藥物代謝動力學pharmacokinetics課件

藥物代謝動力學pharmacokinetics第三章藥物代謝動力學pharmacokinetics第三章1機體對藥物的處置藥物的體內過程ADME

血藥濃度隨時間變化的規(guī)律藥動學研究內容機體對藥物的處置藥動學研究內容2藥物體內過程組織，細胞

DDP給藥部位

D排泄血液DP

吸收分布代謝D=游離型藥物DP=蛋白結合型藥物藥物體內過程組織，細胞

D3藥物體內過程轉運：吸收、分布、排泄轉化：代謝消除藥物體內過程轉運：吸收、分布、排泄轉化：代謝消除4被動轉運簡單擴散濾過易化擴散主動轉運脂溶性水溶性細胞內細胞外被動轉運簡單擴散濾過易化擴散主動轉運脂溶性水溶性細胞內細胞5藥物的轉運和轉化一、被動轉運passivediffusion1.順濃度差,高低2.不耗能,不需要載體3.無飽和,無競爭性抑制4.是大多數(shù)藥物轉運方式藥物的轉運和轉化一、被動轉運passivediffusio6

5.受藥物理化性質和PH影響分子量小、脂溶性高、非解離型、極性小的容易透過細胞膜

5.受藥物理化性質和PH影響7

當膜兩側pH不同時：只有非解離型的藥物（HA或B）能夠通過脂膜這些非解離型藥物（HA或B）在膜兩側的濃度相同在膜兩側，非解離型藥物（HA或B）與解離型藥物（分別為A-或BH+）依據(jù)藥物的解離常數(shù)Ka和環(huán)境pH形成化學平衡

因此：?當達到平衡時，膜兩側的總藥物濃度是不同的?膜一側pH的變化將使藥物在膜兩側的分布發(fā)生變化當膜兩側pH不同時：因此：?當達到平衡時，膜兩側的總8弱酸性藥物HAH++A-Ka=[A-][HA]=10pH-pKa當pH=pKa，[HA]=[A-]弱酸性藥物HAH++A-Ka=[A-][HA]=10pH9弱酸性藥物：pKa=3.4在胃液：=10[A-][HA]pH-pKa=101.4-3.4=1100在血液：[A-][HA]=107.4-3.4=110000弱酸性藥物：pKa=3.4在胃液：=10[A-][HA]pH10血漿胃液PH7.4PH1.4HAA-+H+A-+H+HA10.01100001100011.01血漿胃液PH7.4PH1.4HAA-+H+A-+H+HA11弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中解離少,容易透過細胞膜,在堿性的環(huán)境中解離多,不容易透過細胞膜弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中解離少,容易透過細胞膜,在堿性的環(huán)12弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中解離多,不容易透過細胞膜,在堿性的環(huán)境中解離少,容易透過細胞膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中解離多,不容易透過細胞膜,在堿性的13細胞內PH7.0，細胞外PH7.4,弱酸性藥物在細胞外解離多，不易進入細胞內，提高血液PH值，可使其向細胞外轉移。細胞內PH7.0，細胞外PH7.4,弱酸性藥物在細胞外解14弱堿性藥物相反，易進入細胞內，在細胞內解離多，不易透出，提高血液PH值，使其在細胞內轉移分布多。弱酸性藥物苯巴比妥中毒解救時，為什么要服用碳酸氫鈉？弱堿性藥物相反，易進入細胞內，在細胞內解離多，不易透出，提高15主動轉運1.逆濃度差,低高2.耗能,需要載體3.有飽和,有競爭性抑制4.是少數(shù)藥物轉運方式主動轉運16競爭性抑制依他尼酸尿酸青霉素丙磺舒競爭性抑制依他尼酸尿酸17三、藥物的體內過程(一）吸收

absorption

用藥部位血循環(huán)反映起效快慢、作用強弱三、藥物的體內過程(一）吸收absorption18達峰時間tmax達峰濃度Cmax

生物利用度F藥物吸收進入體循環(huán)的藥量1、反映吸收的參數(shù)達峰時間tmax1、反映吸收的參數(shù)19有效濃度效應達峰濃度Cmax潛伏期達峰時間持續(xù)時間一次用藥后的時效曲線作用殘留時間有效濃度效應達峰濃度Cmax潛伏期達峰時間持續(xù)時間一次用藥后202、影響藥物吸收的因素

