四生物反應調劑的種類及在腫瘤臨床的應用

第四章

生物反應調節(jié)劑的種類及在腫瘤臨床的應用

Email.:Liyan_nys@Tel:62789135史蒂夫·保羅·喬布斯（StevenPaulJobs）腫瘤的治療現(xiàn)狀治療現(xiàn)狀常規(guī)：手術、放療、化療缺點：手術不能完全摘除或徹底消除腫瘤細胞，難以掌握轉移和復發(fā),并且使病人肢體、器官殘缺。放療造成造血系統(tǒng)的損害、皮膚損害、乏力、脫發(fā)?；熖禺愋圆睿a生嚴重的毒副反應，腫瘤對藥物產生耐受生物治療（Biotherapy）應用現(xiàn)代生物技術及其產品進行腫瘤防治的新療法。腫瘤生物治療(biotherapy或biologicaltherapy)定義：通過調動宿主天然防衛(wèi)機制或外源給予機體某些生物活性物質來取得抗腫瘤的效應。意義：從細胞毒性藥物的“舊”時代向非細胞毒性藥物（即細胞穩(wěn)定性、靶向性）的新時代轉變。主要手段：生物反應調節(jié)劑(BiologicalResponseModifiers，BRMs)WHO在腫瘤工作的四項工作重點注：-無效，+有效，++明顯有效腫瘤

肺癌

胃癌乳腺癌

大腸癌

子宮頸癌

口腔/咽癌

食管癌

肝癌預防

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++早期診斷

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-根治治療

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++第一節(jié)BMRs的定義和分類定義：一類具有廣泛生物學活性和抗腫瘤活性的生物制劑。具備條件1.刺激提過免疫效應細胞的數(shù)量或活性，直接增加機體抗腫瘤作用;2.降低對免疫系統(tǒng)的抑制作用，間接增強機體對腫瘤的免疫反應;3.增強宿主的防御功能；4.增強宿主耐受細胞毒性損害的能力，如增強骨髓的白細胞前體;5.增強腫瘤細胞的免疫原性,使之更易于被免疫機制或細胞毒性藥物殺傷；

6.防治或逆轉腫瘤的惡性傾向，促進腫瘤細胞的分化與成熟。一.細胞因子(cytokines)二.細菌類及微生態(tài)BRMs（BiologicalResponseModifiers）三.腫瘤增殖病毒（tumorspecificreplicatingvirus）四.胸腺肽(Thymosin)分類二.細菌類及微生態(tài)BRMs定義：指含活菌和死菌，包括組分和產物或僅含活菌體和死菌體的微生物制劑。途徑：供口服或經由其它途徑進入人體。目的：主要是刺激特異性和非特異性免疫機制，并在肯定程度上在粘膜表面改善微生物和酶的平衡。（一）卡介苗（BCG，BacillusCalmette-Gu）最早，法國科學家卡爾梅特(Calmette)和介朗(Guérin)研制成功的疫苗。將有毒力的牛型結核分枝桿菌在甘油膽汁馬鈴薯培育基上長期培育傳代，得到減毒菌株，用于預防結核菌感染。60年月Mathe用于治療小兒急性白血病獲得良好療效。膀胱癌BCG抗腫瘤機理胸腺是BCG作用的基礎：BCG治療裸鼠膀胱癌無作用。調動免疫系統(tǒng)識別（增強淋巴細胞活性、中性粒細胞的吞噬能力及T淋巴細胞的功能，調整內源性抑制因子的活性，使之正?；?，提高機體內抗體的產生）并消滅攜帶BCG抗原的細胞。通過對T淋巴細胞亞群討論表明，Th1細胞是通過IL-2和IFN-γ發(fā)揮作用的。BCG治療膀胱癌的機理①起始階段：BCG通過纖維連接素與膀胱上皮細胞和腫瘤細胞接觸，繼之被上皮細胞和組織中的巨噬細胞吞噬；②免疫誘導階段：巨噬細胞和膀胱上皮細胞產生細胞因子（如TNF、IL-1、IL-8等），誘導白細胞粘附分子及MHC表達。T淋巴細胞和其它非特異性免疫效應細胞也被誘導增加，產生細胞因子TNF-α、IL-12等以活化T淋巴細胞。BCG治療膀胱癌的機理③效應階段：重復使用的BCG誘導產生大量BCG特異性T細胞和高水平量的IL-2和IFN-γ，后者進一步活化巨噬細胞產生更多的IL-12及IFN-γ。Ⅰ、Ⅱ類MHC抗原也被TNF-α和IFN-γ誘導表達，以便使BCG感染的細胞更易于被CD4+或CD8+細胞毒T細胞識別殺傷。另外，由高濃度細胞因子誘導活化的巨噬細胞和非特異性免疫效應細胞也可能是殺傷腫瘤細胞的因素；④作用消退階段：隨著BCG抗原負荷削減，腫瘤進入消退期，巨噬細胞產生IL-10等下調性細胞因子，阻斷IFN-γ和IL-12的產生，長期存活于膀胱組織中的BCG特異性記憶T淋巴細胞可以對BCG再治療時重新起動免疫反應。湖南九芝堂斯奇生物制藥有限公司【適

