耐藥結(jié)核化療指南

耐藥結(jié)核化學(xué)治療

指南德陽市人民醫(yī)院感染科耐藥結(jié)核化療指南第1頁概念單耐藥：結(jié)核病患者感染MTB經(jīng)體外證實對1種抗結(jié)核藥品耐藥多耐藥：結(jié)核病患者感染MTB經(jīng)體外證實對1種以上抗結(jié)核藥品耐藥，但不包含同時耐異煙肼、利福平耐藥結(jié)核化療指南第2頁概念耐多藥：結(jié)核病患者感染MTB經(jīng)體外證實最少同時對異煙肼、利福平耐藥廣泛耐藥：結(jié)核病患者感染MTB經(jīng)體外證實除最少同時對異煙肼、利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類藥品產(chǎn)生耐藥，以及3種二線抗結(jié)核注射藥品(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中最少1種耐藥耐藥結(jié)核化療指南第3頁抗結(jié)核藥品分組耐藥結(jié)核化療指南第4頁異煙肼（H）作用機制：可能是抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸合成而使細(xì)胞壁破裂特點：對生長旺盛MTB呈殺菌作用，對靜止期MTB僅有抑菌作用易滲透吞噬細(xì)胞，對細(xì)胞內(nèi)外MTB都有殺菌作用，稱之為全效殺菌藥耐藥性最不穩(wěn)定，即便在耐藥情況下仍含有一定抗結(jié)核作用，并可延緩或預(yù)防MTB對其它抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性耐藥結(jié)核化療指南第5頁吡嗪酰胺（Z）作用機制：可能與吡嗪酸相關(guān)，吡嗪酰胺進入MTB菌體內(nèi)，經(jīng)過轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用；吡嗪酰胺與煙酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，經(jīng)過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止其脫氫作用，妨礙MTB對氧利用而影響細(xì)菌正常代謝，造成細(xì)菌死亡特點：對MTB抑制或殺滅作用，取決于藥品濃度和細(xì)菌敏感度；抗菌活性受pH值影響很大，酸性環(huán)境(pH≤5.6)能增強其抗菌作用；吡嗪酰胺與其它抗結(jié)核藥品無交叉耐藥耐藥結(jié)核化療指南第6頁乙胺丁醇（E）作用機制：乙胺丁醇可滲透分枝桿菌體內(nèi)干擾RNA合成，從而抑制細(xì)菌繁殖，不過作用機制還未完全說明特點：乙胺丁醇在pH中性環(huán)境中作用最強；為抑菌藥，僅對生長繁殖期MTB有作用，其對MTB細(xì)胞壁破壁作用有效地促進了其它藥品進入細(xì)菌體內(nèi)速度，提升了細(xì)胞內(nèi)藥品濃度，與其它一線抗結(jié)核藥品有協(xié)同作用，且可延緩其它藥品耐藥性產(chǎn)生，對靜止期細(xì)菌幾乎無影響；未發(fā)覺與其它抗結(jié)核藥品有交叉耐藥性耐藥結(jié)核化療指南第7頁利福平（R）作用機制：利福平與依賴于DNARNA多聚酶β亞單位牢靠結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA合成，預(yù)防該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程特點：利福平為脂溶性，易進入細(xì)胞內(nèi)殺滅其中敏感細(xì)菌，對革蘭陽性、陰性菌和MTB等都有抗菌活性。單獨使用可能快速產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，故必須與其它抗結(jié)核藥品適用耐藥結(jié)核化療指南第8頁利福噴丁（Rft）作用機制：利福噴丁作用機制同利福平特點：利福噴丁體內(nèi)外抗菌活性強于利福平，而且有長期有效作用，更適合在醫(yī)務(wù)人員直接觀察下間歇短程化療。