丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座

丙肝治療研究進(jìn)展丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第1頁主要內(nèi)容難治性患者強(qiáng)化治療初治難治性患者——基因1型、肥胖、高病毒載量既往治療無效患者——復(fù)發(fā)、無應(yīng)答新型小分子藥品研究進(jìn)展丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第2頁難治性患者強(qiáng)化治療丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第3頁1.MannsM,etal.Lancet;358:958;2.JacobsonIM,etal.Hepatology,;3.SulkowskiMetal.EASL,abstract991;

4.FriedM,etal.NEnglJMed;347:975;

5.HadziyannisS,etal.AnnInternMed;140:346;6.ZeuzemS,etal.JHepatol;43:250PEG-IFN+RBV標(biāo)準(zhǔn)治療后

仍有30%–60%患者無法取得SVRFried4Hadziyannis5Zeuzem656%63%66%54%Manns1Peg-IFN

-2b(12KD)+利巴韋林派羅欣+利巴韋林0102030405060701009080SVR(%)全部基因型，48周治療WIN-R244%IDEAL340%丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第4頁治療無效患者今后將大幅增加假定當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案不變，按40-50%初治患者無法取得SVR計(jì)算年患者人數(shù)20242027未取得SVR累計(jì)人數(shù)初治治愈患者TheMillimanReport.ConsequencesofHepatitisCVirus(HCV):May.Fullreportavailableat::/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf.丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第5頁越來越多難治型患者亟待治療怎樣跨越治療重重障礙？怎樣走出治療無效困境？1989......基線時(shí)合并多項(xiàng)陰性預(yù)測因子初治患者復(fù)發(fā)患者無應(yīng)答患者丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第6頁初治難治性患者——

基因1型、肥胖、高病毒載量丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第7頁初治患者陰性預(yù)測原因基線時(shí)SVR陰性預(yù)測原因HIV-HCV合并感染基因1型肝硬化高病毒載量年紀(jì)較大肥胖胰島素抵抗HBV-HCV合并感染感染時(shí)間較長丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第8頁SVR率(%)派羅欣+RBV;*p<0.0501020304050607080≤75kg體重性別男性>40歲亞洲人白人黑人否是非1型67*5264*5669*5170*59*3463*5661*4876*4977*44>3≤31型≤4×106>4×106>75kg女性年紀(jì)人種ALT肝硬化≤40歲HCVRNA基因型基線原因?qū)VR率含有顯著影響Swain,Metal.EASL;#611;BergT,etal.Hepatololgy;44(Suppl1):321A.丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第9頁全部患者0123456合并陰性原因均值*3.84.8≤75.5kg>75.5kg肥胖患者往往合并各種陰性原因陰性原因包含：性別、年紀(jì)、人種、ALT值、肝硬化、基因型、注射毒品、HCVRNA水平、生活地域派羅欣+RBVSwain,Metal.

41stEASL;Abstract611丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第10頁篩選患者Fried強(qiáng)化治療——

初治難治型患者前導(dǎo)性研究周7248024派羅欣180g/周+利巴韋林1200mg/天隨訪派羅欣180g/周+利巴韋林1600mg/天隨訪派羅欣270g/周+利巴韋林1200mg/天隨訪派羅欣270g/周+利巴韋林1600mg/天隨訪ABCDFriedM,etal.HEPATOLOGY,入組患者為基因1型、體重>85kg、HCVRNA水平>800,000IU/ml丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第11頁ABCD72小時(shí)1周2周4周12周24周HCVRNA按log10換算IU/mL觀察均值制圖時(shí)換算回原始數(shù)值HCVRNAPCR檢測結(jié)果(IU/mL)100100010000100000100000010000000時(shí)間（天）115294357718599113127141155169B:派羅欣180