應

癥】本品系免疫調節(jié)劑，主要用于預防和治療慢性支氣管炎、感冒及哮喘（二）OK-432（picibanil）商品名叫“沙培林”從溶血性鏈球菌(Streptococcushemolyticus)A組Ⅲ型低毒變異株Su開發(fā)而來。細菌類非特異性免疫調節(jié)劑：多種細胞因子誘生劑。OK-432抗腫瘤作用直接殺瘤作用:通過菌體與腫瘤細胞的直接接觸，阻礙細胞合成核糖核酸、脫氧核糖核酸及蛋白質。增強機體特異性免疫應答：殺瘤作用暴露腫瘤細胞“隱藏”著的某些抗原決定簇(determinant)，從而增強腫瘤的抗原性。非特異性提高機體的免疫力：免疫反應調節(jié)劑，增強荷瘤機體抗瘤能力。分子水平：單核細胞通過Fas配基/Fas系統(tǒng)。（三）高聚金葡素(Highlyagglutinativestaphylococcin,HASL)

商品名叫“高聚生”從滅活的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)變異株的代謝產物中提取。主要有效成分：C型金葡菌腸毒素（enterotoxin）作用：對T淋巴細胞、NK、LAK、CIK等免疫效應細胞具有較強刺激功效的超級抗原。通過對T淋巴細胞的激活誘導產生細胞因子和細胞毒素，達到殺傷腫瘤細胞的作用。除抗腫瘤外，在動物實驗中顯示了顯著上升外周血白細胞的作用。LAK（lymphokineactivatedkillercells,LAK）CIK(cytokinesinducedkillers)（四）力爾凡

從α-溶血性鏈球菌ZA-1提取高溶血性鏈球菌素(SLS)與α-甘露聚糖肽?？臻g面積大、接觸位點多，增強溶血型鏈球菌菌體中脂壁磷酸核膜蛋白等多種活性蛋白對免疫效應細胞的粘附，引發(fā)一系列的抗腫瘤反應。所粘附的α-甘露聚糖肽增強對免疫效應細胞的調理作用，起到了協(xié)同抗腫瘤作用。（五）雙歧桿菌(Bifidobacterium)和乳酸桿菌(Lactobacillus)益生菌（probiotics）維持腸道內的微生物平衡。在兒童，雙歧桿菌與免疫系統(tǒng)的成熟有關。對于老年人，雙歧桿菌的削減與其免疫功能降低有關。我們討論：

Lactobacillus乳酸桿菌菌Lactobacillusacidophilus嗜酸乳(酸)桿菌Lactobacillusbulgaricus保加利亞乳(酸)桿菌Lactobacilluscasei干酪乳(酸)桿菌,干酪乳桿菌Lactobacillusrhamnosus鼠李糖乳酸桿菌Lactobacillusplantarum,

胚芽乳(酸)桿菌,植物乳桿菌Bifidobacterium雙歧桿菌屬Bifidobacteriumbreve短雙歧桿菌Bifidobacteriuminfantis嬰兒雙岐桿菌Bifidobacteriumlongum長雙歧桿菌結論：與正常人相比，糖尿病人乳酸桿菌增加，雙歧桿菌削減，并與脂類代謝有關?？鼓[瘤討論嬰兒雙歧桿菌、分叉雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、乳酪乳桿菌對MCF7乳腺癌細胞的生長抑制作用。流行病學調查，食用雙歧桿菌發(fā)酵的牛奶制品的婦女，其患乳腺癌的可能性大為降低。用長雙歧桿菌制劑抑制IQ誘導的Ｆ344大鼠結腸癌的抑制率為100%，小腸腫瘤為80%，肝癌為38%

