如何有效使用卓樂定膠囊

如何有效使用齊拉西酮

合肥市精神病醫(yī)院

李文飛內(nèi)容換藥方案以及對患者的益處長程療效食物對齊拉西酮生物利用度的影響齊拉西酮的量-效關(guān)系藥代動力學(xué)參數(shù)半衰期(t1/2)7h達(dá)峰時間6-8h達(dá)穩(wěn)態(tài)時間1-3天生物利用度60%**20mg與餐同服TandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.cSummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.與餐同服時，齊拉西酮的吸收最高可增加1倍GandelmanK,etal.JClinPsychiatry2009;70(1):58-62.與餐同服可使齊拉西酮被充分吸收方法：15例患者隨機(jī)分為6組，在不同膳食條件下口服齊拉西酮結(jié)果：低熱量膳食(250千卡)比中、高熱量膳食的血藥濃度低60%-90%，接近于空腹?fàn)顟B(tài)膳食中的脂肪含量對齊拉西酮的吸收沒有顯著影響中、高熱量的膳食條件下，齊拉西酮血藥濃度比低熱量膳食和空腹?fàn)顟B(tài)下更穩(wěn)定高熱量低脂肪高熱量高脂肪中熱量高脂肪低熱量高脂肪低熱量低脂肪空腹齊拉西酮血藥濃度(ng/mL)時間(小時)圖1.在不同膳食條件下，齊拉西酮的平均血藥濃度隨時間的變化a

a水平虛線對應(yīng)腦內(nèi)D2受體占有率為60%時齊拉西酮的血藥濃度與餐同服可使齊拉西酮被充分吸收CitromeL.AdvTher2009;26(8):739-748.食物可增加齊拉西酮的生物利用度齊拉西酮必須與食物同服以達(dá)到有效癥狀控制所需的血藥濃度劑量加倍不能補(bǔ)償空腹服藥導(dǎo)致的生物利用度下降齊拉西酮口服劑量(mg/d)空腹服用齊拉西酮齊拉西酮與至少500千卡的食物同服圖1.空腹和進(jìn)食狀態(tài)下口服齊拉西酮模型圖齊拉西酮血藥濃度(曲線下面積比上時間曲線積)406080100120140160180200aa：達(dá)到最佳抗精神病療效所需的血藥濃度閾值需要多少食物？500千卡！1.楊月欣,王光亞,潘興昌.中國食物成分表.2002:35-173.2.CitromeL.AdvTher2009;26(8):739-748.

日常早餐經(jīng)常不夠500千卡2零食通常不夠500千卡2因此齊拉西酮應(yīng)與午餐和晚餐同服2表1.常見食物及其熱量計(jì)數(shù)，所有單個食物都少于500千卡，單獨(dú)服用不足以確保齊拉西酮的最佳吸收食物近似千卡值(每100克)1米飯饅頭面條煎餅?zāi)旮庑∶字嗉t薯豆?jié){火腿腸醬牛肉豬蹄烤羊肉串咸鴨蛋脫脂酸奶香蕉蘋果116208109336154469914212246260206190579152---這一結(jié)論來自于臨床研究的直接結(jié)果，具體的原因尚不清楚，各種推測還處于假說階段目前，主要的假說有以下2種：1）化合物的酸根（鹽酸齊拉西酮）導(dǎo)致的結(jié)果;2）飲食能夠增加藥物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)速度，從而增加了藥物的生物利用度為什么與餐同服能夠

增加齊拉西酮的生物利用度？?“齊拉西酮與餐同服能夠增加生物利用度”美國使用齊拉西酮的劑量趨勢：治療精神分裂癥和雙相障礙(門診醫(yī)保患者)CitromeL,etal.SchizophrRes2009;108(1-3):238-244.起始劑量a(日劑量)2001每日結(jié)束劑量a2005日常劑量每月變化值b起始劑量a(日劑量)2001每日結(jié)束劑量a2005日常劑量每月變化值b阿立哌唑e20.9419.30-0.033618.2116.08-0.0547奧氮平d16.0717.880.045213.2515.920.0404喹硫平d358.83382.560.3786304.92302.650.0026利培酮d4.344.15-0.00453.362.81-0.0111齊拉西酮c112.08138.320.648593.31113.290.5572精神分裂癥雙相障礙美國使用齊拉西酮治療精神分裂癥