g+利巴韋林1600mgD:派羅欣270

g+利巴韋林1600mgA:派羅欣180

g+利巴韋林1200mgC:派羅欣270

g+利巴韋林1200mgFried強(qiáng)化治療——高劑量派羅欣有利于加速療程中病毒學(xué)應(yīng)答FriedMW,etal.Hepatology.;48(4):1033-43.丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第12頁Fried強(qiáng)化治療——高劑量派羅欣/RBV治療組能夠取得最高SVR率患者百分比(%)SVR=HCVRNA<50IU/mLITT;丟失=失敗101520253035404550派羅欣180

g+利巴韋林1200mg,n=46派羅欣180

g+利巴韋林1600mg,n=47派羅欣270

g+利巴韋林1200mg,n=47派羅欣270

g+利巴韋林1600mg,n=4728%32%36%47%SVR40%46%42%19%復(fù)發(fā)率FriedMW,etal.Hepatology.;48(4):1033-43.丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第13頁隨訪隨訪隨訪隨訪PROGRESS強(qiáng)化治療——研究設(shè)計(jì)時(shí)間（周）7248012派羅欣180g/周+利巴韋林1200mg天派羅欣180g/周+利巴韋林1400mg或1600mg/天患者篩查(n=1140)n=190n=190n=380n=380BADC利巴韋林1200mg/天利巴韋林1400mg或1600mg/天派羅欣

360g/周+派羅欣

360g/周+派羅欣180g/周+

派羅欣180g/周+

丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第14頁P(yáng)ROGRESS強(qiáng)化治療亞組分析

——非酒精性脂肪性肝病(NAS)評分HCVRNA陰性

=使用羅氏COBASTaqManHCV試劑檢測<15IU/mL

SVR率(%)48164929473440410–2≥31291322842655696117610102030405060n=派羅欣

180μg/wk+RBV

1200mg/d派羅欣

360/180μg/wk+RBV

1200mg/d派羅欣

180μg/wk+RBV

1400/1600mg/d派羅欣

360/180μg/wk+RBV

1400/1600mg/dReddyK,etal.AASLD,

#61.NAS評分≥3患者，派羅欣高劑量誘導(dǎo)和/或高劑量RBV，能到達(dá)更高SVR率在各試驗(yàn)組中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和停藥率相同，高劑量派羅欣有較大安全用藥劑量范圍丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第15頁P(yáng)ROGRESS強(qiáng)化治療關(guān)鍵亞組分析

——體重85–<95kg≥95kgSVR-24(%)49294441464144388290187179109971912000102030405060n=派羅欣

180μg/wk+RBV

1200mg/d派羅欣

360/180μg/wk+RBV

1200mg/d派羅欣

180μg/wk+RBV

1400/1600mg/d派羅欣

360/180μg/wk+RBV

1400/1600mg/dReddyK,etal.AASLD,

#61.體重≥95kg，派羅欣高劑量誘導(dǎo)和/或高劑量RBV，能到達(dá)更高SVR率HCVRNA陰性

=使用羅氏COBASTaqManHCV試劑檢測<15IU/mL

在各試驗(yàn)組中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和停藥率相同，高劑量派羅欣有較大安全用藥劑量范圍丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第16頁既往治療無效患者——

復(fù)發(fā)患者臨床治療丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第17頁病毒學(xué)應(yīng)答模式連續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)無應(yīng)答復(fù)發(fā)HCVRNA陰性HCVRNA水平檢測限6個(gè)月1.StraderD,etal.Hepatology;39:11472.FarciP,etal.PNAS;99:3081突破基線治療過程EOT隨訪隨訪結(jié)束丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第18頁無應(yīng)答和復(fù)發(fā)定義無應(yīng)答：在起始治療后，每次血清HCVRNA檢測結(jié)果均為陽性復(fù)發(fā)：治療結(jié)束時(shí)HCVRNA為陰性(<50IU/mL)，但在治療后隨訪期又轉(zhuǎn)為陽性突破：療程中HCVRNA轉(zhuǎn)為陰性(<50IU/mL)，但在治療結(jié)束前又轉(zhuǎn)為陽性1.JensenD,etal.58thAASLD;AbstractLB42.StraderD,etal.Hepatology;39:11473.FarciP,etal.PNAS;99:3081丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第19頁治療無效患者遠(yuǎn)期疾病危害顯著上升SingalA,etal.AASLD,#731.0.2514丙肝相關(guān)死亡0.24肝癌0.24失代償0.22OR,95%CI肝癌2.37SVR/未取得SVR無應(yīng)答/復(fù)發(fā)治療無效患者遠(yuǎn)期疾病危害顯著上升無應(yīng)答患者情況最為嚴(yán)重丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第20頁Kaiser研究設(shè)計(jì)——復(fù)發(fā)患者隨訪+利巴韋林1000/1200mg/天派羅欣180μg/周04824123660728496治療時(shí)間（周）N=107KaiserS,etal.Hepatology;48(4,Suppl);1140A107例復(fù)發(fā)患者，81%患者為基因1型98例完成72周治療42%*接收過派羅欣治療54%*接收過PEG-IFNalfa-2b(12KD)治療*2例患者既往治療方案未知；2例患者既往治療方案是interferonalfacon-1+利巴韋林丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第21頁P(yáng)EG-IFN復(fù)發(fā)患者