。促使癌細胞進入分化成熟的階段：腸道內腫瘤細胞分化的特異性標志的二肽酶IV、轉化酶、氨基肽酶N、堿磷酶，在雙歧桿菌、乳酸桿菌的作用下活性增強?？鼓[瘤討論嬰兒雙歧桿菌（Bifidobacteriuminfantis）與ConA連接的瘤苗可協(xié)同提高荷瘤小鼠的生存時間及治愈率。腸內雙歧桿菌與結腸癌細胞的相互作用能抑制癌細胞增生，降低ODC（鳥氨酸脫羧酶）的活性及癌細胞ras-P21蛋白的表達。抗T淋巴細胞抗血清及補體的存在，能使抑制活性丟失------細胞免疫?？鼓[瘤討論乳桿菌制劑可調節(jié)腸道內微生物群的代謝及7α—脫羥基酶的活性，降低次級膽酸的水平（結腸癌促進劑）。乳酪乳酸桿菌（Lactobacilluscase）抗瘤作用可被anti-CD3McAb或anti-CD8McAb抑制，且對裸鼠無作用——表明CD8+T參加抗腫瘤。在胸膜腔內注射乳桿菌的BALB/C小鼠胸膜腔滲出液中IFN-γ、IL-6等細胞因子含量顯著提高，細胞因子又可活化胸膜腔內巨噬細胞及誘導T淋巴細胞成為CTL細胞。乳酸桿菌細胞壁制劑能增強IL-2誘導的LAK細胞的殺傷活性。(六)真菌多糖類BRMs

主要藥用真菌：

靈芝、香菇、云芝、金針菇、茯苓、銀耳、豬苓、猴頭菇、冬蟲夏草、蜜環(huán)菌、裂褶菌、雞土從菌、竹蓀、天麻等。真菌多糖抗腫瘤作用機理目前尚未定論，主要是通過增強和恢復患者的免疫功能來體現(xiàn)①促進抗體形成②激活巨噬細胞③誘生干擾素(IFN)④增加細胞中cAMP濃度⑤刺激或協(xié)助恢復T淋巴細胞，提高淋巴細胞轉化率⑥刺激網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能⑦提高血清或血漿蛋白含量⑧上升白細胞⑨具有清除活性氧的作用⑩產生抗腫瘤抗生素三.腫瘤增殖病毒Canyoufightfirewithfire腫瘤細胞特異性增殖病毒，簡稱腫瘤增殖病毒、溶瘤增殖病毒。病毒經過修飾、加工后，在腫瘤細胞內進行選擇性復制。近年，腺病毒（adnovirus）、單純皰疹病毒(herpessimplexvirus)、呼吸道腸道過濾性病毒、新城雞瘟病毒(newcastlediseasevirus)等10種病毒已經進入臨床試驗,adnovirus進入Ⅲ臨床。

目前，已研制成功并在腫瘤臨床討論中應用的增殖病毒包括ONYX-015、CN7-06、CV787、G207以及一些RNA病毒等。腫瘤細胞內病毒特異性增殖的機制①某些病毒具有組織親和性②利用腫瘤組織特異性啟動子或增強子③正常細胞與腫瘤細胞存在某些基因表達上的差異。

例：ONYX-015（EIB區(qū)55KD缺失的腺病毒）只能在p53信號轉錄途徑特別的腫瘤細胞內復制及增殖。腺病毒EIA突變可使其在抑癌基因Rb突變的腫瘤細胞內復制及增殖。④利用細胞內信號轉導途徑特別

呼吸道腸道過濾性病毒(reovirus)感染后其早期病毒基因轉錄可激活蛋白激酶受體(PKR)，而該酶激活可抑制病毒其它基因的轉錄，從而使病毒不能有效復制。而很多腫瘤細胞中ras處于激活狀態(tài)時，通過ras信號轉導途徑使PKR去磷酸化，抑制該PKR的活性，使該呼吸道腸道過濾性病毒復制、增殖，從而特異性殺滅ras高表達的腫瘤細胞。(一)ONYX-015