1）藥物理化性質分子量、脂溶性、解離度、極性2）給藥途徑

腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌注>皮注>口服>皮膚2、影響藥物吸收的因素1）藥物理化性質21靜脈注射

用于急救，昏迷病人，劑量易控制，易出現(xiàn)不良反應，應注意注射速度直接注入血液，無吸收過程，起效快靜脈注射用于急救，昏迷病人，劑量易控制，易出現(xiàn)不良反應，應22皮下注射、肌肉注射

經(jīng)毛細血管壁吸收吸收迅速而完全，受劑型和局部血流影響皮下注射、肌肉注射經(jīng)毛細血管壁吸收23劑型：青霉素G（水劑）>普魯卡因青霉素>芐星青霉素劑型：青霉素G（水劑）>普魯卡因青霉素>芐星青霉素24休克病人能否采取皮下注射或肌肉注射的給藥方式？為什么？休克病人能否采取皮下注射或肌肉注射的給藥方式？為什么？25舌下給藥經(jīng)口腔粘膜的毛細血管吸收可避免首過效應和胃酸破壞。舌下給藥26從胃腸粘膜吸收最常用，方便、經(jīng)濟和安全，但吸收慢而不規(guī)則，受首過消除等許多因素影響?？诜o藥從胃腸粘膜吸收口服給藥27經(jīng)直腸粘膜吸收無首過效應，應用于不能口服或注射的病人及對胃有強烈刺激或首過消除大的藥物。直腸給藥經(jīng)直腸粘膜吸收直腸給藥28經(jīng)呼吸道粘膜吸收霧化吸入，吸收迅速，用于小分子、脂溶性，揮發(fā)性的藥物或氣體呼吸道給藥經(jīng)呼吸道粘膜吸收呼吸道給藥29經(jīng)皮吸收脂溶性藥物可以緩慢吸收。透皮吸收促進劑如氮酮可促進吸收經(jīng)皮給藥經(jīng)皮吸收經(jīng)皮給藥303）藥物劑型生物利用度溶液>混懸劑>膠囊>片劑>包衣片劑3）藥物劑型314）首過消除

first-passelimination

藥物進入體循環(huán)前首先經(jīng)肝、胃腸道破壞而使其進入血循環(huán)的藥量減少4）首過消除first-passelimination32口腔粘膜胃粘膜腸粘膜直腸粘膜肝臟首過消除肝腸循環(huán)門靜脈膽管血循環(huán)口腔粘膜胃粘膜腸粘膜直腸粘膜肝臟首過消除肝腸循環(huán)門靜脈膽管血33藥物從血循環(huán)器官組織d(二）分布distribution藥物從血循環(huán)器官組織d(二）分布distri34影響藥物分布的因素1.藥物理化性質分子量、脂溶性、解離度、PH2.器官血流量3.藥物與血漿蛋白結合4.細胞膜屏障血腦胎盤影響藥物分布的因素1.藥物理化性質分子量、2.器官血流量35分子量小，油/水分配系數(shù)大，非解離型易分布分子量小，油/水分配系數(shù)大，非解離型易分布36器官血流量越多，藥物分布也越多肝>腎、腦、心>肌肉、皮膚>脂肪結締組織

再分布:

redistribution器官血流量越多，藥物分布也越多肝>腎、腦、心>肌肉、皮膚37藥物血漿蛋白結合型藥物+有活性，可轉運暫時喪失活性，儲存型不被轉運血漿蛋白結合率競爭性置換

雙香豆素保泰松

藥物血漿蛋白結合型藥物+有活性，可轉運暫時喪失活性，儲存型不38（三）代謝metabolism生物轉化

biotransformation

（三）代謝metabolism39藥物

極性

水溶性

酶排泄結合化學結構改變(生物轉化,代謝)

活化失活氧化還原水解酶藥物極性酶排泄結合化學結構改變(生物轉化,代謝)活化失40藥物代謝酶肝藥酶1. 選擇性低2. 個體差異大變異性可被誘導或抑制藥物代謝酶肝藥酶41酶誘導劑(enzymeinducer)