再次治療72周亦取得良好SVR率KaiserS,etal.Hepatology;48(4,Suppl);1140A.Poynardetal.Gastroenterology;136:1618-1628.50%72周05025SVR(%)33%EPIC研究Kaiser研究既往PEG-IFN+RBV復(fù)發(fā)患者采取派羅欣+RBV再次治療既往PEG-IFN+RBV復(fù)發(fā)患者采取PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治療48周丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第22頁REPEAT研究——

PEG-IFNalfa-2b(12KD)無應(yīng)答基因1型患者治療時(shí)間（周）04824123660728496隨訪360μg+利巴韋林1000/1200mg派羅欣

180μg隨訪360μg+利巴韋林

1000/1200mg

180μg隨訪+利巴韋林

1000/1200mg隨訪+利巴韋林

1000/1200mgABD派羅欣派羅欣180μg派羅欣180μgCJensenD,etal.58thAASLD;AbstractLB4隨機(jī)分組篩查患者(n=950,2:1:1:2)105個(gè)研究中心，n=950，隨機(jī)分組百分比為2:1:1:2，全部患者均為PEG-INFα-2b

+利巴韋林治療無應(yīng)答病例丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第23頁P(yáng)EG-IFN無應(yīng)答患者

再次治療72周可取得較高SVR率8%JensenD,etal.AnnInternMed;150:528–540.Poynardetal.Gastroenterology;136:1618-1628.48周16%72周02010SVR(%)4%EPIC研究REPEAT研究基因1/4型，既往PEG-IFNalfa-2b+RBV無應(yīng)答患者采取派羅欣+RBV再次治療基因1型，既往PEG-IFN+RBV無應(yīng)答患者采取PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治療48周n=檢測限：125IU/mL檢測限：50IU/mL丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第24頁再次治療——

足量用藥，堅(jiān)持完成72周療程

是既往治療無效患者爭取取得SVR關(guān)鍵丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第25頁難治性患者強(qiáng)化治療方案發(fā)展方向難治性患者加大劑量，強(qiáng)化治療盡早到達(dá)HCVRNA陰性深入延伸HCVRNA陰性時(shí)間，確保最終取得SVR治療時(shí)間HCVRNA首次陰性標(biāo)準(zhǔn)療程初治普通患者加大劑量三聯(lián)方案延長療程丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第26頁新型藥品研究進(jìn)展丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第27頁小分子化合物時(shí)間(小時(shí))血藥濃度244872961201441680192216HCVRNA檢測限小分子敏感病毒自然產(chǎn)生耐藥突變變異體新發(fā)耐藥突變株小分子化合物單藥治療難以逾越障礙——

原有或新發(fā)突變株在療程中被藥品篩選丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第28頁派羅欣作為抗病毒治療基礎(chǔ)用藥