現(xiàn)稱CI1042、美國ONYX生化制藥公司、腺病毒E1B55KD蛋白缺失正常細胞中，不能抑制p53基因的激活，細胞凋亡。腫瘤細胞中P53失活或突變，可復制及增殖。Attenuatingviralreplicationinnormalcellsbutnottumorcellsviagenemutation.ChuRLetal.ClinCancerRes2004;10:5299-5312瘤內注射ONYX-015治療頭頸部癌I期臨床試驗22例復發(fā)或難治性頭頸部鱗癌患者入選I期臨床試驗,觀察單次瘤內注射ONYX-015的平安性和治療效果。通過核磁共振方法檢測有5例提示腫瘤中心部位壞死,其中3例部分緩解(PR),2例略微緩解(MR),有效的5例中4例腫瘤組織均有p53突變。主要不良反應：為輕度(1~2級)流感樣癥狀,以發(fā)熱為主,發(fā)生率為32%(7/22)。I期臨床試驗結果表明,ONYX-015局部腫瘤內注射,患者耐受性好,無明顯不良反應,具有依靠p53的選擇性增殖和溶瘤作用。瘤內注射ONYX-015治療頭頸部癌II期臨床試驗40例復發(fā)或難治性頭頸部鱗癌患者入選II期臨床試驗,多次瘤內注射ONYX-015的平安性和治療效果連續(xù)給藥5~6天后41%的患者血清陽性,在第10天則只有9%的患者血清陽性,而在第22天則全部患者均無病毒基因組存在,病毒血癥只是一過性的。療效在標準組30例中,PR+完全緩解(CR)14%,疾病穩(wěn)定(SD)41%,腫塊進展(PD)45%ONYX-015的Ⅲ臨床試驗經瘤內、腹膜內以及動靜脈注射ONYX-015，患者具有良好的耐受性，劑量可達(2×1012)～(2×1013)劑量單位的病毒顆粒。ONYX-015正在進行的其它臨床討論直結腸肝轉移癌胰腺癌Ⅱ期臨床試驗口腔黏膜白斑神經膠質瘤宮頸癌膀胱癌Ⅰ期臨床試驗其他溶瘤病毒CN706腺病毒：美國Henderson討論中心前列腺特異性啟動子(PSE)啟動Ad5E1A基因：僅在前列腺特異性抗原（PSA,proslandspecificantigen）的細胞中增殖。PSEUseofcellularpromoterstodirectlyticviralreplicationtotumorcells.ChuRLetal.ClinCancerRes2004;10:5299-5312CV787

插入鼠的腺血管舒緩素啟動子(probasin)以啟動Ad5E1B基因、插入人前列腺特異性抗原啟動子和增強子驅動Ad5E1B基因，同時保留了E3區(qū)。以前認為,E3區(qū)為病毒繁殖的非必需區(qū)，缺少大部分或全部Ｅ3區(qū)，病毒仍能繁殖。在腺病毒的基因治療中，通常去除該結構。最近發(fā)現(xiàn),Ad5E3區(qū)編碼蛋白在病毒釋放、侵襲和減弱宿主針對病毒的免疫反應方面占有重要地位。CV787與CN706相比對前列腺癌的殺傷力及特異性均明顯提高，CV787可以殺傷遠處轉移的前列腺癌細胞。1999年10月，Calydon用CV787對前列腺癌患者進行Ⅰ/Ⅱ期臨床治療。目前，該討論中心正在針對晚期前列腺轉移癌患者，對靜脈注射CV787的平安性、耐受力和CV787的抗癌效率進行討論.（三）G207---單純皰疹病毒(HSV)突變株編碼核苷酸還原酶該病毒缺失導致腦炎的病毒雙拷貝基因ICP34.5將報告基因LacZ插入編碼核苷酸還原酶的基因ICP6，使ICP6基因失活。病毒只能在含有上述酶豐富的、如分裂飛快的癌細胞內復制，而不能在正常細胞中復制（四）RNA病毒-呼吸道腸道過濾性病毒(Reovirus)

以激活RAS信號途徑為基礎的RNA病毒。感染后，早期病毒激活蛋白激酶(PKR)，抑制其它基因的轉錄，阻斷病毒蛋白質合成，病毒不能復制。通過ras信號轉導途徑去磷酸化PKR