使酶活性

如苯巴比妥酶抑制劑(enzymeinhibiter)

使酶活性

如西米替丁酶誘導劑(enzymeinducer)42藥酶誘導劑:使肝藥酶活性增強或合成加速，可加速自身或合用藥物的代謝，使藥效降低，產(chǎn)生耐受性及停藥敏化現(xiàn)象等。藥酶誘導劑:使肝藥酶活性增強或合成加速，可加速自身或合用藥物43藥酶抑制劑:抑制肝藥酶活性，減慢合用藥物在肝內的生物轉化，使其血藥濃度增高，作用加強，甚至出現(xiàn)毒性反應。藥酶抑制劑:抑制肝藥酶活性，減慢合用藥物在肝內的生物轉化，使44藥物代謝動力學pharmacokinetics課件45（四）排泄excretion（四）排泄excretion46藥物的排泄藥物的排泄47重吸收:脂溶性高、極性低、非解離型多，重吸收

PH:改變療效或排出(鏈霉素PH

,抗菌作用

)

腎臟濾過:被動轉運分泌:主動轉運競爭性抑制重吸收:脂溶性高、極性低、非解離型多，重吸收腎臟48①.藥物經(jīng)腎濃縮，在尿中濃度很高，可治療泌尿道感染，(如鏈霉素)或不良反應(如磺胺藥腎臟損害)意義:①.藥物經(jīng)腎濃縮，在尿中濃度很高，可治療泌尿道感染，(如鏈霉49②.改變PH可使療效增加或排出增加,如堿化尿液可使氨基苷類的抗菌作用增強,巴比妥類中毒時,堿化尿液可加速其排出②.改變PH可使療效增加或排出增加,如堿化尿液可使氨基苷類的50③.腎功能不良時，慎用或禁用經(jīng)腎排泄的藥物③.腎功能不良時，慎用或禁用經(jīng)腎排泄的藥物51

2．膽汁:四環(huán)素、利福平、紅霉素－治療膽道感染重吸收

肝腸循環(huán)藥物自膽汁腸門靜脈血循環(huán)

2．膽汁:四環(huán)素、利福平、紅霉素－治療膽道52

意義:①.治療膽道感染。②.有肝腸循環(huán)藥物，作用明顯延長，中止肝腸循環(huán)，促進藥物排出，可解毒(如強心苷)。意義:①.治療膽道感染。②.有肝腸循環(huán)藥物，作用明顯延533.其它:肺、乳汁、唾液肺揮發(fā)性藥物乳汁偏酸性，弱堿性藥物(嗎啡、丙基硫氧嘧啶)易自乳汁排出，哺乳期婦女慎用或禁用。3.其它:肺、乳汁、唾液肺揮發(fā)性藥物54第二節(jié)速率過程rateprocess動力學過程kineticprocess第二節(jié)速率過程55一、體內藥量變化的時間過程臨床上常用藥時曲線表示血濃度(藥效)隨時間變化的關系曲線包括潛伏期、高峰期、持續(xù)期和殘留期。一、體內藥量變化的時間過程臨床上常用藥時曲線表示血濃度(藥效56有效濃度效應達峰濃度Cmax維持時間藥時曲線代謝排泄吸收分布有效濃度效應達峰濃度Cmax維持時間藥時曲線代謝排泄吸收分布57曲線的各點是藥物在體內吸收、分布與消除平衡的結果.曲線下面積AUC

表示藥物進入體循環(huán)藥量曲線的各點是藥物在體內吸收、分布與消除平衡的結果.58藥物消除過程中血藥濃度是一個隨時間而變化的動力學過程變化的速率是核心問題消除過程中血藥濃度的衰減規(guī)律消除動力學eliminationkinetics消除動力學elimination59