在病毒抑制過程中發(fā)揮主要作用244872961201441680192216PEGASYS180

gqwHCVRNA檢測限血藥濃度HCVRNA病毒載量小分子敏感病毒自然產(chǎn)生耐藥突變變異體小分子化合物時(shí)間(小時(shí))丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第29頁派羅欣是未來丙肝治療方案基礎(chǔ)用藥酶抑制劑±利巴韋林±免疫調(diào)整劑以派羅欣為平臺(tái)丙肝聯(lián)合治療方案病毒抑制更高效更廣譜更高耐藥屏障丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第30頁隨機(jī)、撫慰劑對照、臨床II期試驗(yàn)Telaprevir750mg/8小時(shí)+派羅欣+RBV(n=79)派羅欣+RBVTelaprevir+派羅欣+RBV(n=79)Telaprevir+派羅欣+RBV(n=17)派羅欣+RBV基因1型初治患者*(N=250)12周*患者依據(jù)隨機(jī)分組，接收telaprevir1250-mg負(fù)荷劑量或撫慰劑。24周48周PROVE1——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林

基因1型初治患者（美國）48周隨訪撫慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75)隨訪24周McHutchisonJ,etal.EASL.Abstract4.60周隨訪隨訪24周ABCD丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第31頁P(yáng)ROVE1——維持病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)鍵

足量使用派羅欣+RBV41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR復(fù)發(fā)病毒學(xué)應(yīng)答率（%）PR48T12PR48T12PR24T12PR12T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBVMcHutchisonJ,etal.NEnglJMed;360:1827-38.P=0.02P=0.002丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第32頁48周隨訪（周）480撫慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82)Telaprevir750mg/8小時(shí)+派羅欣+RBV(n=81)Telaprevir750mg/8小時(shí)+派羅欣+RBV(n=82)2412?派羅欣+RBVTelaprevir750mg/8小時(shí)+派羅欣(n=78)4§ABCDPROVE2——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）*患者依據(jù)隨機(jī)分組，接收telaprevir1250-mg負(fù)荷劑量或撫慰劑?！霤、D組：若在第4周至第10周未取得RVR或HCVRNA仍為陽性，患者應(yīng)在研究藥品結(jié)束治療后，開始接收派羅欣+RBV治療直至48周。?A組：若12周下降<2log，且24周HCVRNA仍未轉(zhuǎn)陰，則停頓治療?；?型初治患者*(N=323)隨訪24周60周隨訪60周隨訪ZeuzemS,etal.AASLD.Abstract243.丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第33頁P(yáng)ROVE2——維持病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)鍵

足量使用派羅欣+RBV14%22%69%46%60%30%36%48%0%20%40%60%80%SVR率復(fù)發(fā)率患者百分比（%）PR48T12PR24T12PR12T12P12HezodeC,etal.NEnglJMed;360:1839-50.T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBVP=0.004P=0.003丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第34頁Eversonetal,AASLD,poster(1565)1%8%32%54%32%22%0%20%40%60%80%皮疹貧血患者百分比（%）T12/PR24PR48T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBV嚴(yán)重皮疹T12/PR24組與PR48組間存在顯著性差異PROVE1與PROVE2研究——

安全性匯總分析丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第35頁P(yáng)ROVE3——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型Peg-IFN無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者隨機(jī)分組(1:1:1:1)周480撫慰劑+派羅欣?+RBV??TVR?750mgq8h+派羅欣?+RBV??TVR?750mgq8h+派羅欣?基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者，n=45324$12§?180μg/wk ??1000-1200mg/d ?首劑負(fù)荷劑量為1125

mg

§若未取得EVR(下降≥2log)則中止治療,A組患者符合VX06-950-107交叉研究條件

$

若HCVRNA仍為陽性，則中止治療派羅欣?+RBV??TVR?750mgq8h+派羅欣?+RBV??ABCD撫慰劑+派羅欣?+RBV??派羅欣?+RBV??隨訪隨訪隨訪隨訪McHutchisonetal,AASLD丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第36頁P(yáng)ROVE3——維持病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)鍵

對既往治療失敗患者足量使用派羅欣+RBVMcHutchisonetal,AASLD14%53%24%51%0%20%40%60%80%SVR率患者百分比（%）PR48T24PR48