以相同劑量利福噴丁每七天1次用藥，可取得與利福平每七天6次用藥相同療效；單獨使用多產(chǎn)生耐藥性；利福噴丁與利福平呈交叉耐藥使用方法及用量：60Omg或450mg每七天1～2次頓服，兒童口服量酌減耐藥結(jié)核化療指南第9頁利福布汀（Rfb）作用機制：主要是抑制DNA依賴性RNA多聚酶，作用機制尚不完全明確特點：利福布汀含有高親脂性，在組織細(xì)胞內(nèi)易吸收使用方法及用量：推薦劑量為300mg，qd注意事項：艾滋病合并活動性結(jié)核病患者，因為利福布汀不能用于預(yù)防鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合菌群，易造成MTB對利福布汀和利福平產(chǎn)生耐藥耐藥結(jié)核化療指南第10頁鏈霉素（S）作用機制：鏈霉素主要作用于MTB核糖體，誘導(dǎo)遺傳密碼錯讀，抑制信使RNA轉(zhuǎn)譯，干擾轉(zhuǎn)譯過程中校對，從而抑制蛋白質(zhì)合成特點：鏈霉素屬氨基糖苷類抗生素，對MTB呈強抑菌作用，高濃度時有殺菌作用。堿性環(huán)境可增強其抗菌作用，在抗結(jié)核注射劑中，鏈霉素抗結(jié)核活性最強不良反應(yīng)：口唇麻木、肌肉抽搐；第Ⅷ腦神經(jīng)損害主要引發(fā)前庭功效障礙（眩暈、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)、步履蹣跚），其次是耳蝸損害（耳鳴、耳聾），此毒性常為永久性損傷，出現(xiàn)這類癥狀應(yīng)馬上停藥耐藥結(jié)核化療指南第11頁卡那霉素（Km）作用機制：經(jīng)過干擾蛋白質(zhì)合成阻止細(xì)菌生長特點：卡那霉素對MTB有殺菌作用，且對耐鏈霉素MTB依然敏感，主要用于治療對卡那霉素仍敏感復(fù)治、耐藥病例，需深部肌內(nèi)注射不良反應(yīng)：聽力減退、耳鳴等耳毒性，血尿、排尿次數(shù)或尿量降低、食欲減退和極度口渴等腎毒性及步履不穩(wěn)、眩暈、惡心或嘔吐發(fā)生率較高耐藥結(jié)核化療指南第12頁阿米卡星（Am）作用機制：經(jīng)過干擾蛋白質(zhì)合成阻止細(xì)菌生長特點：含有較強抗結(jié)核作用，主要用于鏈霉素耐藥者；阿米卡星和卡那霉素作用相同，二者含有完全交叉耐藥性，但前者對MTB殺菌活性更高，而不良反應(yīng)低于后者，所以在耐鏈霉素者中提倡選取阿米卡星，而非卡那霉素不良反應(yīng)：同鏈霉素注意事項：與卡那霉素有交叉耐藥；不宜用于孕婦及腎功效不良者；禁止靜脈推注給藥耐藥結(jié)核化療指南第13頁卷曲霉素（Cm）作用機制：機制尚不明確特點：對MTB含有殺菌作用，適合用于治療復(fù)治、耐藥結(jié)核病，對耐鏈霉素、卡那霉素或阿米卡星MTB依然敏感或部分敏感，是治療MDR-TB主要藥品之一。與卡那霉素有單向交叉耐藥不良反應(yīng)：血尿、尿量或排尿次數(shù)顯著增加或降低，食欲減退或極度口渴等注意事項：用藥期間應(yīng)進行電解質(zhì)、腎功效和尿常規(guī)檢驗?zāi)退幗Y(jié)核化療指南第14頁氟喹諾酮類藥品氧氟沙星（Ofx）左氧氟沙星（Lfx）莫西沙星（Mfx）加替沙星（Gfx）耐藥結(jié)核化療指南第15頁氟喹諾酮類藥品作用機制：對MTB含有不一樣程度殺菌活性，主要經(jīng)過作用于MTBDNA旋轉(zhuǎn)酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ)，阻止DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌特點：適合用于各類型復(fù)治、耐藥結(jié)核病治療，氟喹諾酮類藥品與現(xiàn)有其它抗結(jié)核藥品無交叉耐藥性不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，光敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