shù)或稱為慢配置速度常數(shù)。和分別代表著兩個(gè)指數(shù)項(xiàng)即分布相和消除相的特征，由模型參數(shù)（）構(gòu)成，可由下式表示：稱為分布速度常數(shù)或快配置速度常數(shù)；β稱為21（3-1-3）（3-1-4）（3-1-3）（3-1-4）22（3-1-5）（3-1-6）（3-1-5）（3-1-6）23由于中央室內(nèi)的藥量與血藥濃度之間存在如下關(guān)系：式中，為中室的表觀分布容積，將上式代入（3-1-1）式，得到血藥濃度的表達(dá)式如下：由于中央室內(nèi)的藥量與血藥濃度之間存在如下關(guān)系：式中，為中24（3-1-7）AB（3-1-7）AB25上式中，設(shè)（3-1-8）（3-1-9）上式中，設(shè)（3-1-8）（3-1-9）26將（3-1-8）和（3-1-9）代入（3-1-7）式中，得：（3-1-10）將（3-1-8）和（3-1-9）代入（3-1-7）式中，得：27三、參數(shù)計(jì)算1．基本參數(shù)的估算

欲掌握藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律，首先應(yīng)了解中央室內(nèi)藥物的量變關(guān)系，由（3-1-10）式可知，只要確定A,B,α,β這四個(gè)基本參數(shù)值．就可以確定藥物在中央室內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律。三、參數(shù)計(jì)算1．基本參數(shù)的估算28

根據(jù)（3-1-10）式，若以血藥濃度的對數(shù)對時(shí)間作圖，即作圖，將得到一條二項(xiàng)指數(shù)曲線，如下圖所示。根據(jù)（3-1-10）式，若以血藥濃度的對數(shù)對時(shí)間作圖，即作29

雙室模型靜脈注射血藥濃度-時(shí)間關(guān)系圖雙室模型靜脈注射血藥濃度-時(shí)間關(guān)系圖30

對（3-1-10）式應(yīng)用殘數(shù)法進(jìn)行分析，即可求出有關(guān)參數(shù)。則（3-1-10）式可簡化為：（3-1-11）對（3-1-10）式應(yīng)用殘數(shù)法進(jìn)行分析，即可求出有關(guān)參數(shù)。31兩邊取對數(shù)，得：（3-1-12）兩邊取對數(shù)，得：（3-1-12）32以作圖為一直線，即圖（3-1-1）中的尾端曲線，直線的斜率為，從斜率可求出β值。根據(jù)β值可求出消除相的生物半衰期為：（3-1-13）以作圖為一直線，即圖（3-1-1）中的尾端曲33將此直線外推至與縱軸相交，得截距為lgB,由其反對數(shù)值即可求出B。將（3-1-10）式進(jìn)行整理，得：（3-1-14）將此直線外推至與縱軸相交，得截距為lgB,由其反對數(shù)值即可34

式中，C為實(shí)測濃度，為外推濃度，為殘數(shù)濃度，即，以作圖．得到殘數(shù)線．（見圖3-1-1中曲線部分）。根據(jù)殘數(shù)線的斜率

式中，C為實(shí)測濃度，35和截距l(xiāng)gA即可求出和其分布相的半衰期可按下式求出：（3-1-15）和截距l(xiāng)gA即可求出和其分布相的半衰期可按下式求出：（3-136

因此，根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)值．采用殘數(shù)法可求出混雜參數(shù)，借助于電于計(jì)算機(jī)程序，直接對“血藥濃度－時(shí)間”數(shù)據(jù)，采用非線性最小二乘法回歸分析求出以上混雜參數(shù)，或模型參數(shù)。因此，根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)值．采用殘數(shù)法可求出混雜參數(shù)37

應(yīng)該注意的是：在分布相時(shí)間內(nèi)．若取樣太遲太少，可能看不到分布相而將雙室模型當(dāng)成單室模型處理。這一點(diǎn)，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須慎重考慮。應(yīng)該注意的是：在分布相時(shí)間內(nèi)．若取樣太遲太少，可能看不到分382.模型參數(shù)的求法根據(jù)（3-1-10）式，又因?yàn)椋?-1-16）2.模型參數(shù)的求法根據(jù)（3-1-10）式，又因?yàn)椋?-1-139又因?yàn)橛忠驗(yàn)?0代入（3-1-9）式中，得：（3-1-17）代入（3-1-9）式中，得：（3-1-17）41由此得出：將求出的值代入（3-1-6）式中，可求出中央室的消除速度常數(shù)．即：（3-1-18）（3-1-19）由此得出：將求出的值代入（3-1-6）式中，可求42（3-1-5）式（3-1-20）（3-1-5）式（3-1-20）43這些藥動學(xué)模型參數(shù)均求出后，則該藥物在體內(nèi)的藥物