常規(guī)劑量瑞替普酶治療急性心肌梗死安全性觀察

常規(guī)劑量瑞替普酶治療急性心肌梗死安全性觀察

瑞替布酶（派通欣）是一種組織纖溶酶原激生劑的突變劑。屬于第三類溶菌酶。與之前的組織纖溶酶原激生劑（tpa）相比，血漿半衰期顯著延長(zhǎng)。使用時(shí)，可輕松靜脈注射30分鐘兩次。由于中國(guó)人體質(zhì)量較歐美國(guó)家偏低,許多人對(duì)采用常規(guī)劑量(10U+10U)瑞替普酶的安全性存有顧慮。瑞替普酶治療AMI有效性及安全性的Ⅱ期隨機(jī)、平行、臨床對(duì)照研究為一多中心研究1分組、給藥與試驗(yàn)方法1.1病例選擇2001年11月至2002年5月,全國(guó)共有15家醫(yī)院203例AMI患者參加該臨床試驗(yàn)。入選條件:①胸痛持續(xù)≥30分鐘,心電圖ST段在2個(gè)或2個(gè)以上肢體導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.1mV,或在相鄰2個(gè)或2個(gè)以上胸前導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.2mV;②年齡≤75歲,性別不限;③距離發(fā)病在6小時(shí)以內(nèi),若患者來(lái)院時(shí)已是發(fā)病后的6~12小時(shí),心電圖ST段抬高仍然明顯,伴有或不伴有嚴(yán)重胸痛者仍可入選;④無(wú)溶栓禁忌證,患者家屬同意并簽字。采用多中心、平行、隨機(jī)、對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì),將203例AMI患者隨機(jī)分為瑞替普酶組103例與阿替普酶(艾通立)組100例,入選患者均完成試驗(yàn),無(wú)中途退出試驗(yàn)者。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均1.2試驗(yàn)方法1.2.1藥品來(lái)源瑞替普酶由愛(ài)德生物技術(shù)發(fā)展(中國(guó))有限公司提供;阿替普酶由德國(guó)BoehringerMannheim(BM)公司生產(chǎn)。1.2.2給藥方法①瑞替普酶每次10U靜脈注射(靜脈注射的時(shí)間不短于2分鐘);30分鐘后重復(fù)上述劑量1次。②阿替普酶首先靜脈注射15mg,隨后30分鐘內(nèi)靜脈滴注50mg,最后的60分鐘內(nèi)靜脈滴注35mg,總劑量100mg,持續(xù)90分鐘。1.2.3溶栓輔助治療給予瑞替普酶和阿替普酶溶栓藥物的同時(shí),給予肝素75U/kg,靜脈注射。溶栓結(jié)束后繼續(xù)使用肝素持續(xù)靜脈滴注48小時(shí),維持活化部分凝血激酶時(shí)間(APTT)于正常對(duì)照的1.5~2.0倍(50~75秒)。在溶栓開(kāi)始前即刻嚼服阿司匹林300mg,以后每日150mg,出院后長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林,劑量為每日75mg。其他藥物,如硝酸鹽類、β受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等均按需要常規(guī)使用。1.3試驗(yàn)觀察指標(biāo)溶栓后5周發(fā)生:①各種原因?qū)е碌乃劳?②心力衰竭、心源性休克和再發(fā)心肌梗死等并發(fā)癥;③出血、寒戰(zhàn)、發(fā)熱和低血壓等各種不良事件。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(22.1住院期間死于心肌梗死并發(fā)癥入院時(shí)瑞替普酶組和阿替普酶組心源性休克、嚴(yán)重心律失常及心功能不全的發(fā)生率是相似的,兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。2.2結(jié)果病例對(duì)照至35天隨訪結(jié)束時(shí),瑞替普酶組死亡7例(6.8%),其中心源性死亡6例(心臟破裂2例、嚴(yán)重心律失常猝死3例、心力衰竭1例),非心源性死亡1例(缺血性腦卒中),6例死亡患者均與溶栓藥物瑞替普酶無(wú)直接關(guān)系;阿替普酶組死亡9例(9.0%),其中心源性死亡5例(心源性休克或泵衰竭1例、嚴(yán)重心律失常猝死4例),非心源性死亡4例(腦出血2例、缺血性腦卒中1例、穿刺部位出血死亡1例),其中2例腦出血和1例穿刺部位所導(dǎo)致的死亡認(rèn)為與溶栓藥物阿替普酶可能有關(guān),見(jiàn)表3。2.3不良事件與藥物有關(guān)的比較在35天的隨訪期間,瑞替普酶組有27.18%患者發(fā)生不良事件,其中與藥物有關(guān)的22.33%;阿替普酶組有23.00%患者發(fā)生不良事件,與藥物有關(guān)的17.00%,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞替普酶組嚴(yán)重不良事件7.76%,有1例(0.97%)和溶栓藥物相關(guān),阿替普酶組嚴(yán)重不良事件10.00%,其中4例(4.00%)與溶栓藥物有關(guān),嚴(yán)重不良事件發(fā)生率瑞替普酶組和阿替普酶組是相似的,兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表4。2.4兩個(gè)相鄰事件的發(fā)生和嚴(yán)重程度的比較不良事件中以各個(gè)部位的出血最為多見(jiàn),瑞替普酶組中牙齦出血17.48%高于阿替普酶組的5.00%(3兩組安全性比較瑞替普酶在健康受試者中進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明,給藥劑量0.1~20U時(shí)其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系,而且在亞洲人與高加索人之間,瑞替普酶的活性、抗原性及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重組組織型纖溶酶原激活劑冠狀動(dòng)脈造影Ⅱ期劑量評(píng)價(jià)國(guó)際研究(RAPID-1)為一隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照的跨國(guó)多中心的瑞替普酶劑量探索試驗(yàn)本試驗(yàn)瑞替普酶采用常規(guī)劑量10U+10U,結(jié)果顯示35天時(shí)瑞替普酶組死亡7例(6.80%),阿替普酶組死亡9例(9.00%),瑞替普酶組的病死率低,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差別。瑞替普酶和阿替普酶治療AMI國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究(GUSTO-Ⅲ)在35天的隨訪期間,瑞替普酶組總的不良事件以及和藥物有關(guān)的不良事件與對(duì)照組阿替普酶相似,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞替普酶組嚴(yán)重不良事件7.76%,有1例(0.97%)和溶栓藥物相關(guān),阿替普酶組嚴(yán)重不良事件10.00%,其中4例(4.00%)與溶栓藥物有關(guān),兩組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞替普酶組和對(duì)照組阿替普酶各有1例患者出現(xiàn)腦梗死。一過(guò)性低血壓、寒戰(zhàn)、貧血及腎功能不全的發(fā)生率在瑞替普酶組和阿替普酶組之間也是相似的。出血是溶栓治療最常見(jiàn)的不良事件,與溶栓藥物的劑量關(guān)系較