)(肌腱)損害，心臟毒性和干擾糖代謝等作用強度：莫西沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星，加替沙星與莫西沙星效果相同，但對糖代謝影響大，棄用耐藥結(jié)核化療指南第16頁乙硫異煙胺（Eto）作用機制：是異煙酸衍生物，作用機制尚不清楚，可能抑制肽類合成特點：乙硫異煙胺對MTB有抑菌作用，抗菌活性僅為異煙肼1/10，對滲出性及干酪樣病變療效很好不良反應(yīng)：服藥后有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食和胃部不適等癥狀注意事項：20-30%患者可有肝損害，引發(fā)ALT/AST升高，并可發(fā)生黃疸；孕婦和12歲以下兒童禁用；大劑量可引發(fā)體位性低血壓耐藥結(jié)核化療指南第17頁丙硫異煙胺（Pto）作用機制：主要經(jīng)過妨礙MTB細(xì)胞壁合成而抑菌特點：是異煙酸衍生物，對MTB有抑菌作用，能抑制異煙肼在肝內(nèi)乙?；?，增加異煙肼抗結(jié)核作用適應(yīng)癥：適合用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病或用于不能使用其它藥品治療者，適合用于非結(jié)核分枝桿菌病治療不良反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及周圍神經(jīng)炎改變，精神憂郁等注意事項：慢性肝病患者、精神病患者和孕婦禁用；乙硫異煙胺和丙硫異煙胺含有完全性交叉耐藥性；丙硫異煙胺或乙硫異煙胺宜從小劑量(200mg)開始使用，3～5d后逐步加大至足量耐藥結(jié)核化療指南第18頁環(huán)絲氨酸（Cs）作用機制：經(jīng)過競爭性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成特點：對MTB有抑制作用，主要用于復(fù)治、耐藥、MDR和廣泛耐藥(XDR)結(jié)核病治療不良反應(yīng)：常見有焦慮、精神癥狀、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮度增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫動、神經(jīng)質(zhì)、多夢、情緒改變或精神改變、語言障礙和自殺傾向（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）注意事項：伴有腎臟疾病患者慎用，應(yīng)用時必須降低劑量；嚴(yán)重焦慮、精神抑郁或精神病患者、有癲癇發(fā)作史者及酗酒者禁用耐藥結(jié)核化療指南第19頁對氨基水楊酸鈉（PAS）作用機制：經(jīng)過對MTB葉酸合成競爭性抑制作用而抑制MTB生長繁殖特點：對MTB有抑菌作用，與異煙肼、鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用可加強后二者抗結(jié)核作用；與殺菌藥聯(lián)合有延緩耐藥產(chǎn)生作用，適合用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病不良反應(yīng)：胃腸道癥狀，肝臟損害，過敏反應(yīng)等PAS主要應(yīng)用價值在于不但本身能抑制MTB，還能夠預(yù)防耐異煙肼菌群產(chǎn)生，是異煙肼有效聯(lián)用藥品。