，抑制PKR活性，使病毒復制、增殖，特異性殺滅ras高表達的腫瘤細胞。

Invitro,對RAS高表達的乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌有相同的療效.invivo,治療RAS高表達的人膠質瘤SCID小鼠，65%～80%的小鼠腫瘤明顯縮小或消退。目前正在進行Ⅰ期臨床試驗治療各種實體瘤。

Theschematicillustratesthemolecularbasisofhowthereoviruskillscancercells.增殖病毒的療效和毒性受多種因素的影響

①腫瘤本身的生長力和病毒抗感染力②腫瘤所在的位置；③病毒的用藥途徑；④病毒在腫瘤細胞中的集中能力；⑤靶細胞表面病毒受體的表達量；⑥經血管注射病毒之后，網(wǎng)狀上皮細胞、免疫反應對血流中病毒清除力的大小嘗試增強病毒的抗癌能力

①在增殖病毒上攜帶多種治療基因②調控病毒的腫瘤特異性啟動子或增強子，使病毒的表達僅限于腫瘤細胞內；③修飾病毒的外殼蛋白使其與特定的腫瘤結合，并增加病毒對腫瘤的親和力。四．胸腺肽(Thymosin)從小牛、豬等動物胸腺中提取的一類多肽激素

有生物活性的單肽為α1、α5、α7、β3和β4α1不僅可人工合成，而且可利用基因工程通過E.coli生產structureofthebovineβ9-thymosinpolypeptide胸腺肽的免疫藥理作用①誘導和促進T細胞分化、成熟；②調節(jié)T細胞亞群比例，使CD4＋/CD8＋趨于正常；③刺激NK增殖、分化，并增強其活性；④提高IL-2的產生水平與受體表達水平；⑤增強外周血單核細胞IFN-γ的產生；⑥增強巨噬細胞的吞噬功能；⑦增強紅細胞免疫功能；⑧增強血清中超氧化物岐化酶(SOD)活性。其次節(jié)特殊類型的BRMs一．小劑量化療藥物烷化劑：小劑量環(huán)磷酰胺(CTXcyclophosvnamide)直接細胞毒作用：在肝微粒體酶催化下分解釋出烷化作用很強的氯乙基磷酰胺(或稱磷酰胺氮芥)。免疫調節(jié)作用：①抑制Tregcells活性和修飾腫瘤細胞表面，使免疫效應更易識別并殺傷腫瘤細胞。②提高CD4+幫助性T淋巴細胞的數(shù)量及功能。③增加CD4+/CD8+比值，全面調動機體的免疫功能。其他常用化療藥：6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine），氨甲喋呤（MTX，Amethopterin）其次節(jié)特殊類型的BRMs二、H2受體拮抗劑及“質子泵”拮抗劑H2受體拮抗劑―西咪替?。浊柽潆遥Ⅺ}酸雷尼替丁等，主要用于削減胃酸分泌、抗?jié)儾　?/p>

作用：①與組胺2（H2）受體結合，競爭性地抑制組胺的作用。②通過與免疫抑制細胞（TS）細胞的H2受體結合，可以阻止組胺對TS細胞的活化作用，從而增強機體的免疫功能，從而阻止腫瘤轉移和延長存活期。第五章細胞因子療法討論簡史1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念1974年，定名細胞因子（cytokine）定義：是由免疫細胞如淋巴細胞、單核巨噬細胞及其相關細胞產生的，調節(jié)其他免疫細胞或靶細胞功能的可溶性蛋白MjmacrophageIL-1Activated

Th1cellaADP56BC58B’CNH2COOHIL-2第一節(jié)細胞因子的概念和作用特點（一）依據(jù)產生細胞因子的細胞種類不同分類淋巴因子(lymphokine)

：lymphocytes(Tcells,Bcells,NKcellsetc.),includingIL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSFetc.單核因子(monokine)

：monocytesandmacrophages,includingIL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF、M-CSFetc.