T24P24T12PR24T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBV復(fù)發(fā)率52%4%53%28%P<0.05P<0.05丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第37頁P(yáng)ROVE3——安全性分析McHutchisonetal,AASLD0%1%4%4%6%25%3%1%9%5%1%10%0%10%20%30%3級皮疹3級貧血不良事件停藥患者百分比(%)PR48T24PR48

T24P24T12PR24T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBV丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第38頁P(yáng)ROVE研究總體結(jié)論Telaprevir治療含有顯著更高早期病毒學(xué)應(yīng)答率Telaprevir必須聯(lián)合足量派羅欣+RBV才能取得最正確療效未足量使用派羅欣或RBV治療組中，復(fù)發(fā)率和突破率顯著上升皮疹、貧血在Telaprevir治療組中較為嚴(yán)重，且用藥時(shí)間越長不良反應(yīng)越顯著派羅欣是三聯(lián)療法基礎(chǔ)用藥McHutchisonetal,AASLD;Eversonetal,AASLD,poster(1565);HezodeC,etal.NEnglJMed;360:1839-50;McHutchisonJ,etal.NEnglJMed;360:1827-38.丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第39頁多聚酶抑制劑和蛋白酶抑制劑聯(lián)合治療研究NHNOOONHOOOONNHOSOFR7227(ITMN-191)——NS3/4A蛋白酶活性位點(diǎn)非共價(jià)抑制劑NOOFNCH3NH2OOOONOOFNCH3NH2OOOOR7128——PSI-6130前體藥品NS5B多聚酶抑制劑更高耐藥屏障、無交叉耐藥去除路徑不一樣、無累加毒性Ganeetal,AASLD,oral(193)丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第40頁R7227900mgBIDR71281000mgBID204681012141234567Log10HCVRNA(IU/mL)中位值天檢測限R7227/R7128R7227/派羅欣/RBVMorcos,etal.AASLD.poster#1594R7227+R7128與R7227+派羅欣+RBV

在G1型初治患者中病毒動(dòng)力學(xué)比較丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第41頁INFORM-1研究結(jié)論該聯(lián)合治療方案耐受性良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件、劑量調(diào)整或停藥匯報(bào)對于初治和復(fù)治患者，R7227+R7128與R7227+SOC方案都有理想病毒學(xué)應(yīng)答未發(fā)覺治療相關(guān)耐藥突變株R7128/R7227聯(lián)適用藥能夠連續(xù)抑制病毒水平(73/74例)Ganeetal,AASLD,oral(193)丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第42頁派羅欣與小分子化合物聯(lián)合研究(Accessedon28-08-09)包含：Telaprevir,Boceprevir,Viramidine,SCH900518,BI35,TMC435350,MK7009,R7128,GS9190,PF00868554MK7009,GI-5005,PF-868554,BMS-790052,GS9190正在入組已完成922310510152025總數(shù)臨床試驗(yàn)數(shù)15194派羅欣佩樂能3035派羅欣與最各種類小分子化合物開展聯(lián)合研究派羅欣是聯(lián)合方案最關(guān)鍵基礎(chǔ)用藥丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第43頁ACHIEVE研究設(shè)計(jì)*因?yàn)锳lb-IFNalfa-2b1200μg治療組嚴(yán)重肺部不良反應(yīng)，依據(jù)DataMonitoringCommittee提議，將劑量調(diào)整至900μg隨訪隨訪派羅欣180μgq1wk

plusRBVAlb-IFN-2b900μgq2wk

plusRBV慢性丙肝初治患者G1(n=1323)或

G3/2(n=932)

隨訪ACHIEVE1(G1)1ACHIEVE2/3(G2/3)2研究周數(shù)04824720241248Alb-IFN-2b1200μgq2wkplusRBVAlb-IFN-2b900μgq2wkplusRBV*隨機(jī)化1.ZeuzemS,etal.44thEASL;Abstract10412.NelsonD,etal.44thEASL;Abstract1042丙肝治療的研究進(jìn)展專家講座第44頁p=0.0008，非劣效性分析225