PAS和異煙肼聯(lián)合應(yīng)用不但可能對耐異煙肼菌株有效，還能夠預(yù)防耐藥深入加劇耐藥結(jié)核化療指南第20頁氨硫脲（Thz）作用機制：對MTB含有抑菌作用，可能與其妨礙分枝桿菌核酸合成以及與銅生成一個活性復(fù)合物相關(guān)特點：抗菌作用遜于PAS，單用耐藥率高，氨硫脲抗結(jié)核活性相對較弱，且與硫胺類(乙硫異煙胺、丙硫異煙胺)有交叉耐藥性不良反應(yīng)：氨硫脲不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，劑量＞100mg/d不良反應(yīng)發(fā)生率為68％，劑量＜100mg/d不良反應(yīng)發(fā)生率為26％，易出現(xiàn)惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸道反應(yīng)注意事項：氨硫脲可引發(fā)嚴(yán)重藥品性皮炎，尤其在HIV陽性患者中常見，甚至可引發(fā)史-約綜合征及死亡；可加重對前庭毒性作用，不宜與鏈霉素適用耐藥結(jié)核化療指南第21頁療效尚不確切抗結(jié)核藥品氯法齊明（Fz）利奈唑胺（Lzd）阿莫西林克拉維酸鉀（AmxClv）新大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素）亞胺培南（imipenem）耐藥結(jié)核化療指南第22頁正在研究開發(fā)抗結(jié)核藥品泰利霉素二芳基喹啉類藥品硝基咪唑吡喃類藥品二胺類藥品吡咯類化合物耐藥結(jié)核化療指南第23頁用藥方法兩階段用藥法：是一個將化療全程分為強化和鞏固2個治療階段用藥方法，又稱之為二步治療；耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB強化期用藥得到深入加強，突出表現(xiàn)在第1階段延長并同期長時間使用注射用抗結(jié)核藥品間歇療法與每日用藥：抗生素后效應(yīng)和藥品作用后所產(chǎn)生細(xì)菌延緩生長久是抗結(jié)核藥品間歇使用理論基礎(chǔ)；標(biāo)準(zhǔn)上不推薦在MDR-TB化療過程中采取間歇療法，而提議每日用藥，注射用藥例外耐藥結(jié)核化療指南第24頁用藥方法頓服與分次服用：絕大多數(shù)口服抗結(jié)核藥品為濃度依賴型藥品，應(yīng)采取頓服法，注射制劑也是這么，強調(diào)1日量1次注入，以求到達最正確殺菌血藥濃度逐步增量用藥：部分耐藥結(jié)核病患者對一些抗結(jié)核藥品有嚴(yán)重消化道反應(yīng)，如丙硫異煙胺、乙硫異煙胺等耐藥結(jié)核化療指南第25頁化療方案設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)方案中最少選擇4種以上有效藥品組成方案治療MDR-TB藥品品種應(yīng)到達5種或以上應(yīng)以二線注射劑和氟喹諾酮類藥品各1種為關(guān)鍵，配以2-3種口服二線藥和尚敏感一線藥組成方案未取得藥敏試驗結(jié)果前，應(yīng)依據(jù)患者既往用藥史，選擇未曾應(yīng)用或預(yù)計敏感藥組成方案，待取得藥敏試驗結(jié)果后，再以藥敏結(jié)果為依據(jù)調(diào)整方案耐藥結(jié)核化療指南第26頁化療方案設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)方案中需包含1種敏感注射劑，耐藥結(jié)核病最少連續(xù)應(yīng)用3個月，MDR-TB和XDR-TB分別最少連續(xù)應(yīng)用6和12個月在1～4組抗結(jié)核藥品不足以組成有效耐藥結(jié)核病化療方案時，可考慮選擇第5組藥品組成有效方案耐單藥和多耐藥結(jié)核病治療總療程9～18個月(注射期3個月，繼續(xù)期6～15個月)MDR-TB和XDR-TB需24個月或以上(注射期6～12個月，繼續(xù)期18～24個月)耐藥結(jié)核化療指南第27頁化療方案設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)耐藥結(jié)核病治療方案分2個階段，第1階段為注射期，第2階段為非注射期全程采取每日用藥法，為降低二線口服藥胃腸道反應(yīng)，提升患者可接收性，可采取1日量分次服使用方法；長時間使用注射劑或在藥品毒性增加情況下，可考慮采取每