住院患者的劑量趨勢：對齊拉西酮劑量的研究從2001年齊拉西酮上市開始一直持續(xù)到2006年底。研究所使用的數(shù)據(jù)庫是紐約州精神病院數(shù)據(jù)系統(tǒng)，該系統(tǒng)中包含每一位住院患者的個人信息和處方信息。該項(xiàng)目由紐約州精神衛(wèi)生辦公室(NewYorkStateOfficeofMentalHealth)負(fù)責(zé)平均日治療劑量一直在增加有公立醫(yī)院入院史的精神分裂癥患者接受較高劑量齊拉西酮治療的可能性更大齊拉西酮處方率高的臨床醫(yī)生更傾向于處方較高劑量的齊拉西酮CitromeL,etal.JClinPsychiatry2009;70(7):975-982.歐盟：口服齊拉西酮治療精神分裂癥和雙相障礙躁狂的劑量滴定方法ZiprasidonePrescribingInformation.Pfizer.治療精神分裂癥所需劑量初始劑量80mg/d；第3天可增加劑量治療雙相障礙躁狂所需劑量初始劑量80mg/d；第2天加量至120-160mg/d

目標(biāo)劑量與食物同服，每天2次食物可增加齊拉西酮的吸收至2倍

通常的起初劑量（mg/d）平均值（范圍）劑量增加的時間間隔通常增加的劑量通常起初的目標(biāo)劑量范圍（mg/d）低平均值（范圍）高平均值（范圍）阿立哌唑10（5-15）1周5(或10mg)10(10-15)25(20-30)奧氮平10（5-15）1周5mg10(7.5-12.5)22.5(20-30)喹硫平150(50-250)3天（寬范圍）150mg（寬范圍）300（寬范圍）800(600-1000)利培酮1.5(1-2)1周（寬范圍）1.5mg（寬范圍）2（1-3）6(5-8)齊拉西酮60(40-100)四天40或60mg100(60-140)200(160-240)首發(fā)患者的用藥起始劑量及滴定齊拉西酮：固定劑量研究中的BPRS變化CitromeL,etal.SchizophrRes2009;111(1-3):39-45.-7.793-8.513-9.096-12.009-5.1P=0.038P=0.018P=0.009P<0.00140mg/d80mg/d120mg/d160mg/dN=184N=151N=117N=103齊拉西酮安慰劑N=265BPRS總分的最小二乘法變化齊拉西酮：固定劑量研究中的全因停藥率CitromeL,etal.SchizophrRes2009;111(1-3):39-45.研究持續(xù)時間(天)持續(xù)治療的患者概率安慰劑(n=273)齊拉西酮40mg/d(n=186)齊拉西酮80mg/d(n=154)齊拉西酮120mg/d(n=125)齊拉西酮160mg/d(n=104)實(shí)際生活中，患者接受齊拉西酮120-160mg/d治療的停藥率顯著低于接受低劑量治療患者CitromeL,etal.SchizophrRes2009;115(2-3):115-120.時間(天)精神分裂癥/分裂情感障礙停藥概率齊拉西酮20-80mg/d齊拉西酮81-119mg/d齊拉西酮120-160mg/d實(shí)際生活中，患者接受齊拉西酮120-160mg/d治療的停藥率顯著低于接受低劑量治療患者CitromeL,etal.SchizophrRes2009;115(2-3):115-120.時間(天)雙相障礙停藥概率齊拉西酮20-80mg/d齊拉西酮81-119mg/d齊拉西酮120-160mg/d換藥方案WeidenP.JPsychopharm20(1):104-118,2006.時間時間時間治療劑量治療劑量治療劑量換藥前藥物換藥后藥物a)突然停藥b)交叉換藥c)延緩?fù)Ｋ?/p>

