alk抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

alk抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

分子精準(zhǔn)治療是腫瘤現(xiàn)階段最理想的治療方向。目前，有明確的表皮生長因子受體（egfr）和間諜活動性腫瘤激酶（alk）是肺癌最有效的治療目標(biāo)。相關(guān)研究表明,人類腫瘤中最常見的基因組ALK異常是染色體重排,其導(dǎo)致了融合基因的產(chǎn)生。針對ALK融合蛋白和組成性活化單位的靶向治療已在多種惡性腫瘤的治療中取得了良好療效。此外,由于ALK在成人組織中并未廣泛表達(dá),因此靶向阻斷ALK功能的治療毒性較低。但仍有部分患者對ALK抑制劑存在耐藥。根據(jù)ALK信號致癌作用的存在與否,大部分耐藥機(jī)制可分為ALK依賴型和ALK非依賴型。1alk和腫瘤1.1轉(zhuǎn)錄激活因子ALK是一種受體酪氨酸激酶,屬于胰島素受體超家族,與白細(xì)胞酪氨酸激酶具有高度同源性ALK可激活多個細(xì)胞內(nèi)信號通路,包括磷脂酶Cγ,JAK激酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription-3,STAT3)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)等,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)化及抗細(xì)胞凋亡1.2tpm3/4-alk融合基因NPM1是1994年第一個被證實(shí)在ALCL細(xì)胞系中與ALK融合的基因。此后,在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了其余ALK融合基因。在臨床前模型包括轉(zhuǎn)基因小鼠中已證實(shí)ALK基因重組可作為腫瘤驅(qū)動因素在大多數(shù)ALCL病例中,ALK是通過染色體重排激活的。ALCL是一種T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤,ALK基因異常在該病中較為常見。多達(dá)50%的成人ALCL患者為ALK陽性,高達(dá)90%的ALCL兒科患者為ALK陽性炎性肌成纖維細(xì)胞瘤(inflammatorymyofibroblastictumors,IMTs)是軟組織間質(zhì)腫瘤。50%的IMTs染色體2p23區(qū)域發(fā)生易位,存在TPM3/4-ALK融合基因。其他與ALK融合的基因(包括TPM4、CLTC、CARS及RANBP2)在IMTs中發(fā)生率較低。約2.2%的甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcancer,PTC)患者發(fā)生ALK易位1.3alk基因檢測多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)ALK基因擴(kuò)增,然而ALK基因擴(kuò)增或拷貝數(shù)增加并不總是對應(yīng)ALK蛋白高表達(dá)或下游信號增強(qiáng)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系和原發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織顯示ALK基因擴(kuò)增,引起ALK蛋白過表達(dá),促進(jìn)腫瘤的發(fā)生研究發(fā)現(xiàn),NSCLC患者中約10%(11/107)存在ALK基因擴(kuò)增,63%(68/110)存在ALK基因拷貝數(shù)增加。ALK基因拷貝數(shù)增加僅存在于一小部分細(xì)胞中,且與組織中ALK表達(dá)的增加無關(guān),并非腫瘤的重要驅(qū)動事件約11%的食管癌患者存在ALK基因擴(kuò)增2治療alk重排的計(jì)劃靶點(diǎn)ALK融合蛋白和ALK酪氨酸激酶是所有存在ALK重排的惡性腫瘤的治療靶點(diǎn)。此外,考慮到ALK在成人組織中并無廣泛表達(dá),因此靶向ALK的治療毒性作用可能較小。2.1alk陽性nsclc的耐藥克唑替尼是治療ALK依賴的NSCLC中引入的第一個ALK抑制劑,是一種口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,作用于ALK、c-MET和ROS1。Ⅰ期結(jié)果顯示,在接受克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者中,總客觀緩解率(objectiveresponserate,ORR)為57%然而,仍有一些患者對克唑替尼治療無效,甚至一些最初有效的患者也會在12~13個月內(nèi)出現(xiàn)耐藥?？诉蛱婺嶂委熀笞畛Ｒ姷膹?fù)發(fā)部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng),由于P-糖蛋白流出導(dǎo)致該部位的藥物積累較少。克唑替尼的耐藥機(jī)制分為ALK依賴和非依賴兩種途徑,ALK激酶域的變異(1174L、F1174C、L1196M、I1171T、G1202R、S1206Y、G1269S及G1269A)或ALK基因擴(kuò)增2.3艾樂替尼和克唑替尼的治療效果對比艾樂替尼是第2代ALK抑制劑,可抑制克唑替尼獲得性耐藥突變,包括L1196M、F1174L、R1275Q及C1156Y兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行艾樂替尼作為ALK陽性NSCLC患者一線治療藥物的探討。J-ALEX試驗(yàn)比較了艾樂替尼和克唑替尼治療ALK陽性晚期NSCLC患者的療效,結(jié)果顯示,接受艾樂替尼的患者較克唑替尼的中位PFS更長。與克唑替尼組(52%)相比,艾樂替尼組的3~4級不良反應(yīng)減少(27%)2.4替尼、勞拉替尼及布加替尼其他ALK抑制劑也在開發(fā)中,如恩曲替尼、勞拉替尼及布加替尼,后者最近獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)最近發(fā)表了勞拉替尼治療ALK或ROS1陽性患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)2.5間接靶向alk除了用特定的抑制劑阻斷ALK,還有一些藥物策略可以間接靶向ALK。熱休克蛋白作為一種伴侶蛋白,可以穩(wěn)定包括ALK在內(nèi)的多種蛋白。臨床前研究發(fā)現(xiàn),在克唑替尼耐藥的腫瘤模型中,抑制熱休克蛋白HSP90具有療效3alk耐藥突變截至目前,最理想的ALK抑制劑仍有待研究。不同ALK抑制劑之間的選擇可能取決于治療過程中發(fā)生的ALK耐藥突變,持續(xù)監(jiān)測耐藥突變對于ALK抑制劑治療策略的有效實(shí)施至關(guān)重要,定義NSCLC的腫瘤基因組圖譜對ALK陽性肺癌患者個體化