一級速率(恒比消除first-orderkinetics):藥物消除(轉運)的速率與血藥濃度的一次方成正比，可用數(shù)學公式dc/dt=-KC表示是大多數(shù)藥物的消除方式。二、速率類型一級速率(恒比消除first-orderkinetic60零級速率(恒量消除zero-orderkinetics):藥物消除(轉運)的速率與血藥濃度的零次方成正比，dc/dt=-K，是體內藥量超過機體消除能力極限時的消除方式。零級速率(恒量消除zero-orderkinetics61速率類型一級動力學恒比消除0.2/h時間012345濃度100806451.24132.8mg/ml1000800640512410328速率類型一級動力學恒比消除0.2/h62零級動力學恒量消除20mg/h時間012345濃度100806040200mg/ml1000980960940920900

t1/2濃度1002.5h

100050h零級動力學恒量消除20mg/ht1/2濃度10063t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/264t1/2t1/2t1/2t1/265一級與零級消除比較類型一級衰減方式

半衰期肝藥酶零級血濃度下降消除藥量/時間給藥劑量不良反應發(fā)生率恒比不飽和不變快少小低恒量飽和變慢多大高一級與零級消除比較類型一級衰減方式半衰期肝藥酶零級血濃度下66三、藥動學模型（自學）

房室是一個假設的空間目的是使生物系統(tǒng)簡單化，便于分析藥物在體內過程多數(shù)藥物符合二室模型三、藥動學模型（自學）房室是一個假設的空間67四、藥動學參數(shù)及其意義1.生物利用度bioavailability，F(xiàn)

絕對生物利用度F相對生物利用度FAUC(血管外給藥）==AUC(血管內給藥）AUC(供試藥）AUC(對照藥）×100%×100%四、藥動學參數(shù)及其意義1.生物利用度bioavailabil68特點及意義:1).F受制劑(晶型、賦形劑、生產(chǎn)工藝等)、膜通透性、首過效應等影響。2).F影響血藥濃度，從而影響藥效和毒性。3).是評價制劑優(yōu)劣的主要參數(shù)之一。特點及意義:69生物利用度F生物利用度F702.表觀分布容積(apparentvolumeofdistributionVd)理論上藥物均勻分布應占有的容積Vd(L/Kg)＝D(體內藥量)/ C(血藥濃度)2.表觀分布容積(apparentvolumeofdi71意義:1、了解藥物在體內分布2、計算體內藥物總量或給藥量A（藥物總量）＝Co·Vd意義:72Othertissuesinkse.g.adiposeHydrophilic,andhighMWorprotein-boundHydrophilic,lowMWorfreeHydrophobic,LowMWorfree

4~5L10~20L40LCapillarywalls/endotheliuminperipheryCellmembranesCellsBrainInterstitialfluidoftissuesCirculation.>>40LOthertissuesinksHydrophilic,733.半衰期(plasmahalf-life,t1/2)血漿藥物濃度下降一半所需的時間3.半衰期741.反映藥物消除快慢2.按半衰期給藥經(jīng)5個t1/2血藥濃度達到穩(wěn)態(tài),一次用藥后經(jīng)5個t1/2體內藥量消除95%3.藥物分類，決定給藥間隔時間4.肝腎功能t1/21.反映藥物消除快慢75120.50.750.8750.940.97多次給藥的藥時曲線

120.50.750.8750.940.97多次給藥的藥時曲76連續(xù)給藥的藥時曲線血漿藥物濃度劑量

間隔時間A劑量改變間隔時間不變B劑量不變間隔時間改變C單位時間給藥量不變D首劑加倍連續(xù)給藥的藥時曲線血漿藥物濃度劑量間隔時間A劑量改變B771.給藥間隔時間不變，給藥劑量影響Css的高低和波動大小，但達Css的時間不變。2.每日總量不變，達Css時間和坪值高低均不變，縮短給藥間隔，可減少血藥濃度波動。3.首劑加倍，可在一個t1/2達Css。4.給藥間隔<t1/2，易蓄積中毒。給藥間隔>t1/2,血藥濃度波動大，有相當時間血濃度過低不起作用。1.給藥間隔時間不變，給藥劑量影響Css的高低和波動大小，但78影響藥物作用的因素

第四章影響藥物作用的因素第四章79藥物方面

劑量、劑型、生物利用度、給藥途徑、給藥方法(時間、次數(shù)聯(lián)合用藥及藥物相互作用藥物方面劑量、劑型、生物利用度、給藥途徑、給藥方法(時間、80機體方面

1生理因素年令性別，肝腎功能2心理因素精神因素、營養(yǎng)狀態(tài)3病理狀態(tài)疾病機體方面1生理因素