容易理解潛在的停藥或癥狀反彈風(fēng)險

擔(dān)心耐受性時可采用此方法潛在的精神癥狀惡化風(fēng)險

擔(dān)心療效時有用潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險換用齊拉西酮：潛在益處CitromeL,StroupTS.IntJClinPract.2006;60(8):933-940.齊拉西酮StroupTS,etal.AmJPsychiatry.2006;163(4):611-622;CitromeL.JClinPsychiatry.2007;68(suppl12):12-17;*N=61，不計(jì)算統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅顯示NNT與齊拉西酮的相對關(guān)系奧氮平喹硫平利培酮CATIE：在1期研究中體重減少>7%的患者與體重增加>7%的患者*

42%0%7%20%NNT5NNT3NNT3平均改善比例

＊所有患者的全部療效變量自基線(換用齊拉西酮前)至終點(diǎn)(換用齊拉西酮(6周后)的改善百分比均值(LOCF)WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry2003;64(5):580-588*P<.05vs基線,**P<.01vs基線,?P<.005vs基線,??P<.0001vs基線,BPRSd：來自PANSS量表的簡明精神病量表；LOCF：末次觀測結(jié)轉(zhuǎn)法；PANSS：陽性與陰性癥狀量表基線(傳統(tǒng)抗精神病藥)至終點(diǎn)(齊拉西酮)(N=101)基線(奧氮平)至終點(diǎn)(齊拉西酮)(N=101)基線(利培酮)至終點(diǎn)(齊拉西酮)(N=56)

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?PANSS陽性亞量表分PANSS總分BPRSd評分PANSS陰性亞量表分換用齊拉西酮：潛在益處3個針對門診患者的開放、換藥研究發(fā)現(xiàn)，因抗精神病藥物療效或耐受性欠佳而換用齊拉西酮的患者，其特定的獲益取決于換藥前所使用的抗精神病藥物種類舉例來說，最大的平均體重下降出現(xiàn)在從奧氮平換藥的患者中，其次為從利培酮換藥患者，從第一代抗精神病藥換藥患者中出現(xiàn)了不顯著的體重增加研究還發(fā)現(xiàn)，泌乳素水平下降出現(xiàn)在從利培酮換藥患者中，錐體外系癥狀改善出現(xiàn)在從第一代抗精神病藥或利培酮換藥患者中WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23(6):595-600;WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry2003;64(5):580-588換用齊拉西酮：不良反應(yīng)與齊拉西酮相關(guān)的三種最常見不良反應(yīng)是：失眠(21%-42%)、嗜睡(14%-26%)以及焦慮(19%-21%)

失眠最常見于從奧氮平換藥患者1

齊拉西酮低劑量治療可能會出現(xiàn)激越，建議醫(yī)生增加齊拉西酮劑量至少到120mg/d，最好加量至160mg/d2不良反應(yīng)通常為輕到中度1

因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率相對較低(從第一代抗精神病藥、奧氮平和利培酮換藥的停藥率分別為11%、6%和9%)1WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23(6):595-600.ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.換用齊拉西酮：聯(lián)用勞拉西泮聯(lián)用勞拉西泮為臨床常用方法，應(yīng)用于26.9%從傳統(tǒng)抗精神病藥換藥患者，39.4%從奧氮平換藥患者，22.4%從利培酮換藥患者，相對應(yīng)的基線應(yīng)用率分別為12.0%、18.3%和13.8%

勞拉西泮的最高使用率是在換藥的第1周和研究結(jié)束時的第6周，大部分患者服用一次即可(5.6%從傳統(tǒng)抗精神病藥換藥患者，8.7%從奧氮平換藥患者，但10.3%從利培酮換藥患者仍需聯(lián)用勞拉西泮)WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23(6):595-600;WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry2003;64(5):580-588療效依從性/持續(xù)性耐受性和安全性LehmanAF,etal.AmJPsychiatry.2004;161(2suppl):1-56.SwartzMS,etal.SchizophrBull.2003;29(1):33-43.LiebermanJA,etal.NEnglJ