其它細胞產生的細胞因子：主要由上皮細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、骨髓和胸腺中的基質細胞等細胞產生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、IL-8和IFN-β等。IL-2第一節(jié)細胞因子的概念和作用特點（二）依據(jù)細胞因子主要的功能不同分類白細胞介素(interleukin，IL)

集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF)

干擾素(interferon，IFN)

腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)趨化因子家族(chemokinefamily)轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）

其它細胞因子：表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)等。二．細胞因子的生物學作用特點高親和性和高效性CK-receptor高親和力，是Ag-Ab親和力的100～1000倍，比MHC-peptides親和力大10,000倍以上一般在pg(10-12g)水平即有明顯生物學作用多效性和重疊性一種細胞因子可作用于多種靶細胞，產生不同功能不同細胞因子可作用于同一靶細胞，產生相同或相像的功能多樣性和網(wǎng)絡性相互誘生細胞因子間相互調節(jié)受體的表達生物活性之間相互影響與激素、神經肽、神經遞質共同組成細胞間信息分子系統(tǒng)非特異性對靶細胞發(fā)揮功能不受MHC限制CytokinegeneInducingstimulusCytokine-producingcellCytokineGeneactivationReceptorsignalBiologicaleffectsOverviewoftheinductionandfunctionofCytokine肥大細胞胸腺細胞BIL-4

多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細胞IL-4IFN-g

拮抗性antagonism

重疊性redundancy協(xié)同性synergy均有刺激B細胞增殖的功能更有效地誘導IgE類別轉換IFN-g阻斷IL-4誘導類別轉化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB網(wǎng)絡性

NK1+TTH1MΦIL-4

骨髓基質細胞IL-1IL-6IL-7SCF

造血干細胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF單核細胞TH2B中性粒細胞嗜酸性粒細胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4內皮細胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4

NK細胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF內皮細胞纖維母細胞下丘腦IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4自分泌autocrine內分泌endocrine血液循環(huán)遠距離作用旁分泌paracrine作用于比鄰細胞1.細胞因子發(fā)揮作用的三種方式作用于分泌細胞自身三、細胞因子的抗腫瘤機制①對腫瘤細胞的直接毒性作用（directcytotoxic）；②掌握癌細胞的生長和促進分化(control)；③調節(jié)宿主的免疫應答(regulate)；④破壞腫瘤細胞血管和營養(yǎng)供應(anti-angiogenesis)；⑤促進骨髓恢復造血功能的作用(recover)。1.白細胞介素（IL）

2.干擾素（IFN）

3.腫瘤壞死因子超家族（TNF）

4.集落刺激因子（CSF)5.趨化因子（chemokine）

6.生長因子（GF）其次節(jié)CKs的主要特性與臨床64一.白細胞介素(Interleukin,IL)介導白細胞間相互作用的細胞因子，包括IL-1―IL-29IL-13IL-2IL-4IL-21976年，Morgan等發(fā)現(xiàn)小鼠脾細胞培育上清中含有一種刺激胸腺細胞生長的因子，由于這種因子能促進和維持T細胞長期培育，稱為T細胞生長因子（Tcellgrowthfactor,TCGF）；1979年，統(tǒng)一命名為IL-2IL-2活化的Th1細胞aADP56BC58B’CNH2COOH105133個氨基酸，分子量15KDa活化Th1細胞NK細胞IL-2促進細胞增殖，分化，與Ig合成促進增殖、產生淋巴因子活化（LAK）并誘導殺傷細胞產生IFN-γ、TNF-α等細胞因子

T細胞B細胞巨噬細胞NK細胞與IFN-γ等細胞因子一起激活單核－巨噬細胞的功能

IL-2

的免疫生物學效應IL-2的臨床應用

(1)IL-2的抗腫瘤作用直接或聯(lián)合化療藥物胸腔內注射，可掌握癌性胸腺水。調動免疫系統(tǒng)，IL-2低劑量連續(xù)給藥加IFN-α、化療等。在體外誘導PBMC或TIL成為LAK、CIK、DC/CTL對腎細胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤等有不同程度的療效。用于手術、放療及化療后，增強機體免疫功能。(2)治療感染性疾?。?）作為佐劑與免疫原性弱的亞單位疫苗聯(lián)合應用（4）治療自身免疫型疾病