七天3次間歇療法實施全程督導(dǎo)下化學(xué)治療管理（DOT）耐藥結(jié)核化療指南第28頁藥品選擇口服二線藥品中以選擇PAS為佳，其次為丙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸，2聯(lián)時選丙硫異煙胺+環(huán)絲氨酸或PAS+環(huán)絲氨酸，3聯(lián)時PAS+丙硫異煙胺+環(huán)絲氨酸同一類藥品不能在同一方案中聯(lián)合使用對利福平耐藥單耐藥結(jié)核病、MDR-TB和XDR-TB，標(biāo)準(zhǔn)上不選擇利福類藥品；氟喹諾酮類藥品首選左氧氟沙星，XDR-TB可選取莫西沙星含有雙向交叉耐藥抗結(jié)核藥品：卡那霉素和阿米卡星、乙硫異煙胺和丙硫異煙胺以及環(huán)絲氨酸和特立齊酮等耐藥結(jié)核化療指南第29頁藥品選擇選擇藥品需足量使用，胃腸道反應(yīng)較大藥品可從低劑量開始，采取遞增方法在2周內(nèi)到達足量關(guān)于Pa選擇應(yīng)用問題：Pa（4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸鹽）是PAS和異煙肼化合物，鑒于我國口服二線抗結(jié)核藥品品種較少，在組成耐藥結(jié)核病化療方案有困難時，可考慮應(yīng)用該藥組成方案耐藥結(jié)核化療指南第30頁耐藥結(jié)核病化療方式標(biāo)準(zhǔn)化治療經(jīng)驗治療個體化治療耐藥結(jié)核化療指南第31頁耐藥結(jié)核病化療實施步驟無藥敏結(jié)果就診者：馬上送檢痰MTB培養(yǎng)、菌種判定和藥品敏感試驗依據(jù)既往用藥種類、用藥總量和聯(lián)適用藥情況，采取未曾應(yīng)用過藥品和預(yù)計可能敏感藥、設(shè)計經(jīng)驗治療方案給予治療，或依據(jù)當(dāng)?shù)啬退幷{(diào)查資料采取標(biāo)準(zhǔn)化治療方案取得藥敏試驗結(jié)果后，依據(jù)其結(jié)果調(diào)整化療方案即采取個體化方案治療耐藥結(jié)核化療指南第32頁耐藥結(jié)核病化療實施步驟有藥敏結(jié)果就診者：對已經(jīng)有藥敏結(jié)果者，依據(jù)其藥敏結(jié)果初步確定耐藥種類。確定是否適合標(biāo)準(zhǔn)化方案或需要重新選擇敏感藥和未曾應(yīng)用藥品，設(shè)計治療方案給予治療即經(jīng)驗治療同時再次送檢痰MTB培養(yǎng)和藥品敏感試驗。目標(biāo)是驗證以往藥敏結(jié)果和發(fā)覺新藥品耐藥取得藥敏試驗結(jié)果后，依據(jù)其結(jié)果確定繼續(xù)采取原方案或調(diào)整個體化方案治療耐藥結(jié)核化療指南第33頁單耐和多耐藥品選擇標(biāo)準(zhǔn)盡可能選擇敏感藥品耐異煙肼或耐利福平者，依據(jù)病情可選擇氟喹諾酮中氧氟沙星或左氧氟沙星耐鏈霉素者可選取乙胺丁醇替換，也可選擇1種二線注射劑藥品注射劑最少應(yīng)用3個月，耐3～4種藥品者需用6個月PAS、吡嗪酰胺和阿米卡星可全療程應(yīng)用單耐利福平者療程普通為12個月，單耐其它藥品者療程最少9個月，耐2種藥品者療程為12個月，耐3～4種藥品者療程最少18個月對病變廣泛者宜同時選擇氟喹諾酮類藥品和注射劑，或適當(dāng)延長療程耐藥結(jié)核化療指南第34頁單耐和多耐藥品治療方案耐1種藥品：單耐異煙肼推薦方案：3RZSE±Ofx(Lfx)/6RZE±Ofx（Lfx）耐1種藥品：單耐利福平推薦方案：3HZSE±Ofx(Lfx)/9EHZ±Ofx(Lfx)耐2種藥品：含異煙肼耐藥者推薦方案：3ROfx(Lfx)Am(Km)E±Z/9ROfx(Lfx)E±Z耐2種藥品：含利福平耐藥者推薦方案：3HOfx(Lfx)Am(Km)E±Z/9HOfx(Lfx)E±Z耐3-4種藥品推薦方案：6R(H)ofx(Lfx)Am(Km)Z±PAS/12R(H)Ofx(Lfx)Z±PAS耐藥結(jié)核化療指