針對IL-2R的治療―損害表達Tac的細胞在骨髓移植中如除去Tac陽性供體細胞可以降低移植物抗宿主反應(GVHR)，現(xiàn)已進入Ⅱ期臨床驗證。用抗IL-2RMcAb選擇性地封閉、消除活化的效應細胞，治療同種異體移植物排斥反應及某些自身免疫性疾病。阻斷功能性IL-2信號傳導，主要是針對IL-2Rγ鏈。應用抗IL-2R抗體或IL-2與抗腫瘤抗體或化療藥物等耦聯(lián)，將增加腫瘤對抗體和化療藥物的攝取，靶向性治療高表達IL-2R的疾病。

二.集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)刺激不同發(fā)育階段的造血干細胞和祖細胞增殖、分化，在半固體培育基中形成相應細胞集落，GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo

G-CSFGM-CSFCSF(colony-stimulatingfactor)GM-CSF(granulocyte-macrophage-CSF)G-CSF(granulocyte-CSF)M-CSF(macrophage-CSF)SCF(stemcellfactor)EPO(Erythropoietin):紅細胞生成素TPO(thrombopietin)：血小板生成素集落刺激因子的作用CFU-GEMM：CFU-granulocyte/erythroid/macrophage/megakaryocyte

粒/紅/巨噬/巨核集落形成單位造血因子的使用GM-CSF：Granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor

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G-CSF：Granulocytecolony-stimulatingfactor?！奘杉毎浯碳ひ蜃覵CF：stemcellfactor干細胞因子IL-3：interlukin-3白介素-3IL-11：

interlukin-11白介素-11IL-8：interlukin-8白介素-8IL-1：

interlukin-8白介素-1MIP-1：MacrophageInflammatoryProteins巨噬細胞炎癥蛋白1

PIXY321：重組人GM-CSF/IL-3融合蛋白潔欣——重組人粒細胞集落刺激因子國家Ⅱ類新藥廣東省科技進步二等獎轉讓：江蘇吳中實業(yè)股份有限公司

三.干擾素(Interferon,IFN)

抵抗病毒的感染,干擾病毒的復制，包括IFN-,IFN-(I型);IFN-(II型)。IFN

IFNIFN-a

的抗病毒作用病毒病毒復制抑制病毒復制信號轉導IFN-aIFN-誘導蛋白誘導刺激胞核胞核干擾素并不能直接殺傷病毒，而是誘導宿主細胞產生數(shù)種酶，干擾病毒的基因轉錄或病毒蛋白組分的翻譯II型干擾素（TypeIIinterferon）IFN-gCD8+T細胞、CD4+T細胞、NK細胞產生18KDaIFN-

免疫生物學效應促進MHC-II表達，抗微生物活性，抗腫瘤活性TNF-

合成，F(xiàn)c

表達巨噬細胞B細胞病毒感染細胞T細胞促進IL-2產生，IL-2R表達增強IV型超敏反應移植物排斥反應細胞毒性IFN-

促進IgG3和IgG2a的產生，抑制CD23表達IgE產生促進活化殺傷NK細胞抑制病毒復制、擴增應

用

IFN-α:毛細胞白血病、Kaposi肉瘤、T細胞白血病、各種慢性肝炎

IFN-b:治療多發(fā)性硬化

IFN-g：治療類風濕關節(jié)炎、慢性肉芽腫四、腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)

可直接誘導腫瘤細胞凋亡,包括TNF-

,TNF-

(Lymphotoxin,T）TNF-a

TNF-

TNF-a157aa活化的T細胞(tumornecrosisfactor,TNF)分為:TNF-a

TNF-b淋巴毒素(lymphotoxin-a,LT-a)TNF-b=LTa171aa活化的巨噬細胞同源性28%相同的受體相同的生物學效應IL-2IL-4g-IFN上調細胞因子產生水平（IL-2，IL-4，g-IFN，CSF）,上調IL-2受體的表達TNF-a誘導分化上調抗體產生數(shù)量上調前列腺素產生水平，上調細胞因子產生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趨化并活化中性粒細胞殺傷或抑制腫瘤細胞

TNF-a的生物學活性B細胞中性粒細胞Mj巨噬細胞T細胞TNF生物學功能TNF殺傷腫瘤組織細胞機理①直接殺傷或抑制作用：TNF與相應受體結合后向細胞內移，被靶細胞溶酶體攝取導致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細胞溶解；②通過TNF對機體免疫功能的調節(jié)作用，促進T淋巴細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷；③TNF作用于血管內皮細胞，損傷內皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。轉化生長因子-